organi bersaglio L’effetto tossico di uno xenobiotico

Presentazione sul tema: "organi bersaglio L’effetto tossico di uno xenobiotico"— Transcript della presentazione:

1 organi bersaglio L’effetto tossico di uno xenobiotico
dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio 1

2 lungs fat bone tissue soft tissues extracellular fluid other organs
stomach blood intestine kidneys bile liver degradation by enzymes feces urine 2

3 e % di peso corporeo Perfusione dei vari organi (ml min.-1 kg-1) lungs
1% Perfusione dei vari organi (ml min.-1 kg-1) e % di peso corporeo heart 8% 800 cardiac muscle 0,4% kidneys 0,3% 4500 brain 2% 550 stomach,intestine, liver,spleen 3,5% 750 skin 7% 40-50 skeletal muscles 43% 20-60 adipose tissue 15% 10 connettive tissue 7% 10 6

4 vaso sanguigno cellula tissutale spazio interstiziale spazio
intravascolare spazio intracellulare 4

5 Struttura dei capillari in vari distretti
fegato milza reni mucosa gastro-intest. muscolo cervello midollo spinale 5

6 BARRIERE ematoencefalica: anche placentare, oculare, testicolare

7 membrane semi-permeabili
L’assorbimento di una sostanza dipende dalla sua capacità di attraversare membrane semi-permeabili 3

8 Esempio di membrana biologica
spazio interstiziale cellula 8

9 Passaggio attraverso le membrane:
diffusione passiva filtrazione diffusione facilitata trasporto attivo endocitosi 1

10 Diffusione passiva: - non substrato specifica - dipende da:
- via più comune di assorbimento - non substrato specifica - dipende da: gradiente di concentrazione (legge di Fick) lipofilia/grado di ionizzazione (equazione di Henderson-Hasselbach 2

11 Filtrazione: - non substrato specifica - dipende da: dimensione
- di scarsa importanza in tossicologia - non substrato specifica - dipende da: dimensione idrofilia 5

12 Diffusione facilitata:
- implica un “carrier” - substrato specifica - saturabile - non comporta dispendio di energia - non può essere inibita da veleni metabolici 7

13 Trasporto attivo: - substrato specifico - saturabile
- implica un “carrier” - substrato specifico - saturabile - comporta dispendio di energia - può essere inibito da veleni metabolici 8

14 Endocitosi: fagocitosi pinocitosi 9

15 Vie di assorbimento: Tratto respiratorio Cute Tratto gastrointestinale
10

16 Tratto gastrointestinale
diffusione passiva trasporto mediato da carrier pinocitosi effetto di primo passaggio

17 Tratto respiratorio diffusione passiva filtrazione fagocitosi

18

19 Cute

20 Cute diffusione passiva filtrazione

21 Distribuzione liquidi intra + extracellulari
liquidi extracellulari liquidi intra + extracellulari compart. acquoso + lipidico

22 Vol. apparente di distribuzione
Qt = V Ct Qt = quant. di sost. al tempo t Ct = conc. plasmatica al tempo t

23 Livelli relativi in sangue e tessuti dopo
esposizione a dieldrina e piombo Xenobiotico tess. adip. sangue fegato cervello ossa reni dieldrina piombo

24 Legame alle proteine plasmatiche
[R] [X] = Kd [RX] Fattori che influenzano il legame alle proteine plasmatiche: pH, temperatura, presenza di altre molecole con affinità di legame

25 Emivita biologica Ct = C0 * e-kt t1/2 = 0,693/ Kel per Ct = 0,5 * C0:
Tempo necessario affinché la quantità di farmaco nell’organismo si riduca della metà Ct = C0 * e-kt Ct = conc. plasmatica al tempo t C0 = conc. iniziale al tempo zero per Ct = 0,5 * C0: t1/2 = 0,693/ Kel

26 Eliminazione di uno xenobiotico è risultato di:
biotrasformazione escrezione

27 volume di sangue purificato dallo xenobiotico nell’unità di tempo
Clearance totale volume di sangue purificato dallo xenobiotico nell’unità di tempo Clt = Kel * Vd Kel = costante di eliminazione Vd = volume apparente di distribuzione

28 Escrezione renale: filtrazione glomerulare secrezione tubulare
selettività data solo dal P.M. secrezione tubulare sist. di trasporto a bassa specificità (per acidi o per basi) riassorbimento tubulare sist. di trasporto specifici (raro per xenobiotici) o diffusione passiva

29 Esempi di escrezione renale di xenobiotici
a solo filtrazione (mol. piccole, idrofile, ionizzate a pH 6) b filtrazione e riassorbimento (mol. piccole, lipofile, non ionizzate a pH 6) c filtrazione e secrezione (acidi e basi organiche idrofile, ionizzate a pH 6) d flitrazione secrezione e riassorbimento (acidi e basi organiche lipofile, poco ionizzate a pH 6

30 Escrezione biliare significativa per molecole polari con massa molecolare > 300 Da (generalmente composti coniugati) sistemi di trasporto attivo

31 Correlazione tra massa molecolare e via di escrezione (ratti)
Xenobiotico massa mol. urine feci bifenile 154 80 20 monoclorobifenile 188 50 50 diclorobifenile 223 34 66 pentaclorobifenile 326 11 89 esaclorobifenile 361 1 99

32 Destino delle sostanze escrete con la bile
escrezione con le feci riassorbimento conversione enzimatica e riassorbimento

33 Ricircolo enteroepatico

34 Altre vie di escrezione
polmonare fecale con sudore o saliva capelli, unghie, pelle latte, placenta