Montelukast, una molecola buona per tutte le stagioni?

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1 Montelukast, una molecola buona per tutte le stagioni?
Carlo Capristo

2 M. Peter-Golden N Engl J Med 2007
Leukotrienes M. Peter-Golden N Engl J Med 2007

3 EXPRESSION OF THE CYSTEINYL LEUKOTRIENE 1 RECEPTOR IN NORMAL
HUMAN LUNG AND PERIPHERAL BLOOD LEUKOCYTES CysLT1R CD34+ CD8+ CD4+ CCR3 T Cells Eosinophil Neutrophil Monocyte IL5R CD14 LTC4 LTD4 LTE4 Macrophage LN5 M-CSF GM-CSF Basophil B lymphocyte CD19 M-CSF, GM-CSF, IL-3 LTC4, LTD4, LTE4 Pluripotent Haemopoietic Stem Cell

4 Partendo dalle linee guida, quali sono le nuove evidenze presenti in letteratura in tema di…
Asma bronchiale Asma da sforzo Wheezing prescolare DOMANDA N.1. Quali sono le nuove evidenze in letteratura in tema di asma bronchiale, asma da sforzo e wheezing prescolare?

5 Classification and pharmacological treatment of preschool wheezing: changes since 2008 Brand PLP, ERJ 2014;43:1172 Since the publication of the European Respiratory Society Task Force report in 2008, significant new evidence has become available on the classification and management of preschool wheezing disorders. The consensus group acknowledges that wheeze patterns in young children vary over time and with treatment, rendering the distinction between episodic viral wheeze and multiple-trigger wheeze unclear in many patients. Inhaled corticosteroids remain first-line treatment for multiple-trigger wheeze, but may also be considered in patients with episodic viral wheeze with frequent or severe episodes, or when the clinician suspects that interval symptoms are being under reported.

6 Classification and pharmacological treatment of preschool wheezing: changes since 2008 Brand PLP, ERJ 2014;43:1172 Any controller therapy should be viewed as a treatment trial, with scheduled close follow-up to monitor treatment effect. The group recommends discontinuing treatment if there is no benefit and taking favourable natural history into account when making decisions about long-term therapy. Oral corticosteroids are not indicated in mild-to-moderate acute wheeze episodes and should be reserved for severe exacerbations in hospitalised patients.

7 Classification and pharmacological treatment of preschool wheezing: changes since 2008 Brand PLP, ERJ 2014;43:1172 * * Brand PL, Definition, assessment and treatment of wheezing disorders in preschool children: an evidence-based approach. Eur Respir J 2008; 32: 1096–1110.

8 Distinction of preschool
Classification and pharmacological treatment of preschool wheezing: changes since 2008 Brand PLP, ERJ 2014;43:1172 2013 consensus statement on classification and management of preschool wheezing disorders The distinction between EVW and MTW is not clear in all patients Some children retain a consistent pattern of EVW or MTW, but symptom patterns change over time in many patients and their airway pathology remains unclear Severity and frequency of episodes seem to be at least as important to distinguish between children as the distinction between EVW and MTW Distinction of preschool wheeze phenotypes

9 Classification and pharmacological treatment of preschool wheezing: changes since 2008
Brand PLP, ERJ 2014;43:1172 2013 consensus statement on classification and management of preschool wheezing disorders In children with MTW, ICS are the first choice for daily controller therapy In children with EVW, daily therapy may be considered with either ICS or montelukast if: - the attacks are severe (requiring hospital admission or systemic corticosteroids); - or the attacks are frequent; or the clinician suspects that interval symptoms are being under reported Daily controller therapy

10 Classification and pharmacological treatment of preschool wheezing: changes since 2008
Brand PLP, ERJ 2014;43:1172 2013 consensus statement on classification and management of preschool wheezing disorders Any controller therapy should be viewed as a treatment trial, with scheduled follow-up Discontinue treatment if there has been no benefit Take favourable natural history into account: taper down to lowest effective dose, and discontinue treatment if the child has been symptom-free for 3 months on low-dose therapy Daily controller therapy

11 Classification and pharmacological treatment of preschool wheezing: changes since 2008
Brand PLP, ERJ 2014;43:1172 2013 consensus statement on classification and management of preschool wheezing disorders Oral corticosteroids are not indicated in preschool children with an exacerbation of viral wheeze who do not need to be admitted to hospital Oral corticosteroids are indicated only in preschool children admitted to hospital with very severe wheeze; even in this group, evidence to support the use of prednisolone is not robust Treatment of acute episodes

12 Percentage of patients with an exacerbation event
(PREVIA Study). Bisgaard ARCCM 2005;171:315 placebo * * * * * * * Percentage of patients with an exacerbation event * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * montelukast *

13 Montelukast Reduces Asthma Exacerbations in
2- to 5-Year-Old Children with Intermittent Asthma Bisgaard H et al. - Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 315–322 p=0.024 Montelukast 4 mg (n=265) 2.5 Placebo (n=257) 32% p=0.027 2.0 1.74 40% 1.5 Cicli di trattamento con Corticosteroidi 1.19 1.10 p=0.368 1.0 0.66 0.64 0.53 Slide 24 This slide details the reduction in corticosteroid use with montelukast treatment over the course of the study. Total use of corticosteroids was 32% less in the montelukast group compared with the placebo group (1.19 vs courses per year, p=0.024), while the use of inhaled steroids was 40% less in the montelukast group (0.66 vs courses per year, p=0.027). The use of oral steroids was low and not significantly different between treatment groups.17 0.5 0.0 Totali (via inalatoria ed orale) Via Inalatoria Via Orale 13 13

14 MOntelukast Study of Asthma In Children
MONTELUKAST, confrontato con il fluticasone, nel controllo dell’asma, in bambini dai 6 ai 14 anni con asma lieve: lo studio MOSAIC MOntelukast Study of Asthma In Children Garcia ML, et al Pediatrics 2005; 116(2): Reference: 12. Garcia-Garcia ML, Wahn U, GillesL et al. Montelukast, compared with fluticasone, for control of Asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: the MOSAIC study. Pediatrics 2005; 116:

15 Garcia ML et al. Pediatrics 2005;116(2):360-369
Studio MOSAIC Disegno Periodo I Periodo II Montelukast 5 mg una volta al giorno* + placebo-fluticasone x2/die ß-agonista o + 1 farmaco di controllo Run-in placebo N= 495 Fluticasone 100 µg x2/die + placebo-montelukast una volta al giorno N= 499 Questo studio, denominato MOSAIC (Montelukast Study of Asthma In Children) è stato uno studio di non inferiorità, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e doppio placebo, a gruppi paralleli,della durata di 12 mesi,con lo scopo di confrontare l’efficacia di montelukast, somministrato per via orale una volta al giorno, al dosaggio di 5 mg (495 pazienti), con quella del fluticasone (499 pazienti), somministrato per via inalatoria, al dosaggio di 100 μg per due volte al giorno. I pazienti, al momento dell’arruolamento, presentavano un FEV1 medio di 87,2% rispetto al valore atteso per l’età e un numero di RFD iniziale del 64% rispetto al totale. Sono stati arruolati pazienti d’età compresa tra 6 e 14 anni che presentavano sintomi di asma lieve persistente, come definito dalle Linee Guida GINA. I pazienti potevano assumere salbutamolo e antistaminici al bisogno, che venivano sospesi per un tempo adeguato prima delle valutazioni clinico-laboratoristiche, e, in caso di mancato controllo della sintomatologia, anche corticosteroidi sistemici, a discrezione dell’esaminatore. Reference: 12. Garcia-Garcia ML, Wahn U, GillesL et al. Montelukast, compared with fluticasone, for control of Asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: the MOSAIC study. Pediatrics 2005; 116: Visite 1 2 3 4 5 6 Mese -1 4 8 12 *I pazienti che compivano 15 anni di età, passavano al dosaggio di montelukast 10mg alla Visita 5 Garcia ML et al. Pediatrics 2005;116(2):

16 Studio MOSAIC Obiettivo Primario
ENDPOINT PRIMARIO: Variazione dal basale della percentuale di giorni senza interventi di soccorso per asma (Rescue Free Days-RFD) (assunzione di ß-agonisti a breve durata d’azione, CS per via sistemica, altri farmaci di soccorso o utilizzo di risorse sanitarie – visite ambulatoriali, visite in PS, ricoveri ospedalieri) L’efficacia del trattamento è stata valutata,per quanto riguarda l’endpoint primario, in termini di percentuale di RFD nell’arco di 1 anno dall’inizio del trattamento. Gli endpoint secondari di efficacia comprendevano invece: FEV1; percentuale di pazienti che richiedevano il trattamento con farmaci diversi dai beta-agonisti a breve durata d’azione; percentuale di pazienti con attacchi asmatici uso di beta-agonisti; conta degli eosinofili nel sangue periferico; qualità della vita; controllo dell’asma. Reference: 12. Garcia-Garcia ML, Wahn U, GillesL et al. Montelukast, compared with fluticasone, for control of Asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: the MOSAIC study. Pediatrics 2005; 116: Garcia ML et al. Pediatrics 2005;116(2):

17 Studio MOSAIC Risultati
Montelukast è risultato NON INFERIORE al fluticasone sull’endpoint primario nei 12 mesi di trattamento 86.7 84.0 20 40 60 80 100 Giorni senza interventi di soccorso, media (%) Il presente studio ha dimostrato che montelukast somministrato per via orale è stato non inferiore al fluticasone per via inalatoria in relazione al livello di controllo dell’asma lieve (in termini di percentuale di RFD) nei 12 mesi di trattamento. La percentuale media di RFD è stata dell’84% nei pazienti trattati con montelukast, e dell’86,7% in quelli trattati con fluticasone. La percentuale media di RFD nel periodo di trattamento di 12 mesi è aumentata da 61,6 a 84,0 nel gruppo montelukast e da 60,9 a 86,7 nel gruppo fluticasone. La differenza fra i gruppi dell’incremento della media calcolata con il metodo dei minimi quadrati (LS) riferita alla percentuale di RFD è risultata di -2,8 con un IC 95% di ‑4,7, -0,9. Sia montelukast che fluticasone hanno migliorato il controllo dell’asma anche sulle variabili secondarie valutate nel corso del periodo di trattamento dei 12 mesi (aumento del FEV1, diminuzione della percentuale di giorni di utilizzo di beta-agonisti,percentuale di pazienti con attacco di asma, percentuale di pazienti che hannoutilizzato farmaci di soccorso). La differenza tra i gruppi è stata a favore di fluticasone per alcuni endpoint secondari (la percentuale di giorni con uso di β-agonisti è diminuita da 38,0 a 15,4 nel gruppo montelukast, e da 38,5 a 12,8 nel gruppo fluticasone. La differenza tra gruppi delle medie LS delle percentuali di giorni con uso di β-agonisti è stata di 2,7, con un IC 95% di 0,9, 4,5; la percentuale di pazienti con uso sistemico (prevalentemente per via orale) di corticosteroidi nel corso dello studio è stata di 17,8% nel gruppo montelukast e del 10,5% nel gruppo fluticasone. La differenza delle medie LS fra gruppi è stata del 7,3% con un IC 95% di 2,9, 11,7; La percentuale di pazienti con un attacco di asma (definito come un periodo di peggioramento dell’asma che richiede un trattamento con steroidi per os, una visita medica non programmata, una visita in un reparto d’emergenza, o un’ospedalizzazione) è risultata del 32,2 nel gruppo montelukast e del 25,6 nel gruppo fluticasone; l’odds ratio (IC 95%) è stata di 1,38 (1,04, 1,84). Ancora, per gli endpoint terziari, il numero di giorni di scuola persi, e il numero di giorni lavorativi impiegati dai genitori per accudire il bambino a causa dell’asma, si sono ridotti in entrambi i gruppi rispetto al valore iniziale. Reference: 12. Garcia-Garcia ML, Wahn U, GillesL et al. Montelukast, compared with fluticasone, for control of Asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: the MOSAIC study. Pediatrics 2005; 116: Montelukast 5 mg (n=482) Fluticasone 200 mcg (n=484) Analisi intention to treat modificata (MITT) Garcia ML et al. Pediatrics 2005;116(2):

18 Studio MOSAIC Risultati sulla velocità di crescita staturale
7.0 Montelukast 5 mg (n=481) Fluticasone 200 mcg (n=482) 6.5 Velocità di crescita media (cm/anno) 6.0 p=0.018 5.5 Il tasso di crescita staturale era un misura di outcome secondaria dello studio. La velocità di crescita staturale media nel periodo di trattamento (12 mesi) è stata inferiore nei bambini trattati con fluticasone, rispetto a quelli trattati con montelukast (5,81cm/anno vs 6,18 cm/anno; p=0,018), confermando quanto già riportato da altri studi clinici Reference: 12. Garcia-Garcia ML, Wahn U, GillesL et al. Montelukast, compared with fluticasone, for control of Asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: the MOSAIC study. Pediatrics 2005; 116: 5.0 4 8 12 Mesi Garcia ML et al. Pediatrics 2005;116(2):

19 Pre-Empt TRATTAMENTO A BREVE TERMINE CON MONTELUKAST IN BAMBINI
CON ASMA INTERMITTENTE: UNO STUDIO RANDOMIZZATO E CONTROLLATO Pre-Empt Robertson CF et al Am J Respir Crit Care Med 2007;175: Montelukast As An Episode Modifier in the Treatment of Infrequent Episodic Asthma in Children L’asma intermittente, caratterizzata da episodi isolati intervallati da fasi asintomatiche, rappresenta la forma più comune di asma in età pediatrica interessando sino al 75% dei bambini asmatici. Gli episodi sono generalmente scatenati da infezioni respiratorie virali e quelli più severi costituiscono la causa maggiore di visite pediatriche al pronto soccorso e di ospedalizzazioni per asma. Mentre il trattamento episodico con alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria (CSI) modifica la severità dell’episodio acuto nei bambini, l’utilizzo regolare di bassi dosi di CSI in bambini con asma intermittente non riduce la frequenza né la severità degli episodi stessi. Il trattamento degli episodi acuti attualmente raccomandato prevede l’utilizzo intermittente di farmaci broncodilatatori per via inalatoria e di steroidi orali. Recenti evidenze hanno tuttavia messo in discussione i benefici del trattamento di tali episodi con steroide orale iniziato dai genitori. Montelukast è un antagonista recettoriale dei leucotrieni che ha mostrato efficacia nel trattamento dell’asma lieve persistente nei bambini, ed è attualmente tra i farmaci raccomandati come trattamento preventivo in tale tipologia di pazienti.Studi clinici su pazienti adulti e bambini hanno dimostrato che i massimi benefici clinici correlati al montelukast sono raggiunti entro le prime 24 ore.Tale rapidità di inizio del beneficio clinico di montelukast suggerisce un nuovo possible approccio consistente nell’introdurre trattamenti intermittenti a breve termine con montelukast all’insorgenza dei primi segni di una infezione virale delle vie aeree superiori o di sintomi asmatici allo scopo di modificare la severità dell’episodio asmatico acuto. Reference: 10. Robertson CF et al. Short course Montelukast for intermittent asthma in children: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:

20 Studio PRE-EMPT Disegno
Periodo I Run-in Periodo II Trattamento attivo in doppio cieco n=107 Montelukast 4 mg or 5 mg* una volta al giorno con episodi di URTI** o asma per un minimo di 1 settimana e un max di 20 giorni Beta-agonisti al bisogno Placebo una volta al giorno con episodi di URTI** o asma per un minimo di 1 settimana e un max di 20 giorni n=113 Studio multicentrico,in doppio cieco,randomizzato,controllato con placebo su 220 bambini con asma intermittente (107 di essi assegnati al trattamento con montelukast 4mg (in pzt dai 2 ai 5 anni) o 5 mg (in pzt dai 6 ai 14 anni) una volta al giorno e 113 al trattamento con placebo somministrato con stessi tempi e modalità) di età compresa tra 2 e 14 anni di età. I genitori dei bambini erano stati istruiti sul cominciare il trattamento all’insorgenza dei primi sintomi asmatici o dei primi segni di una infezione virale delle vie aeree superiori (URTI), in quei bambini in cui viene usualmente seguita da asma. Il trattamento veniva somministrato per un minimo di 7 giorni o finché i sintomi non si fossero risolti per 48 ore, fino ad un massimo di 20 giorni. Il paziente poteva essere trattato fino a 5 episodi nel periodo di 12 mesi. Due settimane dopo la fine dell’episodio il team dello studio rivedeva il paziente e allocava un altro trattamento uguale per la gestione di un successivo episodio. Reference: 10. Robertson CF et al. Short course Montelukast for intermittent asthma in children: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 2 52 settimane o 5 episodi trattati Settimane *4 mg per I bambini di 2-5 anni di età, 5 mg per I bambini di 6-14 anni **URTI = Upper Respiratory Tract Infections generalmente seguite da asma Robertson CF et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:

21 Studio PRE-EMPT Obiettivo Primario
Obiettivo dello studio era valutare se un trattamento intermittente con montelukast, introdotto ai primi segni di un episodio acuto di asma o di infezione virale delle vie aeree superiori, potesse modificare la severità dell’episodio stesso Endpoint primario era l’utilizzo non programmato di risorse sanitarie correlate al trattamento degli episodi asmatici acuti (visite mediche non programmate,visite pediatriche specialistiche, ricorso al pronto soccorso e ospedalizzazioni)(HRU*) Obiettivo dello studio era valutare se un trattamento intermittente con montelukast potesse modificare la severità di un episodio d’asma. Endpoint primario era l’utilizzo non programmato di risorse sanitarie correlate al trattamento degli episodi asmatici acuti (HRU) (visite mediche non programmate,visite pediatriche specialistiche, ricorso al pronto soccorso e ospedalizzazioni). Endpoint secondari Le singole componenti di HRU per asma non programmato, durata degli episodi, punteggio totale dei sintomi giornalieri, uso di ß-agonisti, di prednisolone orale, giorni di lavoro persi dei genitori, numero di notti con sonno disturbato del paziente e giorni di scuola o asilo persi. E’ stato completato un diario dei sintomi dai genitori. Definizioni La durata degli episodi è stata definita come giorni dall’inizio dei sintomi fino a assenza di uso di ß-agonisti, asma o sintomi URTI. Criteri di inclusione Sono stati considerati eleggibili I bambini di 2-14 anni di età con una storia di asma intermittente caratterizzata approssimativamente da 3 a 6 episodi acuti di asma che avevano richiesto il ricorso a risorse sanitarie (HRU- Healthcare Resourse Utilization) nei precedenti 12 mesi: Ammissione in ospedale per asma o una visita la Pronto Soccorso più 2 visite dal Medico di Medicina Generale (MMG) per accertamenti durante le riacutizzazioni asmatiche Tre o più visite dal MMG per accertamenti durante le riacutizzazioni asmatiche e trattamento con alte dosi di salbutamolo o prednisolone al momento della visita Al momento dell’arruolamento I pazienti dovevano stare bene e non richiedere alcun trattamento regolare per l’asma. Era consentito l’uso di beta-agonisti inalatori come pre-trattamento prima dell’esercizio tra gli episodi. Reference: 10. Robertson CF et al. Short course Montelukast for intermittent asthma in children: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: Robertson CF et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;175: *Healthcare Resource Utilization

22 Il trattamento a breve termine con MONTELUKAST ha ridotto significativamente l’utilizzo di risorse sanitarie correlate al trattamento degli episodi asmatici acuti p=0.008 45 39.9 -24% 40 Episodi con HRU (%) 35 30.1 30 25 20 15 La slide mostra i risultati sull’endpoint primario dello studio. Nel gruppo montelukast, dei 345 episodi trattati, 104 (30,1%) hanno rischiesto HRU, confrontati con 134 su 336 (39.9%) nel gruppo placebo. La percentuale di episodi trattati che hanno richiesto HRU è stato inferiore del 24% nel gruppo montelukast rispetto al placebo (p=0.008). Ci sono state 163 HRU (presenze individuali) nel gruppo montelukast vs 228 nel gruppo placebo -28,5% (p=0,007). Il numero totale di episodi è stato 681, 345 episodi nel gruppo montelukast e 336 nel gruppo placebo. La durata mediano del trattamento per episodio è stata di 8 giorni nel gruppo montelukast e 7 giorni nel gruppo placebo. Reference: 10. Robertson CF et al. Short course Montelukast for intermittent asthma in children: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 10 5 Montelukast (n=97) Placebo (n=105) Robertson CF et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:

23 Il trattamento a breve termine con MONTELUKAST ha ridotto significativamente l’HRU, i sintomi, i giorni di assenza da scuola dei bambini e quelli di assenza da lavoro dei genitori Nel gruppo trattato con MONTELUKAST confrontato con il gruppo placebo: -8.6% -14% -28.5% -37% -33% Reference: 10. Robertson CF et al. Short course Montelukast for intermittent asthma in children: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: * p<0.05 ** p<0.01 Robertson CF et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:

24 Episodic use of an inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing Bacharier: JACI 2008; 122: 1127 randomized, double-blind, placebo-controlled 12- month trial 238 children with moderate- to- severe intermittent wheezing aged 12 to 59 months 7 days of either budesonide i.s. (1 mg twice daily) montelukast (4 mg daily) placebo in addition to albuterol with each identified respiratory tract illness Thanks D. Peroni

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36 Exercise-induced bronchoconstriction in children:
Montelukast attenuates the immediate-phase and late-phase responses 22 atopic asthmatic children aged 7 to 16 years with EIA Montelukast compared with placebo for 1 week CK. Naspitz - JACI 2003

37 Exhaled breath condensate cysteinyl leukotrienes are increased in children with exercise-induced bronchoconstriction S. Carraro JACI 2005

38 EFFECT OF DIFFERENT ANTIASTHMATIC TREATMENTS ON EXERCISE-INDUCED BRONCHOCONSTRICTION IN CHILDREN WITH ASTHMA MyLinh Duong JACI 2012 100 ch with exercise-induced asthma (EIA) BUD/FOR 100/4.5µg bid BUD 200µg + Montelukast BUD 200µg Montelukast Placebo for 4 weeks

39 F.M. de Benedictis et al Eur Respir J 2006; 28: 291–295
Assenza del fenomeno di tolleranza nei confronti dell’effetto protettivo di MONTELUKAST nella broncocostrizione indotta dall’esercizio nei pazienti pediatrici F.M. de Benedictis et al Eur Respir J 2006; 28: 291–295 La broncocostrizione indotta dall’esercizio fisico (EIB) costituisce una manifestazione frequente dell’asma nei bambini e può interferire con le consuete attività quotidiane. Il meccanismo patogenetico non è perfettamente noto,anche se sembrano coinvolti i mediatori dell’infiammazione rilasciati dai mastociti delle vie aeree. Montelukast (MNT) è un antagonista specifico dei recettori dei cisteinil-leucotrieni (Cys-LT) che ha dimostrato un’elevata efficacia nella EIB nei bambini quando somministrato sia come singola dose che come trattamento continuativo. In letteratura non sono descritti studi che hanno valutato l’effetto sulla EIB nel tempo di un trattamento continuativo con MNT nei bambini. Il presente studio ha indagato l’effetto della monosomministrazione giornaliera di MNT della durata di 4 settimane sulla EIB. Reference: 19. De Benedictis F.M.et al. Lack of tolerance to the protective effect of montelukast in exercise-induced bronchoconstriction in children European Respiratory Journal 2006;28:

40 Disegno dello studio Studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, a gruppi paralleli, su 32 pazienti tra 6 e 12 anni affetti da asma di grado lieve-moderato, con FEV1 pari almeno al 75% di quello previsto e una riduzione del FEV1 di almeno il 12% rispetto al basale dopo un esercizio standardizzato. I pazienti sono stati randomizzati a Montelukast 5 mg o placebo, una volta al giorno, per 4 settimane. I criteri di esclusione dallo studio erano i seguenti: ospedalizzazione negli ultimi 3 mesi; infezione respiratoria nelle ultime 4 settimane; altre patologie respiratorie croniche esclusa l’asma;utilizzo di anti-asmatici diversi dai β2-agonisti a rapida azione. Reference: 19. De Benedictis F.M.et al. Lack of tolerance to the protective effect of montelukast in exercise-induced bronchoconstriction in children European Respiratory Journal 2006;28: F.M. de Benedictis et al Eur Respir J 2006; 28: 291–295

41 Obiettivo dello studio
Lo scopo dello studio era esaminare l’effetto preventivo del Montelukast nella broncocostrizione indotta dall’esercizio a diversi intervalli di tempo durante 4 settimane di trattamento Il test da sforzo consisteva in un riscaldamento di 2 min e un esercizio di 6 min su tapis roulant in modo da produrre una frequenza cardiaca pari almeno all’85% di quella massima prevista per l’età. Il test veniva effettuato a 3±1, 7±2 e 28±3 giorni dopo l’inizio del trattamento. La funzionalità respiratoria veniva misurata tramite spirometria prima e dopo (1, 5, 10, 15, 30 e 60 minuti) l’esercizio. Dai risultati dei test di funzionalità respiratoria venivano calcolati la caduta percentuale massima del FEV1 = FEV1 pre-es – FEV1 post-es più basso/FEV1 pre-es e la percentuale di protezione =(Pp–Pt)/Pp dove Pp è la caduta percentuale massima del FEV1 dopo il test con placebo, e Pt è la caduta percentuale massima del FEV1 dopo il trattamento attivo La tolleranza era definita come una differenza significativa rispetto allo zero nella pendenza del profilo di risposta nel tempo dell’effetto del trattamento (giorni 3, 7 e 28). Infine, veniva misurata l’aderenza al trattamento mediante la conta del numero di confezioni di compresse utilizzate. Reference: 19. De Benedictis F.M.et al. Lack of tolerance to the protective effect of montelukast in exercise-induced bronchoconstriction in children European Respiratory Journal 2006;28: F.M. de Benedictis et al Eur Respir J 2006; 28: 291–295

42 Caduta percentuale di FEV1 (%)
MONTELUKAST ha ridotto la caduta percentuale di FEV1 a diversi intervalli temporali Basale Giorno 3 Giorno 7 Giorno 28 p<0.05 p<0.01 p<0.05 Caduta percentuale di FEV1 (%) Nello studio sono stati randomizzati 16 pazienti per ognuno dei due bracci. Due pazienti, uno per ciascun gruppo, sono usciti dallo studio per il peggioramento clinico e la necessità di steroidi orali. Il valore pre-esercizio allo screening di FEV1 variava tra il 75 e il 105%,senza differenze significative tra i gruppi: rispetto a quello previsto era in media 90,0±10% nel gruppo trattato con MNT e 86,2±6,8% nel gruppo placebo. Nel gruppo trattato con MNT la caduta percentuale media (±DS) del valore di FEV1 era pari a 24,6±12,3, 13,6±12,9, 12,0±9,7, 11,6±11,1 rispettivamente allo screening e dopo 3, 7 e 28 giorni di trattamento. Nel gruppo con placebo tali valori erano pari rispettivamente a 24,4±7,7, 22,4±6,4, 21,8±7,3, 21,0±5,7. Mentre allo screening la caduta percentuale di FEV1 non era differente tra i due gruppi,tale differenza diventava significativa in tutti gli intervalli di valutazione dopo l’inizio del trattamento: differenza media pari a 8,81 (IC al 95% 1,15-16,48) al giorno 3; 9,83 (IC al 95% 3,21-16,45) al giorno 7 e 9,47 (IC al 95% 2,37-16,58) al giorno 28 (Fig.1). All’interno del gruppo di trattamento con Montelukast si osservava inoltre una differenza significativa nella caduta percentuale di FEV1 dopo l’esercizio rispetto al basale: p=0,007 al giorno 3; p=0,003 al giorno 7 e p=0,008 al giorno 28. Nel gruppo con placebo non si osservavano significative variazioni rispetto al basale. Il presente studio ha mostrato che il trattamento con la monosomministrazione giornaliera di MNT per 4 settimane determina, rispetto al placebo, una protezione significativa nei confronti della broncocostrizione da esercizio senza produrre tolleranza. L’effetto protettivo di MNT sulla EIB è in accordo con i risultati di precedenti studi nei bambini asmatici e supporta ulteriormente il ruolo dei leucotrieni nella patogenesi della EIB. Reference: 19. De Benedictis F.M.et al. Lack of tolerance to the protective effect of montelukast in exercise-induced bronchoconstriction in children European Respiratory Journal 2006;28: F.M. de Benedictis et al Eur Respir J 2006; 28: 291–295

43 F.M. de Benedictis-A.F. Capristo Eur Respir J 2006
Lack of tolerance to the protective effect of montelukast in exercise-induced bronchoconstriction in children F.M. de Benedictis-A.F. Capristo Eur Respir J 2006

44 Percentuale di protezione clinica ottenuta nel tempo con MONTELUKAST
Protezione clinica (% di pazienti) La percentuale di protezione per Montelukast era pari a 39, 44% e 44% nei tre intervalli di follow-up dello studio.In tale gruppo la protezione clinica si raggiungeva nel 46% (vs 6% del gruppo placebo; p<0,05), 66% (vs 0%, p<0,005) e 64% (vs 7%; p<0,005) dei pazienti, rispettivamente a 3, 7 e 28 giorni di trattamento Il presente studio ha mostrato che il trattamento con la monosomministrazione giornaliera di Montelukast per 4 settimane determina, rispetto al placebo, una protezione significativa nei confronti della broncocostrizione da esercizio senza produrre tolleranza. L’effetto protettivo di Montelukast sulla EIB è in accordo con i risultati di precedenti studi nei bambini asmatici e supporta ulteriormente il ruolo dei leucotrieni nella patogenesi della EIB. Questo studio è stato il primo a valutare l’effetto di Montelukast, nei confronti della EIB, a differenti intervalli di tempo durante un trattamento continuativo in pazienti pediatrici. La broncoprotezione indotta da Montelukast aveva lo stesso valore dopo 3, 7 e 28 giorni. La mancata riduzione dell’effetto differenzia Montelukast da altri farmaci antiistaminici e ciò potrebbe costituire un elevato vantaggio sul piano clinico. Non si osservava alcuna differenza significativa nella caduta percentuale di FEV1 dopo l’esercizio sia allo screening che nel follow-up dei pazienti con placebo, indicando che i soggetti restavano responsivi all’esercizio durante il periodo dello studio. In conclusione, il trattamento continuativo con montelukast non sembra ridurre nel tempo l’effetto protettivo sulla broncocostrizione indotta dall’esercizio; esso potrebbe pertanto costituire un’opzione terapeutica preferenziale per il trattamento cronico della broncocostrizione da esercizio nei bambini. Reference: 19. De Benedictis F.M.et al. Lack of tolerance to the protective effect of montelukast in exercise-induced bronchoconstriction in children European Respiratory Journal 2006;28: F.M. de Benedictis et al Eur Respir J 2006; 28: 291–295

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46 M. Pajaron-Fernandez Pediatric Pulmonology 2006
Montelukast Administered in the Morning or Evening to Prevent Exercise-Induced Bronchoconstriction in Children M. Pajaron-Fernandez Pediatric Pulmonology 2006

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49 Summary of Recent Evidence for Therapies Used for Bronchiolitis
MONTELUKAST E BRONCHIOLITE. L’uso degli antileucotrieni non è attualmente raccomandato nel management della bronchiolite. 49

50 A RANDOMIZED TRIAL OF MONTELUKAST IN RESPIRATORY SYNCYNTIAL VIRUS POST BRONCHIOLITIS
Bisgaard - AJRCCM ; 167: 379 % giorni liberi da sintomi 116 lattanti (3-36 mesi) ospedalizzati per bronchiolite da RSV Montelukast 5 mg/die o placebo per 28 giorni entro 7 giorni dall’ insorgenza dei sintomi p=0.015

51 Study Of Montelukast for theTreatment of Respiratory
Symptom of Post-RSV-Bronchiolitis in Children. Bisgaard H et al – AJRCCM 2008

52 Study Of Montelukast for theTreatment of Respiratory
Symptom of Post-RSV-Bronchiolitis in Children. 3-24-month-old children who had been hospitalized for a first or second episode of physician-diagnosed RSV-bronchiolitis and testing positive for RSV. Patients (n=979) were randomized to placebo, montelukast 4 or 8 mg/day for 4 weeks (Period-I) and 20 weeks (Period-II). montelukast did not improve respiratory symptoms of post-RSV-bronchiolitis in children. Bisgaard H et al – AJRCCM 2008

53 Montelukast riduce il numero di episodi di wheezing post-bronchiolite da RSV attraverso la riduzione della degranulazione eosinofila. Risulta invece efficace nel ridurre il numero di episodi di broncospasmo post-bronchiolite da RSV, attraverso un meccanismo di spegnimento della flogosi eosinofila che sottende l’infezione virale. A randomized intervention of montelukast for post-bronchiolitis: effect on eosinophil degranulation. J Pediatr 2010;156(5):749-54

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55 Update on the use of montelukast in pediatric asthma
CONCLUSIONS Currently, ICSs are recognized as the preferred longterm control therapy in children with persistent asthma, with leukotriene receptor antagonists Positioned as an alternative choice or as an adjunct treatment in patients not completely controlled. Firstline treatment with montelukast appears possible and reasonable for preschool children because a high percentage of them do not have the immunologic features of allergic asthma and may not respond to Prophylactic therapy with ICSs. C. Capristo and A. L. Boner Allergy and Asthma Proc. 2006

56 Update on the use of montelukast in pediatric asthma
CONCLUSIONS The use of montelukast is particularly effective in children with exercise-induced asthma, a condition observed in almost all asthmatic children even in preschool age. Finally, the currently available pharmaceutical forms dosage of 5 mg/day for children 6–14 years old, 4 mg of chewable tablets for a dosage of 4 mg/day for children 2–5 years of age, and a 4-mg granular formulation for a dosage of 4 mg /day for babies between 6 months and 2 years of age. These prescriptions cover all age ranges of asthmatic children who might clinically benefit from this drug. C. Capristo and A. L. Boner Allergy and Asthma Proc. 2006

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58 GRAZIE PER L’ATTENZIONE 2014 12-13 Dicembre 2014