un universo in espansione…

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1 un universo in espansione…
A.O.R.N. “GAETANO RUMMO” – BENEVENTO Dipartimento Materno - Infantile Unità Operativa Complessa di Genetica Medica La Genetica Medica: un universo in espansione… Novità diagnostiche Matteo Della Monica 23 ottobre 2010

2 Classificazione Le malattie genetiche possono essere distinte in:
Cromosomiche Numeriche Strutturali Monogeniche Autosomiche Dominanti Recessive X-linked Multifattoriali Mitocondriali

3 Quante sono le malattie genetiche?
Mendeliane Cromosomiche Mitocondriali (infinite) < 100

4 Quante sono le sindromi genetiche?
Numero elevato e crescente ( POSSUM condizioni) Ogni mese “nuove” segnalazioni sulle riviste scientifiche specializzate Distinguiamo: Condizioni ben note (es S. di Down) Condizioni discretamente note (es S.di Williams) Single case report

5 Citogenetica I Citogenetica classica Cariotipo standard
Cariotipo ad alta risoluzione

6 Il cariotipo standard

7 Cariotipo ad alta risoluzione

8 Citogenetica II Citogenetica molecolare FISH FISH multicolor array-CHG
Painting / Sonde alfoidi / Sonde locus-specifiche Riarrangiamenti criptici subtelomerici  “Telomeri” FISH multicolor SKY e M-FISH M-Band array-CHG

9 FISH

10

11 Indicazioni alla FISH Diagnosi di sindromi da microdelezione
Definizione di anomalie complesse Definizione dei punti di rottura di traslocazioni Individuazione di riarrangiamenti criptici subtelomerici Identificazione/caratterizzazione di markers sovrannumerari/cromosomi ad anello

12 Sindrome di Williams

13 s. di Williams (LSI ELN – Controllo)

14 ELN (elastina). Le delezioni che coinvolgono ELN sono responsabili delle anomalie del tessuto connettivo, comprese le anomalie cardiovascolari LIMK1 (lim kinase 1). Espressa nel cervello. Delezioni implicate nelle anomalie della costruzione visuospaziale GTF2I (general transcription factor 2, I). Delezioni potrebbero avere un effetto negativo sul QI STX1A (syntaxin 1A). Coinvolta nel rilascio di neurotrasmettitori e nella secrezione di insulina. Potrebbe avere un ruolo nel diabete BAZ1B (bromodomain adjacent to a leucine zipper 1B). Siccome lega il recettore per la vitamina B si è ipotizzato un ruolo nell’ipercalcemia CYLN2 (cytoplasmic linker 2). Fortemente espresso nel cervello. Si è ipotizzato un suo ruolo nelle anomalie cerebellari GTF2IRD1 (membro della famiglia TF2-I). Coinvolto nelle caratteristiche cranio-facciali NCF1 (neutrophil cytosolic factor 1). Codifica un componente del sistema di ossidazine del NADPH. Delezioni sono associate a diminuzione del rischio di sviluppare ipertensione. E’ deleto nel 40% dei pazienti con WS Da: Meyer-Lindenberg et al (2006) Nature Reviews Neuroscience 7:380–393 (modificata)

15 Sindrome Velo-Cardio-Faciale

16 A LSI DiGeorge / VCFS Region LSI ARSA LSI N25 LSI ARSA B

17 Male 46,XX

18 FISH PER INFERTILITA’ IN MASCHIO 46,XY

19 Sindromi diagnosticabili mediante FISH
Microdelezioni diagnosticate solo mediante FISH Williams del ( 7) (q11.2q11.2) (elastina) “Velocardiofaciale” del (22) (q11.2q11.2) Microdelezioni diagnosticabili anche mediante FISH Prader-Willi del (15) (q11.2q11.2) Angelman del (15) (q11.2q11.2) Miller-Dieker del (17) (p13.3p13.3) Sotos del ( 5) (5q35) Microdelezioni diagnosticate dalla FISH dopo citogenetica tradizionale Wolf-Hirschhorn del ( 4) (p15) Crid-du-chat del ( 5) (p15) Smith-Magenis del (17) (p11.2p11.2) Microduplicazioni Charcot-Marie-Tooth 1A dup (17) (p11.2p11.2) Pelizaeus-Merzbacher dup ( X) (q22q22)

20 Riarrangiamenti cromosomici subtelomerici “Telomeri”

21 Riarrangiamenti criptici subtelomerici

22 Indicazioni Ritardo mentale medio-grave familiare +/- dismorfismi
Quadro sindromico di natura non identificata Quadro sindromico di natura non identificata/RM isolato e poliabortività

23 FISH MULTICOLOR SKY (Spectral KarYotiping) M-FISH (Multiplex-FISH)
utilizza una serie di sonde specifiche con quantità variabile di fluorocromi con spettro di emissione dall’UV all’IR M-FISH (Multiplex-FISH) utilizzando miscela di fluorocromi consente di visualizzare 27 sonde specifiche Sono utili nello studio dei riarrangiamenti cromosomici complessi e della patologia oncologica