Diabete Mellito di tipo 1 Carlo Maria Rotella

Presentazione sul tema: "Diabete Mellito di tipo 1 Carlo Maria Rotella"— Transcript della presentazione:

1 Diabete Mellito di tipo 1 Carlo Maria Rotella
Dipartimento di Scienze Biomediche Sperimentali e Cliniche «Mario Serio», Università di Firenze Agenzia Obesiologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi Diabete Mellito di tipo 1 Carlo Maria Rotella

2 BETA CELLULA

3 DIABETE MELLITO TIPO 1 Disordine metabolico causato da una progressiva e selettiva distruzione, su base autoimmune, delle cellule  del pancreas endocrino in soggetti geneticamente predisposti

4 Classificazione

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6 Immunohistochemistry for leucocyte common antigen CD45+ showing insulitis in human islets of Langerhans. A threshold of 15 CD45+ cells is proposed to define insulitis in individual islets. (a) Islet in the pancreatic body region of a 12-year-old boy with type 1 diabetes of 1 year’s duration (case nPOD 6052), showing 249 CD45+ nucleated cells (brown) surrounding and infiltrating the islet (islet periphery outlined in red on the basis of a consecutive slide stained for islet hormones; single colour peroxidase staining). (b) Islet in the pancreatic tail region of a 66-year-old woman with type 1 diabetes of 20 years’ duration (case BCBB 3450), showing 49 CD45+ nucleated cells (red) surrounding and infiltrating the islet (insulin staining in green; two colour immunofluorescence staining).

7 Dal DMT2 al DMT1 attraverso double diabetes e LADA
100% DMT2 FUNZIONE β CELLULARE DOUBLE DIABETES LADA DMT1 % INSULINO- SENSIBILITA’

8 Caratteristiche del LADA
Diagnosi in età adulta (>30 anni) Soggetti normopeso Esordio graduale e graduale comparsa di insulino-deficienza Presenza di autoanticorpi Basso c-peptide Non sempre presente familiarità per DM

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11 Caratteristiche del MODY
Diagnosi nell’infanzia/adolescenza Mutazioni monogeniche autosomiche dominanti Difetto primario della secrezione insulinica Assenza di autoanticorpi

12 Tipi di MODY GENE INTERESSATO DIFETTO MODY 1 HNF-4α
SECREZIONE INSULINICA MODY 2 GLUCOKINASI MODY 3 HNF-1α MODY 4 IPF MODY 5 HNF-1β MODY 6 NeuroD1/β2 Mutazioni monogeniche autosomiche dominanti di fattori di trascrizione nucleare che determinano un’alterazione della secrezione insulinica

13 Epidemiologia IDF Atlas 2014

14 LA STORIA NATURALE

15 SUSCETTIBILITA’ GENETICA
AGGREGAZIONE FAMILIARE Familiare con DM tipo 1 rischio (%) Gemello omozigote Padre Madre Popolazione generale 0,4 CONCORDANZA GEMELLI MONOCORIALI = 35%

16 SUSCETTIBILITA’ GENETICA
SISTEMA HLA -DR HLA-DR3: RISCHIO AUMENTATO HLA-DR4: RISCHIO AUMENTATO HLA-DR2: RISCHIO DIMINUITO

17 SUSCETTIBILITA’ GENETICA
L’AUMENTATO RISCHIO DI DM TIPO 1 PER HLA-DR3 E HLA-DR4 SEMBRA LEGATO A UN LINKAGE DISEQUILIBRIUM CON ALCUNI APLOTIPI DQ

18 SUSCETTIBILITA’ GENETICA
APLOTIPO HLA-DQ-B1 Aplotopi ad alto rischio hanno in posizione 57 della catena beta del DQ un residuo diverso dall’acido aspartico (57 non Asp) Aplotipi a basso rischio hanno in posizione 57 della catena beta del DQ un residuo di acido aspartico (57 Asp)

19 SUSCETTIBILITA’ GENETICA
APLOTIPO HLA-DQ-A (meno imp) Aplotopi ad alto rischio hanno in posizione 52 (52 Arg) della catena alfa del DQ Aplotipi a basso rischio hanno in posizione 52 della catena alfa del DQ un residuo diverso dall’arginina (52 non Arg)

20 SUSCETTIBILITA’ GENETICA
GENI non HLA CROM 2: gruppo Kidd CROM 14: catena pesante Ig CROM 7: recettore per T linfociti CROM 11: insulina CROM 21: recettore IFN

21 FATTORI DIETETICI MIMETISMO MOLECOLARE ICA69 peptide ABBos dell’albumina sierica bovina Riscontro nel siero di pazienti con DM tipo 1 di anticorpi anti-BSA (Danerman, 1991)

22 FATTORI AMBIENTALI VIRUS
Pathogenesis of viral-induced diabetes (Clin. Diag. Virol, Apr, 9: 2-3, 85-88, 1998) COXACKIEVIRUS B Viruses and other perinatal exposures as initiating events for beta-cell distruction (Ann Med, Oct, 29:5, , 1997) VIRUS ROSOLIA

23 FATTORI AMBIENTALI VIRUS
Enterovirus infections and insulin dependent diabetes mellitus evidence (Clin. Diag. Virol, Apr, 9: 2-3, 78-84, 1998) ENTEROVIRUS

24 POSSIBILI MECCANISMI VIRUS
Distruzione diretta della beta cellula Mimetismo molecolare Protezione dei ceppi diabetogeni da parte di una precedente infezione di ceppi non diabetogeni Stimolazione delle celluleT regolatrici Stimolazione delle cellule T effettrici

25 FATTORI AMBIENTALI VIRUS
Mimetismo molecolare ANTIGENE PANCREATICO ANTIGENE ESTRANEO insulina proteina p73 di retrovirus endogeno di topo GAD proteina PC2 di Coxsackievirus 38K citomegalovirus 52K virus rosolia

26 SISTEMA IMMUNITARIO Insulina IL-1 GAD-65 IFN IA-2 TNF ZnT8 CD4-Th1
CD4-NK CD8 IL-1 IFN TNF Insulina GAD-65 IA-2 ZnT8

27 Patogenesi cellulo-mediata
Anticorpi epifenomeno utili come prevenzione e predizione

28 The genetics of T1DM illuminates potential pathways to b cell failure and diabetes. A model of the events resulting in b cell failure, with a pre-diabetic b cell (upper left) subjected to various environmental stressors (including viruses) that activate IFN-a expression and MHC class I hyperexpression on the b cell surface (upper right). Induction of ER stress and b cell cytokine release (green) as well as dsRNA responses (in the case of viral attack) and downstream genetic events (activation of IFIH1 and loss of protective PTPN2) can lead to b cell apoptosis (bottom). MHC class I-hyperexpressing b cells that survive initial environmental insults (upper right) exhibit reduced insulin secretion (black granules), mediated by loss of Clec16a and Glis3 function, and are subject to immune attack by infiltrating T lymphocytes, which release high concentrations of cytokines (yellow), subsequently leading to activation of NF-kB signaling and significant b cell apoptosis (bottom) in the absence of protective HIP14 and TNFAIP3 function. Circulating autoantigens released following b cell apoptosis lead to autoantibody formation and further mobilization of the immune system against the remaining b cells

29 QUADRO CLINICO DEL DIABETE MELLITO TIPO 1
Soggetti Normopeso Insorgenza prevalentemente infanto-giovanile Esordio acuto Perdita di peso notevole Poliuria, polidipsia, polifagia Disidratazione Chetoacidosi di grado variabile fino al coma C-peptide molto basso o indosabile