The Fisher Indole Synthesis Esempio di applicazione dei metodi chemiometrici.

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1 The Fisher Indole Synthesis Esempio di applicazione dei metodi chemiometrici

2 Nella sintesi si hanno due reazioni di condensazione con l’eliminazione di due molecole, acqua e ammoniaca. Partendo da un chetone asimmetrico alla fine della reazione otteniamo due regioisomeri. PROBLEMA DELLA REGIOSELETTIVITA ’

3 Problema Massima Regioselettività Nella reazione abbiamo individuato tre variabili: Solvente Ac. Di Lewis Chetone Soluzione METODI CHEMIOMETRICI

4 Per ogni variabile erano note due proprietà principali. Scores plot Proprietà Principali Solventi: Solvente t 1 t 2 Sulfolano 3.29 2.21 Disolfuro di carbonio -3.27 0.98 N,N-dimetilacetammide 1.81 0.15 Chinolina -0.29 3.13 1,2-diclorobenzene -0.99 2.27 Dimetilsulfossido 2.54 0.95 Tetracloruro di carbonio -2.49 0.38 Cloroformio -1.56 -0.59 Tetraidrofurano - 1.04 -1.57 Esano -3.00-1.20

5 Per ogni variabile erano note due proprietà principali. Scores plot Proprietà Principali degli ac. Di Lewis: Acidi di Lewist1t1 t2t2 BF 3 7.052.80 ZI 2 -2.25-1.77 ZnCl 2 -1.110.79 PCl 3 1.32-2.70 FeCl 3 -0.06-0.48 AlCl 3 0.971.83 CuCl-3.421.33 TiCl 4 4.35-1.48 SbCl 5 3.07-3.18 CuI-4.00-0.47 SiCl 4 180.78 SnCl 4 -2.65-0.22

6 Per ogni variabile erano note due proprietà principali. Scores plot Proprietà Principali dei Chetoni: Chetonit1t1 t2t2 3-esanone2.34-0.16 2-esanone2.46-0.15 3-undecanone-0.522.16 1-fenil-2-butanone-0.740.42 5-metil-3-eptanone0.170.74

7 Il metodo chemiometrico utilizzato è un’analisi PLS. Sono state utilizzate le proprietà principali per progettare i 125 esperimenti del learning set.

8 In realtà per conoscere la regioselettività della reazione, per ogni combinazione delle tre variabili, si sarebbero dovuti fare 600 esperimenti, avendo considerato 10 solventi, 12 ac. di Lewis e 5 chetoni. Hanno effettuato 125 esperimenti e grazie al modello ottenuto con l’analisi PLS sono stati predetti i restanti.

9 La matrice del learning set è stata costruita considerando due proprietà principali per ogni variabile. Si sono fatte le combinazioni delle tre variabili per 125 esperimenti. Esempio: Exp.1 sulfolano (t 1 = 3.29;t 2 =2.21) BF 3 (t 1 = 7.05; t 2 = 2.80) 3-esanone (t 1 = 2.34; t 2 = -0.16); Exp.2 chinolina (t 1 = -0.29; t 2 = 3.13) FeCl 3 (t 1 = -0.06; t 2 = -0.48) 3-undecanone (t 1 = -0.52; t 2 = 2.16) x 1 x 2 x 3 x 4 x 5 x 6 3.292.217.052.802.34-0.16 -0.293.13-0.06-0.48-0.522.16 EXP. 1 EXP. 2 …..

10 Il modello PLS è servito anche a scopo interpretativo, considerando il modeling power di ciascuna variabile,si sono individuate quelle più importanti ai fini della regioselettività. CHETONI : ingombro sterico della catena laterale SOLVENTI : lipofilicità AC. DI LEWIS : nessuna variabile importante

11 Al fine di aumentare l’ingombro sterico si è pensato di usare una superfice solida come supporto, le zeoliti; L’uso delle zeoliti nella reazione era stato provato per la sintesi del fenilidrazone simmetrico al fine di migliorare le rese, non considerando la regioselettività L’uso delle zeoliti è importante durante la reazione in quanto catturano le piccole molecole (H 2 0; NH 3 ) e sottraggono prodotti alla reazione spostando l’equilibrio verso destra;

12 E’ importante anche il tipo di zeolite utilizzata, varia la regioselettività della reazione, la migliore risulta essere la mordenite. Con determinate zeoliti è possibile effettuare una reazione one-pot. Una procedura per ottenere una reazione regioselettiva è di usare un reattore a flusso continuo che usa delle zeoliti al di sopra delle quali si fa passare un flusso costante dei reagenti in fase gas.

13 “ To call in the statistician after the experiment is done may be no more than asking him to perform a post-mortem examination: he may be able to say what the experiment died of” (Sir R. A. Fisher, 1938)