Il valore aggiunto di Levosimendan nella terapia dell’insufficienza cardiaca Gian Piero Perna.

Presentazione sul tema: "Il valore aggiunto di Levosimendan nella terapia dell’insufficienza cardiaca Gian Piero Perna."— Transcript della presentazione:

1 Il valore aggiunto di Levosimendan nella terapia dell’insufficienza cardiaca
Gian Piero Perna

2 Levosimendan in HF Guidelines
Recommendations Class Level Reference

3 Acute Heart Failure Chronic Heart Failure Decompensated HF
Worsening Acute Onset Chronic Heart Failure “De Novo” HF Slow onset Stable

4 Strategia “a breve termine”
Strategia “a lungo termine”

5 Pochi Trial Studi di piccole dimensioni Registri Mortalità (%) nel registro ADHERE Nitrati Diuretici PDI Dobutamina

6 Frazione Sopravvissuti
FIRST Trial: Corretto per sopravvivenza 1.00 No dobutamina (n = 391) dobutamina (n = 80) P=0.0001* 0.75 Frazione Sopravvissuti 0.50 0.25 Follow-Up, anno * Pazienti NYHA III-IV. O’Connor CM, et al. Am Heart J. 1999;138:78-86.

7 Miglioramento parametri emodinamici, Sintomi
Aumento aritmie, ischemia miocardica, mortalità Aumento Apoptosi e Miocitolisi, MVO2

8 Peggioramento dell’Insufficenza
↑ Flusso Coronarico Stunning Hibernation ↑ Contrattilità = MVO2 Riacutizzazione ↑ BNP ↑ TpI ↑ PCR Ca++sensitization Vasodilatazione Coronarica e Periferica Ischemia, Stress di parete, Neuroormoni, Infiammazione, Stress ossidativo Levosimendan KATP sarcolemma VMC Perdita Miociti Necrosi Apoptosi KATP Mitocondriale Miociti Preconditioning Remodeling Peggioramento dell’Insufficenza Cardiaca ↓Citokine, ↑Vie metaboliche AI Stress ossidativo ↑ NO

9 Levosimendan : effetti emodinamici

10 Levosimendan : effetti emodinamici

11 Levosimendan : effetti vs placebo
Mortalità a 30 gg Ipotensione ≈ 50% ; nitrati + diuretici in pompa in corso No Ipotensione  Sintomi – BNP - Durata Ospedalizzazioni

12 Efficacy and Safety at 24h and 5 days
PORTLAND (Survey) 127 pts – ADHF ; LVEF < 40% Efficacy and Safety at 24h and 5 days S. Cardoso et al : J Cardiac Failure 2004

13 Metanalisi studi di confronto Dobutamina - Levosimendan
GP Perna et al ; It Heart J 2008 Mortalità a 30 gg Mortalità a 180 gg HR CI LIDO 0.41 0.15 – 1.07 0-58 CASINO 0.43 0.13 – 1.27 0.26 SURVIVE 0.81 0.51 – 1.26 0.91 Pooled (Fixed) 0.66 0.45 – 0.96 0.75 Pooled (Random) 0.62

14 Riduzione durata degenza : -1.31 (-1.95 to – 0.31) giorni p = 0.007
Landoni et Al : Crit Care Med 2012; 40: Metanalisi di 45 Trials (5480 pts) in: Cardiologia Cardiochirurgia Levosimendan vs Controlli : Placebo Dobutamina Mortalità (%) p < 0.01 RR = 0.80 ( ) p < 0.01 NNT = 17 Riduzione durata degenza : -1.31 (-1.95 to – 0.31) giorni p = 0.007

15 HR CI p Controlli 0.80 0.72-0.89 0.01 Placebo 0.82 0.69-0.97 0.02
Dobutamina 0.75 0.003 Cardiologia 0.75 0.63 – 0.91 0.003 Cardiochirurgia 0.52 0.001 Landoni et Al : Crit Care Med 2012; 40:

16 SURVIVE Levosimendan 12% Dobutamina 14% Max riduzione BNP

17 Baseline β-blocker use
SURVIVE All cause mortality by History of CHF (75% of pts) All cause mortality by Baseline β-blocker use (50% of pts)

18 Gli insegnamenti del SURVIVE : No bolo ( aumento effetti avversi)
Uso preferenziale in Centri Esperti Massima efficacia in ADHF Eccellente effetto in fase intraospedaliera GP Perna : G Ital Cardiol 2008 Parissis , 2007

19 SURVIVE Intermittent Levosimendan Infusion : 18% ADHF Inotropic Agents
Levosimendan Dobutamine Mortality at 30 days (prior HF= 75%) p < 0.05 Intermittent Levosimendan Infusion : Maintain Optimal Hemodinamic Attenuate HF worsening Improve outcome SURVIVE

20 Infusione ripetuta ogni 3-4 w
Levosimendan in infusione ripetuta Levosimendan  Dobutamine OR-1896  Effetto emodinamico 31 (Effetti infusione singola 24 h Non interferenza (sinergia) con β – blocco Effetto antiapoptotico Effetto sul preconditioning Riduzione stunning e hibernation Miglioramento emodinamico “persistente” Non aumento MVO2 Infusione ripetuta ogni 3-4 w o secondo BNP

21 LIDO: effetto dei b-bloccanti
Analisi sottogruppo pazienti arruolati nello Studio LIDO * LEVO, n = 103 DOB, n = 100 * +b +b +b +b † senza b-bloccanti con b-bloccanti *P=0.01; †P=0.03 † con b-bloccanti Modificata da (33) Follath F, et al. Lancet. 2002;360:

22 Levosimendan dose ripetuta
Parissis JT (Heart 2006) 25pts Parle NM (EJHF 2006) 93pts Vassiliadis I (EJHF 2006) 12pts Farmakis D (EHJ 2006) 25pts Branzi G (EHJ 2006) pts Mavrigeni (2007) pts Parle NM (2008) pts Bonios (2011) pts Perna GP (ITHJ 2012) pts Totale pts VTD e VTS del VSn * NT-proBNP, BNP * IL-6 * CRP ** Sintomi e classe NYHA * Tp-T ** TNF- * PASP Trattamento ben tollerato *p < 0.01 ** p < 0.05

23 44 pts (EM = 50 aa, maschi 82%) FEVS 23.7% ; 50% CAD 2008

24 International J Cardiology 2011

25 37 maschi , 8 femmine ; Età media 66.8 ± 10 (38-80 aa)
TRATTAMENTO INFUSIVO INTERMITTENTE CON LEVOSIMENDAN IN REGIME DI “CICLO BREVE” 48 pts  3 esclusi dopo 1 ciclo , 2 per eccesso gravità, 1 per FEVS ↑ 45 pts con Scompenso Cardiaco Avanzato, 35 in Classe NYHA IV e 10 pts in classe NYHA III ; LVEF ECHO 24  3.5% 37 maschi , 8 femmine ; Età media 66.8 ± 10 (38-80 aa) 29 CAD, 6 VHD, 10 NI-DCM ( 42 pts “no-option”)* BNP persistentemente > 500 pg/ml Instabilizzazioni Ripetute (>2 ospedalizzazioni per SC nei 6 mesi precedenti l ‘ arruolamento) Trattamento con Levosimendan in corso di ICA *19 ICD-BIV, 11 ICD ; 12 BPAC/VS

26 > 2 Ospedalizzazioni in 6 mesi LVEF < 35% CI < 2.2 l/min/mq
IDCM, NIDCM, VDCM NYHA III/IV > 2 Ospedalizzazioni in 6 mesi LVEF < 35% CI < 2.2 l/min/mq SBP > 85 mmHg BNP > 500 pg/ml “No options” per CRT/BPAC/MVR Consenso informato Levosimendan in corso di ADHF Criteri inclusione PAS < 85 mmHg Creatinina > 2.5 mg/dl Epatopatia cronica nota Aritmie severe non controllate Comorbilità grave No consenso informato Criteri esclusione

27 LEVOSIMENDAN IN DOSE RIPETUTA : protocollo
SIMDAX ® 1 FL IN 500 CC GLUCOSATA 5% PER 24 ORE INFUSIONE PRIMO CICLO : mcg/Kg/min INFUSIONE CICLI SUCCESSIVI : 0.1 – 0.2 mcg/Kg/min No bolo ECG-M PA - M PA > mmhg Levosimendan 0.1 mcg/Kg/min 0.2 mcg/Kg/min PA < mmhg Levosimendan 0.05 mcg/Kg/min 0.1 mcg/kg/min

28 LEVOSIMENDAN IN DOSE RIPETUTA
Ciclo infusione : gg con “aggiustamento” secondo BNP/clinica (media attuale = 34.8 ± 3.5 gg) Follow – up attuale : 28.5 mesi (6 – 36 ) Media giorni di ricovero/ciclo = 1.2 ± 1 Valutazione dati : 6 mesi “storici” vs primi 6 mesi di “intervento” Mortalità e morbilità attuariali Durata della terapia ?

29 Ospedalizzazioni a 6 mesi
Mortalità a 6 mesi < 10% , a 12 mesi : 16% p < 0.001 Ospedalizzazioni “cliniche” Ospedalizzazioni “programmate”

30 BNP, TpI, PAPS, NYHA, LVEF, SF a 6 mesi

31 T0 6 M P value FS(%) 12±3 15±3 11±3 0.006 LVEF (%) 22±6 28±7 22±5 21±4
Levosimendan (25 pts) Controls (25 pts) T0 6 M P value FS(%) 12±3 15±3 11±3 0.006 LVEF (%) 22±6 28±7 22±5 21±4 0.003 EDV (ml/m2) 138±20 120±20 145±30 157±25 0.0001 ESV (ml/m2) 98±25 82±20 99±28 107±21 0.044 MR grade 2.4±1 1.5±0.8 2.5±0.6 2.7±0.6 RVSP 61±16 50±13 61±14 63±14 0.052 Mortality 8% (2) 32% (8) 0.05 S Mavrogeni - J Cardiac Failure 2007; 13:

32 Mortalità nei pazienti in “cure palliative”
I Battistoni et Al : It Heart J 2012 (41 pts) (36 pts) (50 pts)

33 Levosimendan in ADHF No bolo (6-12μg/Kg per effetto < 2 h)
Conclusioni Levosimendan in ADHF (Follath), 2005 No bolo (6-12μg/Kg per effetto < 2 h) Infusione μg/Kg/min’ in 24h Correzione ipovolemia dopo pretrattamento con diuretici ad alte dosi e/o nitrati, per PVC < 12 mmHg , oliguria Monitoraggio diuresi , PVC , PA, ECG, Elettroliti (K , Mg mmol/l) “Personalizzata”

34 Levosimendan nella HF Meccanismo di azione peculiare
Farmacocinetica e farmacodinamica peculiari Disponibilità di studi sui parametri emodinamici ed efficacia clinica a breve termine Disponibilità di studi clinici su end-points hard vs placebo e verso altri inotropi Ampia casistica (> 5000 pts)  Survey Efficace e sicuro in ADHF (pts in β-Bloccante) Efficace e sicuro in Cardiochirurgia Efficace e sicuro in infusione periodica

35 Levosimendan in dose ripetuta
Razionale “clinico” Razionale “fisiopatologico” Sicurezza Miglioramenti clinici Riduzione delle Ospedalizzazioni e dei costi correlati Uso “pilota” in HFU Studio Multicentrico (ELEVATE) Ospedalizzazione domiciliare (telecardiologia per HF management) “ Off Label ” Modalità di attuazione Modalità di “rimborso”

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