Normative e linee guida per la validazione dei metodi di analisi

Normative e linee guida per la validazione dei metodi di analisi
Giampaolo Tommasi A.C.R.A.F. S.p.A. Angelini Farmaceutici Sviluppo Farmaceutico

VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Introduzione Aspetti normativi:linee guida ICH, FDA, Emea Finalità studi di validazione Come sviluppare un metodo analitico HPLC:caso pratico Risultati di una validazione Convalida analitica e specifiche di prodotto Approfondimenti: Stress test - normative Finalità studi di degradazione Considerazioni generali sulla degradazione Fattori che favoriscono la degradazione di un farmaco Conclusioni

Perché validare un metodo di analisi Misurare una caratteristica o proprietà di un prodotto Titolo principio attivo Contenuto di impurezze pH di una soluzione (es. collirio) Stabilire quanto è attendibile la misura ottenuta VALIDARE = pesare quanto vale

Normative sulla validazione: FDA
VALIDAZIONE METODI DI ANALISI Normative sulla validazione: FDA The FDA is responsible for protecting the public health by assuring the safety, efficacy, and security of human and veterinary drugs, biological products, medical devices, our nation’s food supply, cosmetics, and products that emit radiation. The FDA is also responsible for advancing the public health by helping to speed innovations that make medicines and foods more effective, safer, and more affordable; and helping the public get the accurate, science-based information they need to use medicines and foods to improve their health.

Normative sulla validazione: FDA
VALIDAZIONE METODI DI ANALISI Normative sulla validazione: FDA Reviewer Guidance - Validation of Chromatographic Methods Guidance for Industry - Analytical Procedures and Methods Validation - Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation

Normative sulla validazione: Emea
VALIDAZIONE METODI DI ANALISI Normative sulla validazione: Emea European Medicines Agency (EMEA) is a decentralised body of the European Union with headquarters in London. Its main responsibility is the protection and promotion of public and animal health, through the evaluation and supervision of medicines for human and veterinary use. The EMEA coordinates the evaluation and supervision of medicinal products throughout the European Union. The Agency brings together the scientific resources of the 25 EU Member States in a network of 42 national competent authorities. It cooperates closely with international partners, reinforcing the EU contribution to global harmonisation.

Normative sulla validazione: Emea CVMP/VICH/590/98-Topic GL1 >> Guidelines on Validation of analytical procedures: Definitions and Terminology CVMP/VICH/590/98-Topic GL2 >> Guidelines on Validation of analytical procedures: Methodology

Normative sulla validazione: ICH The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) is a unique project that brings together the regulatory authorities of Europe, Japan and the United States and experts from the pharmaceutical industry in the three regions to discuss scientific and technical aspects of product registration. The purpose is to make recommendations on ways to achieve greater harmonisation in the interpretation and application of technical guidelines and requirements for product registration in order to reduce or obviate the need to duplicate the testing carried out during the research and development of new medicines. The objective of such harmonisation is a more economical use of human, animal and material resources, and the elimination of unnecessary delay in the global development and availability of new medicines whilst maintaining safeguards on quality, safety and efficacy, and regulatory obligations to protect public health

Normative sulla validazione: ICH Q2A >> Text on Validation of Analytical Procedures Q2B >> Validation of Analytical Procedures: Methodology

Linea guida ICH Q2A Test di validazione Identificaz. - + Quantitativa + - Impurezze + - Precisione Accuratezza Specificità Linearità Intervallo Limite di detection (LOD) Limite di quantificazione Robustezza Test di efficienza del sistema

Sviluppo di un metodo di analisi HPLC: caso pratico PIANO DI STUDIO TEST REPORT

Sviluppo di un metodo di analisi HPLC: caso pratico PRODOTTO >> Gel a base di Diclofenac sodico SCOPO DELLO STUDIO >> Trasferimento sito produttivo DOCUMENTAZIONE >> Dossier farmaceutico Attività Produzione di lotti pilota >> secondo quanto indicato nel dossier Transfert method >> test statistico Documenti >> emissione di certificato analitico

Sviluppo di un metodo di analisi HPLC: caso pratico VALUTAZIONE METODO DI ANALISI Condizioni analitiche Colonna: LiChrospher RP Select B M.Ph. >> 50% MeOH - 50% Tampone fosfato Conc. Diclofenac >> 0.25 mg/ml Vol. inj. >> 20 µl (5µg diclofenac) Flow rate >> 1.7 ml/min pH >> 4.3 circa l >> 282 nm Temperatura >> 40°C tR = 20,447 min s = 1.51 (s = a/b) N = 3241 Width = 0,8467 min

Sviluppo di un metodo di analisi HPLC: caso pratico VALUTAZIONE DEI RISULTATI CROMATOGRAFICI Lunghi tempi di ritenzione >> analisi lunghe (tR = 20,447 min.) Simmetria picco non ottimale >> problemi integrazione (s = 1,5) Bassa efficienza >> rapida usura della colonna (N = 3241) CONCLUSIONI Picchi con la pancia >> analisi problematica DECISIONE Rivalidazione metodo di analisi

Sviluppo di un metodo di analisi HPLC: caso pratico PIANO DI STUDIO >> Informazioni Cosa misuriamo >> Analisi quantitativa diclofenac Come misuriamo >> Tecnica Cromatografica Principi chimico - fisici >> RP-HPLC / Legge di Lambert - Beer Campo di applicazione >> Rilascio lotti (SI) >> Studi di stabilità (SI) >> Convalida di processo (SI) >> Cleaning validation (NO)

Sviluppo di un metodo di analisi HPLC: caso pratico PIANO DI STUDIO >> Informazioni Chimica sost.esame >> Impurezze e prodotti di degradazione Metodi noti >> Diclofenac in collirio Forma farmaceutica >> Eccipienti / Gel Preparazione campione >> Solubilità sostanza in esame Tempo analisi >> Obiettivo max 10 minuti

Sviluppo di un metodo di analisi HPLC: caso pratico CHIMICA DICLOFENAC SODICO fonte Farmacopea Europea Prodotto degradazione Fornitore MP

Sviluppo di un metodo di analisi HPLC: caso pratico FORMULATO PRODOTTO fonte Dossier farmaceutico Formulato Diclofenac sodico >> 1 g Copherol F 1300 >> 1 g Carbopol 980 >> 1.50 g Ammoniaca Sol 10% >> 2.60 g Cetiol V >> 0.50 g Phospholipon 80 >> 2.00 g Titriplex III >> 0.04 g Eutanol G >> 0.50 g Aroma “Vert de Creme” >> g Alcool Isopropilico g >> 20.17g Acqua dem.ta >> q.b. a 100 g Analisi Alto contenuto massa gelificante Alto contenuto massa grassa Phospholipon 80 >> effetto matrice Profumo “Vert de Creme” (mix) Verifiche Doppia diluizione >> riduzione interf. Intervallo tra µg >> no sovracarico Analisi placebo Phospholipon 80 Analisi spettrale

Sviluppo di un metodo di analisi HPLC: caso pratico Doppia diluizione: verifiche con vari solventi Ipotesi: solvente che aprisse la matrice gelificante (senza solubilizzarla) Obiettivo: estrarre il P.A. senza modificare la sua ionizzazione Sperimentale: Solventi di estrazione >> MeOH - ACN - Fase Mobile - Isopropanolo Prove rispetto al Phospholipon Ipotesi: possibile “effetto matrice” Obiettivo: Verificare possibile interferenza con il Phospholipon Sperimentale: Campione con Phospholipon >> 102.4% Campione senza Phospholipon >> 103.7%

Sviluppo di un metodo di analisi HPLC: caso pratico VALUTAZIONE METODI ANALOGHI Condizioni analitiche Colonna: LiChrosorb RP18 M.Ph. >> 60% MeOH - 40% Tampone fos.to (0.5M) + NaOH 1N Conc. Diclofenac >> 0.20 mg/ml Vol. inj. >> 10 µl (2 µg diclofenac) Flow rate >> 1.0 ml/min pH = alcalino (magg. 7,0) l >> 278 nm Temp. >> 25°C RIFERIMENTO tR = 7,141 min s = 0.86 (s = a/b) N = 4480 Widh = 0,2511 min SAMPLE tR = min s = 1.37 (s = a/b) N = 1621 Widh = 0,4933 min

Sviluppo di un metodo di analisi HPLC: caso pratico OTTIMIZZAZIONE METODI DI ANALISI Condizioni analitiche Colonna: LiChrospher RP Select B M.Ph. >> 50% ACN - 50% Tampone ac.to + N(Et)3 0.01M Conc. Diclofenac >> 0.08 mg/ml Vol. inj. >> 5 µl (0,4 µg diclofenac) Flow rate >> 1.0 ml/min pH = ( 6,5 circa) l >> 282/(220) nm Temp. >> 28°C SAMPLE in MeOH

Sviluppo di un metodo di analisi HPLC: caso pratico OTTIMIZZAZIONE METODI DI ANALISI - Valutazioni Dati cromatografici Tempo ritenzione (tR) Simmetria (s) Efficienza (N) Base picco Metodo originale 20,447 min. s = 1,51 N = 3241 0,8467 min. Metodo ottimizzato 4,167 min. s = 0,89 N = 9618 0,1 min.

Validazione di un metodo di analisi HPLC: caso pratico SPECIFICITA’ SCOPO DEL TEST: Misurare la sostanza in esame in presenza di sostanze potenzialmente interferenti TIPOLOGIE TEST Identificazione  Il metodo analitico deve identificare selettivamente l’analita Dosaggio  Il metodo analitico deve dosare selettivamente l’analita Purezza  Il metodo analitico deve interagire selettivamente con l’analita

Validazione di un metodo di analisi HPLC: caso pratico RANGE E LINEARITA’ Risposta Concentrazione 100% NO NO 100%

Validazione di un metodo di analisi HPLC: caso pratico RANGE E LINEARITA’ Test validazione Range Coeff. correlazione Pendenza Intercetta Metodo originale 4,0 - 6,0 mg 0,999 85537 61575 Metodo ottimizzato 0,2 - 0,6 mg 0,999 22944,37 - 5,13

Validazione di un metodo di analisi HPLC: caso pratico RANGE E LINEARITA’ Confronto intercette tabulato 2.14 >> sperim. 1.10 Confronto pendenze tabulato 2.14 >> sperim. 1.08 Confronto intercetta retta standard con lo zero tabulato 2.14 >> sperim. 1.15 ricostituito con lo zero tabulato 2.14 >> sperim. 1.13

Validazione di un metodo di analisi HPLC: caso pratico ACCURATEZZA, PRECISIONE, TEST EFFICIENZA ACCURATEZZA Recupero >> -0.71% Errore sistematico del metodo di analisi PRECISIONE CV% >> 1.01% Errore casuale del metodo di analisi Test di Efficienza tR >> tra 4.0 e 4.8 min s >> tra 0.8 e 1.0 N >> maggiore 8000 Rs >> non indicabile CV% area >> inf. 2.0% VALIDARE = pesare quanto vale

Validazione di un metodo di analisi HPLC: caso pratico CONCLUSIONI pH fase mobile Eluizione pH-dipendente % Modificatore organico ACN sostituisce MeOH Temperatura Da 40°C a 28°C

Validazione di un metodo di analisi HPLC: caso pratico SPECIFICHE: Prodotto vs. Validazione ACCURATEZZA Recupero >> -0.71% PRECISIONE CV% >> 1.01% Specifiche prodotto Rilascio lotti >> 95% - 105% Studi stabilità >> 95% - 105% 95% 100% 105%

Stress Test >> introduzione Aspetti normativi Finalità studi di degradazione Considerazioni generali sulla degradazione Fattori che favoriscono la degradazione di un farmaco Temperatura / Umidità Luce pH Agenti ossidanti Conclusioni

Aspetti normativi Stress Test come voce di glossario [rif. ICH Q1A] Stress Test come parte della linea guida [rif. ICH Q1A_2R] Validazione metodi di analisi “stability indicating” [rif. ICH Q2B] Qualificazione e quantificazione impurezze [rif. ICH Q3A] Studi di stabilità principi attivi noti [rif. EMEA CPMP/QWP/122/02]

Aspetti normativi alcune considerazioni …. Numero di lotti da utilizzare nei test di stress >> 1 Non è necessario identificare e/o quantificare potenziali impurezze Non è necessario effettuare studi cinetici I risultati ottenuti possono essere utilizzati come dati di supporto Ampia libertà nella conduzione dei test

Scopo studi di degradazione Ottenere informazioni dalla degradazione forzata di un P.A. Verificare le caratteristiche intrinseche di stabilità di un principio attivo Mettere in evidenza quali fattori provocano la degradazione del principio attivo Prevedere accorgimenti necessari nello sviluppo formulativo di un prodotto Valutare le misure necessarie da adottare al fine di proteggere il prodotto Sviluppo e convalida della più adatta procedura analitica Anticipare il comportamento del prodotto finito durante gli studi di stabilità

Cosa occorre? Personale qualificato Conoscenza della chimica organica di degradazione Conoscenze analitiche della sostanza in esame Interpretazione dei risultati Piano sperimentale corretto: Caratteristiche strutturali della molecola in studio Durata del piano deve avere carattere predittivo Tipologia dei test per favorirne la degradazione

Degradazione: considerazione generali TEST MOLECOLA DURATA

Degradazione: la molecola Caratteristiche strutturali Gruppi funzionali vs principali reazioni di degradazione Ampio ventaglio di principi attivi Forma farmaceutica Eccipienti Impurezze presenti in materie prime

Degradazione: durata dei test VALIDAZIONE METODI DI ANALISI Aspetti generali Carattere predittivo Raggiungere il % di degradazione Esempio: reazione consecutiva di 1° ordine P.A. B C k1 k2

Degradazione: durata dei test VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

Degradazione: caratteristiche test Aspetti generali Verificare vari fattori ambientali Replicare i processi degradativi Tipologia dei test Stato Solido: Esposizione Temperatura-Umidità Esposizione Luce Stato Liquido: Esposizione Luce Esposizione pH Esposizione agenti ossidanti

Test >> Temperatura - Umidità Aspetti normativi It should include the effect of temperatures (… 50°C - 60°C)… and humidity (75%RH or greater) where appropriate … Campioni analitici Principi attivi - Miscele (p.a. + eccipienti) - Formulati Direttamente esposti [rif. Q1A_R2] Principali processi degradativi Idrolisi - Decarbossilazione - Ossidazione - Pirolisi (?!?) Polimorfismo

Test >> Temperatura - Umidità Durata ?? >> piccola considerazione termodinamica Ea  22 kcal  mol-1 Eq. Arrhenius k = A e-Ea/RT P.A. B C k1 k2 T = 60°C T = 25°C k(60°C)/k(25°C)  30 60 gg; (T= 60°C)  4,9 aa; (T=25°C)

Test >> Temperatura - Umidità Alcune considerazioni sulla degradazione in fase solida Formazione interfaccia solido-liquido (soluzioni sovrasature) Principio attivo o eccipienti a basso punto di fusione Eccesso di solventi residui da processi di granulazione Assorbimento di umidità (sostanze igroscopiche) Acqua di idratazione

Protocollo di studio Esposizione Temperatura - Umidità Condizioni: temperatura >> 50° - 60°C umidità>> 75% - 85% RH Durata: 60 giorni Controlli: giorni

Test >> Luce Aspetti normativi Rif. linea guidaQ1A(R): It should include the effects … of photolysis on the active substance. Rif. linea guida Q1B: condizioni sperimentali Durata ?? Scopo del test >> forzare la degradazione Tempo almeno doppio delle condizioni del test di conferma

Test >> Luce Fosforescenza/Fluorescenza Emissione calore Dimerizzazione Prodotti di degradazione fotolitici fotossidazione Fotodegradazione P.A. P.A.* h Esempio >> dimerizzazione h

Test >> Luce Esempio >> prodotti di degradazione - fotolisi h Metoxarato Esempio >> prodotti di degradazione - fotossidazione Procedono attraverso un intermedio radicalico (INIZIATORE)

Protocollo di studio Esposizione luce Condizioni - Stato solido Stato liquido Secondo ICH Q1B (forced degradation) Durata: giorni 3 giorni Controlli: (7 - 10) giorni giorni

Test >> pH Aspetti normativi …should also evaluate the suscettibility of active substance to hydrolysis across a wide range of pH values when in solution or suspension … Campioni analitici Classico schema a tre punti di pH Principali processi degradativi Idrolisi - degradazioni pH catalizzate

Test >> pH Esempio Processi di degradazione idrolitica che possono essere studiati con uno schema a tre punti di pH

Test >> pH Andamento degradativo che richiede uno schema di studio a più di tre valori di pH Esempio: Hydrochlorothiazide

Test >> pH Interessante caso di processo di degradazione multiplo strettamente legato ai valori del pH Esempio: Chlorothiazide

Protocollo di studio Esposizione pH Condizioni Ambiente Acido >> Soluzione HCl 0,1 M Ambiente Neutro >> Sol.Tampone pH ~ 7 Ambiente Alcalino >> Soluzione NaOH 0,1M Temperatura >> 50°- 60°C Conc. P.A. >> 0,1 – 1,0% Durata: giorni Controlli: ( ) giorni Note ulteriori test in range più definito

Ossidazioni Aspetti normativi Rif. linea guidaQ1A(R): It should include the effects … of oxidation ... on the active substance. Considerazioni generali Ossigeno molecolare O2 >> stato fondamentale tripletto Reazioni di ossidazione >> procedono via radicalica RH + O2 ROO

Ossidazioni Meccanismo di reazione “Autossidazioni” RH + In R InH Iniziazione (Ri) R• + O2 ROO ROO + RH ROOH + R Propagazione (Kp) 2 ROO Prodotti inerti Terminazione (Kt)

Ossidazioni Uso di iniziatori radicalici 2,2’-azobis( 2-metilpropanonitrile) [AIBN]

Ossidazioni

Esempio: Tetrazepam - degradazione Ossidazioni

Ossidazioni Esempio: Tetrazepam - cromatografia

Ossidazioni Esempio: Tetrazepam - effetto solvente SOLVENTE Acetonitrile Seco P.A. Cheto Idrop Epox 1,9% 65,8% 11,2% 8,4% 2,8% Acetonitrile + 20% H2O 1,4% 68,1% 11,4% 9,6% 2,8% Metanolo 2,4% 75,2% 6,6% 8,3% 1,8% Etanolo 5,2% 84,0% 1,0% 6,3% tracce 2-propanolo 4,8% 89,6% 0,3% 4,3% tracce

Ossidazioni Uso di perossido di idrogeno H2O2 >> alcune considerazioni I risultati devono essere adeguatamente interpretati Meccanismo di azione ionico Epossidi e N-ossidi Esempio: Tetrazepam & Benzidamina HCl H2O2 H2O2

Ossidazioni Uso di ioni di metalli Fe3+ ; Cu2+ Possibili iniziatori Possono essere presenti in tracce (impurezze di materie prime e confezionamenti) Prodotti sensibili all’ossidazione Interpretazione dei risultati azo-derivati più predittivi H2O2 predittiva per Epossidi e N-ossidi Attenzione se il prodotto è sensibile a tutti i test

Protocollo di studio Ossidazioni Condizioni Reagenti >> Substrato + AIBN (1:1 mol) Substrato + tracce ioni metalli (Fe3+ o Cu2+) Substrato + H2O2 (sol. 3%) Solvente >> ACN ( + acqua) Temperatura >> 40°C (max) Durata: 48 ore Controlli: ogni 24 ore

Conclusioni (1) Lo stress test è predittivo quando mette in evidenza tutte le impurezze che si possono osservare nella stabilità a lungo termine ed accelerata. Uno stress test predittivo permette di qualificare un metodo come “stability indicating”. Un test è predittivo quantitativamente quando permette di anticipare una stabilità critica.

Conclusioni (2) I saggi di degradazione forzata sono semplici, ma devono essere interpretati da esperti. L’arricchimento delle impurezze nella degradazione forzata ne facilita l’isolamento e la caratterizzazione. Non è necessario identificare tutte le impurezze osservate nello stress test.

Conclusioni (3) La convalida di un metodo analitico comprende i test di specificità, linearità, accuratezza, precisione, robustezza A meno di non avere informazioni esaurienti dal produttore, va sempre effettuato un test di stress della materia prima. Inoltre va verificato anche il comportamento del prodotto finito alle comuni condizioni di stress (compatibilità con eccipienti). Occorre prevedere nel metodo una sezione di calcolo per le impurezze incognite (ICH Q3B(R)).

Precisione La precisione di un metodo analitico esprime la vicinanza (grado di dispersione) tra una serie di misurazioni ottenute da vari campionamenti di un medesimo campione omogeneo secondo le condizioni prescritte. La precisione può essere considerata a tre livelli: ripetibilità, precisione intermedia, e riproducibilità. La precisione dovrebbe essere investigata utilizzando un “prodotto finito” omogeneo. Comunque, se non è possibile ottenere un campione omogeneo, può essere investigata usando un campione preparato artificialmente o un campione in soluzione. La precisione di un metodo analitico è di solito espressa come la varianza, la deviazione standard o il coefficiente di variazione della serie di misurazioni. Ritorna a linea guida ICH Q2A

Accuratezza L’accuratezza di un metodo analitico esprime la differenza tra il valore convenzionalmente accettato come vero o come valore di riferimento e quello trovato Può a volte essere definita “esattezza” Ritorna a linea guida ICH Q2A

Specificità La specificità è la capacità di valutare inequivocabilmente l’analita in presenza di componenti di cui può essere prevista la presenza. Tipicamente questi potrebbero includere impurezze, degradati, matrici, etc. La mancanza di specificità di una singola procedura analitica può essere compensata da altre procedure di sostegno. Questa definizione ha le seguenti implicazioni: Identificazione: per accertare l’identità di un analita Prove di purezza: per accertarsi che tutte le procedure analitiche effettuate permettano una dichiarazione esatta del contenuto delle impurità di un analita, i.e. prova delle sostanze correlate, metalli pesanti, contenuto dei solventi residui, etc. Analisi (contenuto o efficacia): per fornire un risultato esatto che permette una dichiarazione esatta sul contenuto o sull’efficacia dell’analita in un campione. Ritorna a linea guida ICH Q2A

Linearità La linearità di una procedura analitica è la relativa capacità (all’interno di un certo intervallo) di ottenere dei risultati che sono direttamente proporzionali alla concentrazione dell’analita nel campione. Ritorna a linea guida ICH Q2A

Linearità Risposta Concentrazione Legge Lambert-Beer Generica 100% 100% L&B Generica Se a=a’=0 e b=b’: Ritorna a linea guida ICH Q2A

Intervallo (range) Il range di un metodo analitico è l’intervallo fra la concentrazione superiore e quella inferiore di analita nel campione (queste concentrazioni comprese) per cui è stato dimostrato che la procedura analitica ha un livello adatto di precisione, di accuratezza e di linearità. Ritorna a linea guida ICH Q2A

Limite di detection (LOD) Il LOD in un metodo analitico è la minima quantità di analita in un campione che può essere rilevata ma non necessariamente essere quantificato come valore esatto. Ritorna a linea guida ICH Q2A

Limite di quantificazione (LOQ) Il limite di quantificazione di una procedura analitica è la quantità più bassa di analita che può essere determinato quantitativamente in un campione con adatta precisione ed accuratezza. Il LOQ è un parametro delle analisi quantitative per i bassi livelli di composti in matrici di campioni, ed è usato particolarmente per la determinazione di impurezze e prodotti di degradazione. Ritorna a linea guida ICH Q2A

Robustezza La robustezza di una procedura analitica è una misura della relativa capacità di rimanere inalterata nonostante piccole intenzionali variazioni dei parametri del metodo e fornisce un’indicazione della relativa affidabilità durante l’uso normale. Ritorna a linea guida ICH Q2A

Test di efficienza del sistema Il test di efficienza del sistema è parte integrante di molte procedure analitiche. Il test si basa sul concetto che l’apparecchiatura, l’elettronica, le operazioni analitiche ed i campioni da analizzare costituiscono un sistema integrale che può essere valutato come tale. I parametri da stabilire nel test di efficienza del sistema dipendono dal tipo di procedura che si sta convalidando. Per informazioni supplementari vedasi le relative farmacopee. Ritorna a linea guida ICH Q2A

Ripetibilità La ripetibilità esprime la precisione nelle stesse condizioni di gestione in un breve intervallo di tempo. La ripetibilità è anche chiamata precisione di intra-analisi Ritorna a Precisione

Precisione intermedia La precisione intermedia esprime le variazioni di intra- laboratorio : giorni differenti, analisti differenti, attrezzature differenti, etc. Ritorna a Precisione

Riproducibilità La riproducibilità esprime la precisione fra i laboratori ( studi collaborativi, solitamente applicati alla standardizzazione di metodologie). Ritorna a Precisione

Normative e linee guida per la validazione dei metodi di analisi

Presentazioni simili

Presentazione sul tema: "Normative e linee guida per la validazione dei metodi di analisi"— Transcript della presentazione:

Presentazioni simili

Sul progetto

Feed-back

Entrare

Autorizzarsi attraverso i social network:

Normative e linee guida per la validazione dei metodi di analisi

Presentazioni simili

Presentazione sul tema: "Normative e linee guida per la validazione dei metodi di analisi"— Transcript della presentazione:

Presentazioni simili

Sul progetto

Feed-back