Ormonoterapia adiuvante nel carcinoma mammario postmenopausale:

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1 Ormonoterapia adiuvante nel carcinoma mammario postmenopausale:
Ormonoterapia adiuvante nel carcinoma mammario postmenopausale: stato dell’arte Ormonoterapia adiuvante nel carcinoma mammario postmenopausale: stato dell’arte Enrico Aitini L’Aquila settembre 2003

2 Early breast cancer trialist’s collaborative group (Lancet, May 1998)
Ha valutato i risultati ottenuti nel corso di 10 anni in 55 trials randomizzati sul trattamento adiuvante con Tamoxifen in donne di 15 Paesi.

3 Early Breast Cancer - Trialists’Collaborative Group (I)
Tamoxifen given for approximately five years after surgery to patients with early, estrogen-receptor-positive breast cancer is the current standard of care worldwide. Lancet May 1998

4 Early Breast Cancer - Trialists’Collaborative Group (II)
This approach reduces the risk of death by about 25%*, a reduction that translates into an absolute improvement in 10-year survival of more than 10% for patients N+ and 5% for patients N- Lancet May 1998

5 Early Breast Cancer - Trialists’Collaborative Group (III)
* TAM in adiuvante riduce rischio relativo di morte del 25%** (rischio assoluto = 10% N+ “ “ % N-) ** sottostima? Lancet May 1998

6 Early Breast Cancer - Trialists’Collaborative Group (IV)
Questo risultato si traduce in molte migliaia di vite salvate ogni anno e costituisce uno dei più importanti successi nella storia dell’oncologia medica…

7 La storia è dunque finita?

8 La storia continua… 25 Annual San Antonio Breast Cancer Symposium
(December 2002) Primary Therapy of Early Breast Cancer (St Gallen, March 2003)

9 Ormonoterapia adiuvante in postmenopausa: quesiti
A quali pazienti? Con tamoxifen o altri SERMs? Per quanti anni? In combinazione con chemioterapia? Quale ‘timing’? Quale rapporto tra TAM e HER-2/neu? Quale ruolo per gli inibitori dell’aromatasi?

10 NIH Consensus Conference, 2000
Ormonoterapia adiuvante Tamoxifen raccomandato nelle pazienti con tumori a recettori per estrogeni e/o progesterone positivi o sconosciuti. NON indicazione al trattamento adiuvante con Tamoxifen nelle pazienti con recettori negativi.

11 St. Gallen Consensus Conference 2001
Ormonoterapia adiuvante Tamoxifen NON indicato nelle pazienti con tumori RE – e può risultare perfino dannoso se somministrato in associazione a chemioterapia. Non identificato un VALORE SOGLIA per la positività dei RE: anche un basso numero di cellule positive (1%) identifica tumori che presentano in qualche misura una risposta alla terapia ormonale  valore soglia ragionevole: circa il 10% di cellule positive per entrambi i recettori.

12 St. Gallen Consensus Conference 2003
RECETTORI ORMONALI Testing Dosaggio PgR Riportare la % di positività, non solo la categoria  Quantificare

13 Pagani O et al (IBCSG) Pagani O et al (IBCSG) Randomized comparison of adjuvant toremifene versus tamoxifen for postmenopausal women with node-positive and estrogen receptor-positive early stage breast cancer ASCO May 2003

14 Tamoxifen versus Raloxifene
Tra i SERMs, probabilmente, il confronto attuale più interessante riguarda: Tamoxifen versus Raloxifene (studio di prevenzione NSABP – P 2) STAR trial

15 TAM in terapia adiuvante
Quanti anni?

16 Early breast cancer trialist’s collaborative group (Lancet 1998)
E’ stato confermato che il trattamento per 5 anni consente di ottenere migliori benefici rispetto al trattamento per 1 o 2 anni. E’ stato rilevato che la notevole differenza tra la riduzione delle ricadute con 5 anni di terapie rispetto a 1 o 2 anni non è influenzata in maniera significativa dallo stato linfonodale, dalla contemporanea chemioterapia, dall’età e dallo stato menopausale. Il trattamento oltre i 5 anni è tuttora oggetto di discussione.

17 Fornander T et al Stockholm, Sweden
Adjuvant tamoxifen in early breast cancer: occurrence of new primary cancers Lancet, January 1989

18 Fisher B et al (NSABP-B14) (I)
Five versus more than five years of tamoxifen therapy for breast cancer patients with negative lymph-nodes and estrogen receptor positive tumors J Natl Cancer Inst May 1996

19 Fisher B et al (NSABP-B14) (II)
Lo studio fu interrotto perché nel gruppo ‘more than five years’ si osservò un incremento di tossicità dovuta a patologia tromboembolica, carcinomi endometriali e ictus, a fronte di nessun vantaggio in ricaduta e sopravvivenza (pz N- RE+) 5 years STOP

20 Altri due studi randomizzati
SCTB e ECOG-E 4181 hanno valutato dopo 5 anni di Tamoxifene la sospensione del trattamento verso la prosecuzione per altri 5 anni. Nessun beneficio con la somministrazione prolungata ma: - inadeguata dimensione del campione E’ necessario un più lungo follow-up. In attesa risultati dello studio ATLAS* *Adjuvant Tamoxifen Long Against Short.

21 CT + Tamoxifen vs Tamoxifen
Studio n CT Vantaggio su Tam INT 0100 1477 Postmenop RE+ LFN+ CAF+Tam CAFTam Tam Significativo in DFS a 8 anni per CAFTam FASG-08 338 E sett+Tam Significativo in DFS a 8 anni per E sett+Tam IBCSG IX 1715 RE+/-; LFN+ CMF+Tam Non differenza in RE + NSABP 20 2306 Pre/Postmen RE+ LFN- CMF o MF+ Tam Significativo in DFS a 8 anni e OS per CMF/MF+ Tam

22 R TIMING Tamoxifene Tamoxifene 1477 donne postmenopausa; RE+; LFN+
CAF + Tamoxifene CAF  Tamoxifene Tamoxifene Vantaggio significativo in DFS a 8,5 anni per trattamento sequenziale R Albain KS, ASCO 2002

23 St. Gallen Consensus Conference 2003
Ormonoterapia adiuvante Timing Tamoxifene in sequenza al termine della Chemioterapia “Standard of care”

24 HER 2/neu e Tamoxifen HER 2/neu e Tamoxifen ?

25 Interazione tra HER 2 e recettori per gli estrogeni
Diversi studi segnalano che i tumori della mammella HER2 + presentano resistenza all’ormonoterapia adiuvante con TAM. Una parola definitiva?

26 HER2 status as a predictor of response to hormonal therapy 1°
EIA = enzyme immunoassay IHC = immunohistochemistry

27 HER2 status as a predictor of response to hormonal therapy 2°
ELISA = enzyme-linked immunosorption assay IHC = immunohistochemistry

28 Twenty-year results of the Naples GUN randomized trial
De Placido S Napoli Twenty-year results of the Naples GUN randomized trial: predictive factors of adjuvant tamoxifen efficacy in early breast cancer Clin Cancer Res March 2003

29 Biological markers assayed
De Placido S Napoli Biological markers assayed: estrogen progesteron ++ prolactine receptors --- microvessel count --- S-phase fraction tumor ploidy epidermal growth factor receptor --- HER

30 Qualcosa di nuovo oltre il tamoxifen?

31 Aromatase inhibitors come of age
Dowsett M London UK Aromatase inhibitors come of age Annals of Oncology July 1997

32 Studio ATAC, Lancet 2002 Anastrozolo Tamoxifene Alone
or in Combination Pazienti in postmenopausa RE + o sconosciuti

33 ATAC: disegno dello studio
Trattamento primario standard: Chirurgia  RT  CT Anastrozolo 1 mg + Placebo Tamoxifen 20 mg + Placebo Anastrozolo 1 mg + Tamoxifen 20 mg Follow-up Obiettivi dello studio: DFS Tollerabilità ed eventi avversi

34 % stimata senza ricaduta
Confronto risultati ATAC con la metanalisi EBCTCG del 1995* pazienti con recettori positivi e con età > 50 anni 100 % libera da ricaduta a 4 anni: 89.6% 92.2% 90 % stimata senza ricaduta 80 70 1 2 3 4 5+ years Controllo (EBCTCG) Tam (EBCTCG) Anastrozolo (ATAC) * Lancet 1998; 351: 1451–1467 Tam (ATAC)

35 Tollerabilità - Eventi avversi pre-definiti (I)
A vantaggio di Anastrozolo Anastrozolo Tam (n=3092) (n=3093) N % N % Eventi tromboembolici venosi 68 (2.2) 116 (3.8) Ischemie cerebrovascolari 34 (1.1) 70 (2.3) Ca. endometriale 3* (0.1) 15 (0.7) Sanquinamento vaginale 147 (4.8) 270 (8.7) Perdite vaginali 94 (3.0) 378 (12.2) Vampate di calore 1082 (35.0) 1246 (40.3) * Escluse la pazienti isterectomizzate prima dell’inizio dello studio

36 Tollerabilità - Eventi avversi pre-definiti (II)
A vantaggio di Tam Anastrozolo Tam (n=3092) (n=3093) N % N % Disordini muscoloscheletrici 936 (30.3) 732 (23.7) Fratture 219 (7.1) 137 (4.4)

37 ATAC: Risultati dello studio
Anastrozolo si è dimostrato, dopo 4 anni di follow-up mediano, superiore al Tamoxifen sia in termini di efficacia clinica che di tollerabilità. Una completa analisi dei rischi/benefici sarà possibile dopo un follow-up più lungo e dovrà tenere in particolare considerazione la densità minerale ossea.

38 St. Gallen Consensus Conference 2003
Anastrozolo farmaco alternativo al Tamoxifen per tutte le pazienti in postmenopausa con recettori ormonali positivi se Controindicazioni al Tamoxifen Scarsa tolleranza al Tamoxifen

39 Anastrazole as adjuvant therapy for early-stage breast cancer
Buzard A MD Anderson Anastrazole as adjuvant therapy for early-stage breast cancer: implications of the ATAC trial Clin breast cancer April 2003

40 …new adjuvant trials are currently using anastrazole in the control arm…
Buzard A MD Anderson “…new adjuvant trials are currently using anastrazole in the control arm…” Clin breast cancer April 2003

41 expert consensus on the primary therapy
Meeting highlights Goldhirsch A et al IBCSG Meeting highlights: update international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer J Clin Oncol Sept 2003

42 Definition of risk categories
(patients node negative) Minimal risk: ER and /or PgR expressed *pT </= 2 cm *Grade 1 *Age >/= 35 years Average risk ER and /or PgR expressed ** pT > 2 cm ** Grade 2 – 3 ** Age < 35 years * = all; ** at least one;

43 Adjuvant systemic treatment for patients with operable breast cancer
(endocrine-responsive disease) Node-negative disease (minimal risk) Tamoxifen or none Node-negative disease (average risk) Tamoxifen or chemotherapy > tamoxifen Chemotherapy > tamoxifen or tamoxifen Node-positive disease

44 Immagine (I)