LA VITAMINA D3: È SEMPRE TUTTO VERO? Allergia… Nunzia Maiello

Presentazione sul tema: "LA VITAMINA D3: È SEMPRE TUTTO VERO? Allergia… Nunzia Maiello"— Transcript della presentazione:

1 Mail nunzia.maiello@unina2.it
LA VITAMINA D3: È SEMPRE TUTTO VERO? Allergia… Nunzia Maiello Dipartimento della Donna,del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica-SUN Mail 1 1

2 90% Emivita 2-3 settimane 10% L’epitelio polmonare contiene alti livelli di 1α-idrossilasi che converte la 25(OH)D in 1,25(OH)2D.Questa sintesi di 1,25-(OH)2D dipende dai livelli sierici di 25(OH)D ,la forma primaria circolante di vitamina D Holick MF NEJM 2007;357 :266–281 Emivita 4-6 ore. volte più attivo del precursore L’emivita delle concentrazioni sieriche di 25 OH vitamina D è di 2-3 settimane,i suoi livelli riflettono l’ammontare di vitamina D deerivata da fattori dietetici e dall’esposizione solaree. ** Anche se l’ 1,25 (OH)2D è la forma dell’ormone più biologicamente attiva le sue concentrazioni sieriche non sonbo utili per determinare lo stato di vitamina D del paziente causa relativamente breve emivita sierica((4–6 ore),in più la sua concentrazione sierica può essere normale o elevata nei pazienti con carenza di vitamina D per gli effetti controregolatrori del paratormone PTH.13 2000 geni direttamente o indirettmente sono regolati dall’ 1,25(OH)2D Solomon AJ et al Curr Neurol Neurosci Rep 2010 ;10:389–396 2 2 2 2 2

3 Una variante omozigote del gene per il CYP2R1 (codifica l’enzima che catalizza la produzione di 25(OH)-vitamina D) si associa con un aumentato rischio di asma mentre varianti del gene che codifica il CYP24A1 (responsabile per la demolizione dell’ 1,25(OH)2-vitamina D) si associa significativamente con i livelli di vitamina D Pillai DK et al J Investig Med 2011; 59:938–946 I livelli di vitamin D–binding protein sono più bassi nei neri probabilmente per l’alta prevalenza di comuni varianti genetiche.Più bassi livelli di vitamin D–binding protein nei neri comportano livelli biodisponibili di 25-OH vitamina D equivalenti a quelli nei bianchi.Per migliorare la determinazione dello status di vitamin D nelle diverse popolazioni sarebbe opportuno anche misurare la vitamina D–binding protein Powe CE et al NEJM 2013; 369: CYP24A1 1,25-dihydroxyvitamin D3 24-hydroxylase CYP27B1 Vitamin D response element (VDRE) GC=vitamin D binding protein Bossè Y et al Respir Res 2009;10:98 3 3 3 3

4 An overview of epigenetic regulation of gene expression in asthmatic patients
Environmental exposures and dietary factors to which a subject is exposed in utero and postnatally influence epigenetic marks, which in turn regulate genes expression. Underlying genetic variation can regulate gene expression by affecting epigenetic marks or through other mechanisms (eg, alteration of transcription factor binding sites). Alterations in epigenetic marks have consequences on expression of key immune genes that regulate TH subtype cell skewing, which in turn leads to the development of disease. It is likely that distinct epigenomic profiles are associated with the development of allergic and nonallergic forms of asthma. ncRNA, Noncoding RNA; RORgt, retinoic acid–related orphan receptor; STAT, signal transducer and activator of transcription. Non solo Vitamina D!!! Yang IV et al JACI 2012;130:1243–1255 4 4 4 4

5 Latitudine e sintesi cutanea di vitamina D
World map indicating developing countries as classified by World Bank criteria in color and relating latitude by geographic regions to skin ability to synthesize vitamin D as estimated from information provided in an article by Tavera-Mendoza and White Arabi A et al Nature Reviews Endocrinology 2010;6: 5 5 5

6 Studio cross-sezionale su 1828 adulti di mezza età francesi selezionati per lo studio SU.VI.MAX (SUpplementation en VItamines et Mineraux AntioXydants) .Le concentrazioni plasmatiche di 25-OH vitamina D erano più basse nelle donne (P<0.0001), nei soggetti più anziani (P=0.04), negli obesi/sottopeso (P<0.0001), in quelli che vivono in alte latitudini (P<0.0001), in quelli con la raccolta di sangue nella precoce primavera (P<0.0001), meno fisicamente attivi (P<0.0001), con bassa esposizione solare (P<0.0001), e con nessun o bassa assunzione di alcool (P=0.0001). Singoli polimorfismi mutanti GC rs4588 e rs7041 sono associati con livelli più bassi o più alti di concentrazione di 25-OH-vit D rispettivamente (P<0.0001) L’assunzione dietetica non è il maggior determinante di status della vitamina D (P=0.7). In questo studio sono stati identificati i fattori modificabili quali una moderata esposizione giornaliera al sole, l’attività fisica ed il mantenimento del normale peso corporeo che dovranno essere il bersaglio di politiche di salute pubblica per migliorare lo status di vitamina D nella popolazione generale mentre va evitata una intensiva esposizione al sole in linea con le raccomandazioni per la prevenzione del cancro cutaneo JID 2014 in press 6

7 Vitamin D-ilemma Perché ci sono convinzioni opposte? 7
Lancet Agosto 2012 7 7 7 7

8 Vitamina D:responsabile epidemia allergica?
Livelli materni di 25(OH)D >30 ng/mL durante la gravidanza sono stati associati ad un più alto rischio di eczema nei bambini a 9 mesi e di asma a 9 anni vs bambini nati da donne con livelli <10 ng/mL.(Gale CR et al al Eur J Clin Nutr. 2008;62:68–77) Alte dosi giornaliere (2,000 UI/d) di vitamina D contenute nell’olio di fegato di merluzzo durante l’infanzia sono legate ad un incrementato rischio di sensibilizzazione ad inalanti ed allergeni alimentari,rinite allergica e asma (. Hypponen E et al Ann N Y Acad Sci. 2004;1037:84–95; de Montis G et al Arch Pediatr. 1995;2:25–28) Nell’interpretare il risultato di questi studi è importante ricordare che l’olio di fegato di merluzzo contiene anche vitamina A e che il segnale normale della vitamina D si verifica tramite eterodimerizzazione di entrambi i ligandi legati ai recettori di vitamina A e D:la loro presenza nella stessa preparazione può essere potenzialmente mutualmente antagonista (Moro JR et al Nat Rev Immunol. 2008;8:685–698). Vitamin D response element (VDRE) 8 8 8 8

9 Vitamina D e Asma 9 9 9

10 Vitamina D, Asma e Allergia:meccanismi
Litonuja AA Curr Opin All Clin Immunol 2012;12:179-85 10 10 10

11 Vitamina D e ridotto rischio esacerbazioni asma
Litonjua A Curr Opin All Clin Immunol 2012;12: 11 11 11 11

12 Epigenetic contributions of vitamin D deficiency in severe asthma
In termini di esacerbazione di asma uno studio di associazione genome-wide ha identificato 3 comuni polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) nel gene che codifica il complesso maggiore di istocompatibilità “ complex restricted T cell-associated molecule” (CRTAM) essi sono associati con una maggiore frequenza di esacerbazione di asma in presenza di bassi livelli circolanti di vitamina D (≤30 ng/ml) Dei 3 SNPs, l’ SNP rs risulta in una modifica nell’acido nucleico della lisina in arginina I soggetti asmatici con genotipo arginina/arginina e bassi livelli di vitamina D hanno una maggiore frequenza di esacerbazioni vs soggetti con lo stesso genotipo ma alti livelli di vitamina D Poon AH et al Pharmacology & Therapeutics 2013;140: 12 12 12 12

13 Wheezing e vitamina D F Melissa 5 aa Orticaria-angioedema da APLV
A 8 mesi IgEs vs latte 9,3 kUA/l, alfalattoalbumina 10 kUA/l,caseina 6,3 kUA/l,betalattoglobulina 0 Tolleranza a 4 aa anche se a Melissa non piace il latte che assume in piccole quantità,non assume neanche pesce Dai 2 aa wheezing a fattori scatenanti multipli che risponde bene a basse dosi di fluticasone(200/die) La piccola tende a cadere facilmente 25-OH vitam D 8,99 ng/l 13 13 13 13

14 Subnormal levels of vitamin D are associated with acute wheeze in young children
Reclutati 130 bambini con wheez acuto,età 6 mesi-4 aa dai dipartimenti di emergenza di Stoccolma e 101 bambini controllo di pari età senza storia di wheeze o di sensibilizzazione a pneumoallergeni Ai genitori erano somministrati questionari standardizzati,eseguito dosaggio ematico delle IgEs per inalanti ed alimenti nonché dosaggio ematico di 25 idrossivitamina D (25(OH)D) Collezionati anche campioni di virus nasofaringei durante la vita in emergenza nel gruppo di bambini con wheeze, una parte di essi è stata testata anche per i batteri Stenberg K et al Acta Ped 2014;103:856–861 14 14 14

15 L’insufficienza di vitamina D (25(OH)D < 75 nmol/L (30 ng/mL)) si associa con una odds ratio di 2.7 (95% intervallo di confidenza 1.1–6.2) per il wheeze acuto Bambini di età tra i 24 ed i 48 mesi con wheeze sono particolarmente a rischio di insufficienza di vitamina D Gli Autori non hanno trovato una significativa correlazione tra livelli subnormali di vitamina D e atopia o con infezioni con un particolare tipo di virus o batterio Livelli di 25(OH)D in bambini prescolari con e senza wheeze a differenti età Stenberg K et al Acta Ped 2014;103:856–861 15 15 15

16 Serum 25-Hydroxyvitamin D Levels in Relation to Lung Function and Exhaled Nitric Oxide in Children
Ya TC et al J Pediatrics 2014 in press 16 16 16

17 Serum 25-Hydroxyvitamin D Levels in Relation to Lung Function and Exhaled Nitric Oxide in Children
Dimostrata una significativa correlazione tra livelli sierici di vitamina D insufficienti e peggioramento delle funzioni polmonari con un effetto dose-risposta.Lo status di vitamina D non è una determinante significativa di FeNO in bambini in una popolazione generale Ya TC et al J Pediatrics 2014 in press 17 17 17

18 Dati contestati per uso di steroidi
Relationship Between Serum Vitamin D, Disease Severity and Airway Remodeling in Children with Asthma Median 25[OH]D3 levels nmol/L 60 - 50 – 40 – 30 – 20 – 10 – 56.5 ASM possess a functioning Vitamin D receptor p<0.001 Più bassi livelli di vit D nei bambini con STRA sono associati con un incremento nella massa dell’ ASM e peggioramento del controllo dell’asma e della funzione polmonare.Questo legame tra vit D,struttura delle vie aeree e funzione di esse suggerisce che la supplementazione con vit D può essere utile nello STRA in pediatria Dati contestati per uso di steroidi p=0.09 42.5 86 bambini (età media 11.7aa) 36 con asma grave,resistente alla terapia (STRA), 26 con asma moderato (MA) 24 controlli non asmatici Misurati livelli di vitamina D (25[OH]D3) p<0.001 28.0 22.6 ng/mL 17.0 ng/mL 11.2 ng/mL Gupta A et al Am J Respir Crit Care Med. 2011;184:1342-9 STRA MA CONTROLS Boner A mod 18 18 18 18

19 Decreased serum vitamin D levels in children with asthma are associated with increased corticosteroid use Searing DA et al JACI 2010;125: 19 19

20 Corticosteroid use and bone mineral accretion in children with asthma: Effect modification by vitamin D Bambini di età 5-12 aa con asma lieve-moderato che partecipaano allo studio CAMP(Childhood Asthma Management Program)erano seguiti per una medai di 4.3 aa. BMA era calcolato per 780 soggetti La dose totale di di CSI e CS era riportata,I livelli sierici di 25-OH vitamina D erano riportati all’inizio del trial,eseguite seriali DEXA ( dual-energy x-ray absorptiometry s) della spina lombare Bma=bone mineral accretion Dosare la vit D inoltre la supplementazione di vit D in questi bambini può aiutare a preservare la mineral body density- BMD. La stratificazione dei livelli di vitamina D mostrava una riduzione nel BMA con l’incremento dell’uso dei CS solo nei maschi con insufficienza di vitamina D (P <.001).Paragonati con I bambini con sufficiente vitamina D,i bambini con insufficienza di vitamina D , esposti a più di 2 cicli di CS per anno,avevano una riduzxione del BMS di due volte rispetto ai ragazzi non esposti a CS Tse SM et al JACI 2012;130:53-60 20 20 20 20

21 Essi erano randomizzati a ricevere: BUD + vit D3 (500 U) vs
Majak, JACI 2011;127:1294 Studio in doppio cieco a gruppi paralleli di 6 mesi su 48 bambini (5-18 yrs)con asma di nuova diagnosi sensibilizzati all’acaro della polvere Essi erano randomizzati a ricevere: BUD + vit D3 (500 U) vs BUD + placebo Le esacerbazioni di asma erano significativamente più basse nel gruppo BUD+D3 Nei bambini con ↓ vit D3 i, dopo 6 mesi il rischio di esacerbazioni di asma era 8 volte più alto che in bambini con livelli stabili o aumentati di vitamina D (OR 8.6) 21 21 21

22 The effects of vitamin D supplementation on airway functions in mild to moderate persistent asthma
Studio randomizzato su 130 soggetti età aa abitanti in Teheran per un periodo di 24 settimane Raccolti dati su età,sesso,indice di massa corporea,stadio dell’asma,livelli sierici di IgE totali,storia di rinite allergica,dermatite atopica, allergia alimentare e orticaria Raccolti parametri spirometrici(FEV1 e FEV1 /CVF) e valori ematici di 25 OH Vitamina D prima e a 6 e 24 settimane dopo il trattamento I pazienti erano divisi n 2 gruppi random:entrambi i gruppi ricevevano farmaci controllers(budesonide o budesonide + formoterolo) in base alla gravità dell’asma,ma il gruppo di intervento riceveva supplementazione con vitamina D (100,000-U bolo im + 50,000 U per os a settimana) in aggiunta ai farmaci controllers La supplementazione con vitamina D associata con i farmaci controllers per asma può migliorare significativamente il FEV1 nell’asma persistente lieve moderato dopo 24 settimane Arshi S et al Ann Allergy Asthma Immunol 113 (2014) 404e409 22 22 22

23 Effect of Vitamin D Supplementation on Moderate to Severe Bronchial Asthma
Outcome primaria gravità dell’asma in accordo alle linee guida GINA. Outcome secondaria:numero delle esacerbazioni nel periodo di terapia,modifiche nel PEFR,modifiche nel dosaggio degli steroidi,livelli di controllo,visite di emergenza.Un gruppo assumeva UI al mese per 6 mesi di vD3 (colecalciferolo) ed un altro gruppo placebo in doppio cieco Yadav M et al Indian J Pediatr 2014;81(7):650-4. 23 23 23

24 Una dose mensile di 60,000 UI di vitamina D riduce significativamente il numero di esacerbazioni vs placebo ( p =0.011). PEFR significantivamente aumenta nel gruppo di trattamento ( p =0.000). La dose mensile di vitamina D riduce significativamente la richiesta di steroidi (p =0.013) e di visite di emergenza (p =0.015). Il controllo dell’asma era raggiunto più precocemente nei pazienti che assumevano vitamina D.La vitamina D significativamente riduceva i livelli di gravità dell’asma sui 6 mesi di terapia (p =0.016). Yadav M et al Indian J Pediatr 2014;81(7):650-4 24 24 24

25 25 OH Vitamina D 11 ng/mL ECP 49,0 ug/l
L’allergia all’uovo è peggiorata tra il 2012 e il 2013 (orticaria immunologica da contatto importante),dopo importante infezione virale,asma non controllato e ricomparsa della DA,moderata-grave 25 25 25

26 Vitamin D, asthma prevalence and asthma exacerbations: a large adult population-based study
Questa evidenza supporta lo screening per lo status di vitamina D in un sottogruppo di asmatici con asma non controllato e che accusano frequenti esacerbazioni Studio di coorte su adulti Israeliani (età 22–50 aa) con status documentato di vitamina D .Inclusi circa soggetti con almeno una misurazione dei livelli di vitamina D.Di essi il 6.9% (21 237) avevano diagnosi di asma .I livelli di 25-OHD in entrambi i gruppi erano similari, tuttavia tra i soggetti con deficit di vitamina D l’odds ratio di accusare una esacerbazione era del 25% più alta vs i soggetti con range normale Confino-Cohen R et al Allergy 2014 in press 26

27 Should Vitamin D Supplementation Be a Regular Part of Asthma Care
Should Vitamin D Supplementation Be a Regular Part of Asthma Care?Key points Supplementazioni con VitD3 possono trattare l’asma steroide resistente,ridurre la perdita di osso steroide indotta,migliorare la risposta all’immunoterapia,ridurre le infezioni ed inibire il rimodellamento Sfortunatamente esistono pochi studi di trattamento adeguati in doppio cieco Il calcidiolo dovrebbe essere misurato in ogni paziente allergico (insufficienza) e se la vitamina D è supplementata va dosato durante il trattamento Gordon BR et al Otolaryngol Clin N Am 2014;47(1):97-108 27 27 27

28 Should Vitamin D Supplementation Be a Regular Part of Asthma Care
Should Vitamin D Supplementation Be a Regular Part of Asthma Care?Key points Poiché ci vorranno anni per avere certezze circa i benefici della vitD3 e per conoscere i livelli di trattamento ottimale,la decisione di supplementare dipende dalla gravità della malattia,dalla storia di infezioni , dall’uso di steroidi,dallo status dell’immunoterapia e dal livello di calcidiolo Gordon BR et al Otolaryngol Clin N Am 2014;47(1):97-108 28 28 28

29 Vitamina D e Dermatite atopica
29 29 29

30 A non-pigment-based mechanism that likely enhances vitamin D bioavailability
Nei paesi nordici mutazioni della filaggrina possono spiegare una accentuata produzione di VD3 La demolizione della filaggrina in uno dei suoi aminoacidi costituenti,l’istidina da luogo alla formazione di acido carbossilico transurocanico (t-UCA) Il t-UCA è un filtro solare endogeno chiave per lo strato corneo con una azione nello spettro UV-B L’acido Trans-urocanico (t-UCA) è il più potente filtro endogeno per gli UV-B nella cute leggermemnte pigmentata Elias, P. Biochim. Biophys. Acta (2013) in press Elias PM,Williams ML J Hum Evolution 2013;64:687–692 30 30

31 Cord serum 25-hydroxyvitamin D and risk of early childhood transient wheezing and atopic dermatitis
Se queste associazioni sono causali interventi per aumentare i livelli di vitamina D in utero e nelle prime età della vita possono ridurre il rischio di wheezing transitorio e dermatite atopica nella prima infanzia.Una aumentata esposizione alla luce solare ed una aumentata assunzione di alimenti ad alto contenuto in vitamina D (non necessariamente una supplementazione) sia nelle donne gravide che nei lattanti possono essere potenziali interventi di salute pubblica Analizzati alla nascita sul sangue del cordone i livelli di 25(OH)D in 239 neonati dello studio di coorte alla nascita Etude des Determinants pre et post natals du developpement et de la sante de l’Enfant (EDEN) I bambini sono stati seguiti fino all’età di 5 aa usando il questionario dei sintomi dell’International Study of Asthma and Allergies in Childhood Baiz N et al JACI 2014 ;133(1): 31 31 31

32 Correlation between serum 25-hydroxyvitamin D levels and severity of atopic dermatitis in children
37 bb 8m-12a Methods Using the SCORAD index, we evaluated the severity of disease in 37 children (17 girls and 20 boys) aged between 8 months and 12 years with AD, consecutively enrolled in the study. Serum levels of 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] were determined by a chemiluminescent method. Specific IgE (sIgE) to Staphylococcus aureus enterotoxins and sIgE to Malassezia furfur were assayed by the ImmunoCAP system. ANOVA and the Pearson correlation test were used for statistical evaluation. Results We found severe, moderate and mild AD in nine (24%), 13 (35%) and 15 (41%) children, respectively. Mean ± SD serum levels of 25(OH)D were significantly higher (P < 0Æ05) in patients with mild disease (36Æ9 ± 15Æ7 ng mL ) compared with those with moderate (27Æ5 ± 8Æ3 ng mL or severe AD (20Æ5 ± 5Æ9 ng mL. The prevalence of patients with sIgE to microbial antigens increased in relation to vitamin D deficiency and AD severity. Conclusions. These data suggest that vitamin D deficiency may be related to the severity of AD and advocate the need for studies evaluating the use of vitamin D as a potential treatment in patients with this disease. Peroni D et al. British J Dermatol 2011;164, pp1078–1082 32 32 32

33 Studio cross-sectional in soggetti con DA
Serum 25-hydroxyvitamin D concentration does not correlate with atopic dermatitis severity Studio cross-sectional in soggetti con DA 94 p (1-18 anni) SCORAD e livelli di 25-OH-D deficiency (<20 ng/mL)=39% insufficiency (21-29 ng/mL)=35% sufficiency (≥30 ng/mL)=26% Conclusioni: i livelli di 25-OH-D non correlano con la gravità della DA YE Chiu et al. J Am Acad Dermatol 2013;69:40-6 33 33 33

34 The Link between Serum Vitamin D Level, Sensitization to Food Allergens, and the Severity of Atopic Dermatitis in Infancy Studio cross-sezionale Valutati livelli sierici di 25-OH Vit D ed IgEs per comuni o sospetti allergeni alimentari 226 lattanti con DA o AA Gravità DA valutata con SCORAD Valutata in un sottogruppo l’ammontare della vit D assunta Il deficit di vitamina D aumenta il rischio di sensibilizzazione ad allergeni alimentari inoltre la DA può essere più grave nei lattanti con deficit di vitamina D Baek JH et al J Pediatr 2014;165:849-54 34

35 Atopic dermatitis: A practice parameter update 2012
I Pazienti con DA possono avere effetti benefici dalla supplementazione con vitamina D specialmente se essi hanno documentati bassi livelli di vitamina D o una bassa assunzione di vitamina D (B) –Statement 29- In uno studio di supplementazione in inverno con vitamina D si è verificato un significativo miglioramento nell’80% dei trattati vs il 17% dei controlli ad 1 mese (Sidbury R et al Br J Dermatol 2008;159:245-7, (Ib)) Uno studio più recente ha trovato un significativo effetto con vitamina D supplementata per os su 45 soggetti con DA vs placebo (Javanbakht MH et al J Dermatolog Treat 2011;22:144-50, (Ib)) A dispetto dei relativamente pochi studi,la robustezza degli effetti e le linee di evidenza suggeriscono che la supplementazione con vitamina D può essere di beneficio specie nei soggetti i cui sintomi compaiono o si aggravano in inverno Le preparazioni topiche con vitamina D devono essere evitate perchè possono peggiorare le dermatiti eczematose sia con meccanismi allergici (competizione per il recettore RXR,azione su cellule Treg) che con meccanismi o irritativi Schneider L et al JACI 2013;131:295-9 35 35 35 35

36 Randomized trial of vitamin D supplementation for winter-related atopic dermatitis in children
RTC in doppio cieco vs placebo su bambini della Mongolia di età tra i 2 d 17 aa con DA correlata all’inverno EASI SCORE (Eczema Area and Severity Index ) tra 10 e 72 con storia di peggioramento nel periodo di tranizione tra autunno ed inverno I soggetti erano arruolati in inverno ,ad essi,in modo random è stato somministrato colecalciferolo per os (1000 IU/die) o placebo per 1 mese,tutti ricevevano idratnti ed opportuna eduzione sulla patologia Valutata variazione nell’EASI score e nell’IGA(Investigator’s Global Assessment) Camargo CA et al JACI 2014;134:831-5 36 36

37 Randomized trial of vitamin D supplementation for winter-related atopic dermatitis in children
I bambini che assumevano vitamina D stavano meglio rispetto a quelli che assumevano placebo (test di Fisher esatto P =.03) Il beneficio della vitamina D era rilevabile ad 1 mese anche se i dati a favore della vitamina D cominciavano a manifestarsi già a 2 settimane( vitamina D 45% vs placebo 33%; P= .24) I dati erano statisticamente significativi ad 1 mese (vitamina D 64% vs placebo 43%; P =.03). Non si rilevavano effetti avversi maggiori o minori Camargo CA et al JACI 2014;134:831-5) 37 37

38 Indicazioni per il dosaggio della 25-OH vit D
Pazienti trattati per lungo termine con diete di eliminazione implementate per il trattamento dell’APLV,intolleranza al lattosio/ipolattasia,nutrizione parenterale totale e disturbi dell’alimentazione Pazienti con malattie renali croniche stadio 3-5 e con trapianto renale Pazienti con insufficienza epatica e/o colostasi Pazienti con disordini granulomatosi(tuberculosi,sarcoidosi); Pazienti con differenti tipi di cancro Pazienti con malattie cardiovascolari,specie ipertensione Pazienti con alcune malattie croniche autoimmuni (sclerosi mulripla,psoriasi,artrite reumatoide,dermatomiosite,lupus(SLE) Pazienti ricoverati in ospedale per alcune infezioni(Epatite C, ricorrenti infezioni acute del tratto respiratorio inferiore) e croniche malattie allergiche come dermatite atopica e asma allergico Płudowski P et al Endokrynologia Polska 2013; 64 (4)::319-27 38 38 38

39 Vitamina D e Allergia Alimentare
39 39

40 Gene–vitamin D interactions on food sensitization: a prospective birth cohort study
Effetti interattivi tra il rischio combinato genotipico dei geni IL4 (rs ), MS4A2 (rs512555), FCER1G (rs ), and CYP24A1 (rs ) e i livelli di 25 OH vitamina D del cordone sulla sensibilizzazione per alimenti nella coorte alla nascita di Boston I genotipi a rischio si riferiscono al gruppo in cui la deficienza di vitamina D aumenta il rischio di sensibilizzazione per alimenti Essi sono CC/CT, GG, TT/TG e AA/AG per rs , rs512555, rs , e rs , rispettivamente  Interactive effect between the combined risk genotypes of the genes IL4 (rs ), MS4A2 (rs512555), FCER1G (rs ), and CYP24A1 (rs ) and cord blood 25(OH)D on food sensitization in Boston Birth Cohort. Risk genotypes refer to the groups in which vitamin D deficiency increased risk of food sensitization. They are CC/CT, GG, TT/TG and AA/AG for rs , rs512555, rs , and rs , respectively. © This slide is made available for non-commercial use only. Please note that permission may be required for re-use of images in which the copyright is owned by a third party. Arruolati 649 bambini alla nascita; Deficienza di vitamina D(VDD) = 25 OH vitamina D nel cordone < 11 ng/ml;FS=IgEs≥0,35 per 1 degli 8 allergeni alimentari più frequenti nei lattanti Liu X et al Allergy 2011;66: 40 40 40

41 Vitamin D insufficiency is associated with challenge-proven food allergy in infants
Questi risultati forniscono la prima evidenza che la sufficienza di vitamina D può essere un importante fattore protettivo per AA nel 1 anno di vita The adjusted analysis controlled for date of blood draw, current use of infant formula (classified as none, formula with continued breast-feeding, and formula alone), and history of egg consumption (classified as none, baked goods containing egg, cooked egg on 1 occasion, and cooked egg on multiple occasions), and mothers’ country of birth (for those born outside Australia). Food allergy outcomes were adjusted for the current eczema status, and eczema outcomes were adjusted for food allergy. Adjustment for socioeconomic status, sex, age at OFC clinic attendance, infant consumption of fish, number of siblings, family history of allergy, maternal use of vitamin D supplements during pregnancy, dog ownership, and maternal smoking— Allen KJ et al.J Allergy Clin Immunol 2013;131: Allen KJ et al.JACI 2013;131: 41

42 Maternal and newborn vitamin D status and its impact on food allergy development in the German LINA cohort study Studio di coorte LINA (Lifestyle and environmental factors and their Influence on Newborns Allergy risk) I livelli di 25(OH)D sono stati misurati nel sangue di 378 coppie madre-figlio durante la gravidanza e alla nascita Informazioni circa manifestazioni atopiche durante i primi 2 anni di vita sono state ottenute con questionari compilati dai genitori durante la gravidanza e poi ogni anno. Le cellule T reg nel cordone sono state rilevate con PCR-metilazione specifiche usando una regione demetilata nel gene FOXP3 Weisse K et al Allergy 2013;68: 42 42

43 Correlation between cord blood 25(OH)D3 levels (ng/ml) and cord blood Treg numbers (%)
Questo studio mostra una positiva associazione tra livelli di vitamina D materni o nel sangue del cordone e rischio di allergia alimentare in lattanti all’età di circa 2 anni il che suggerisce che alti livelli di vitamina D sono un fattore rischio per lo sviluppo di malattie allergiche nella prima infanzia Questa associazione può essere spiegata con una inibizione delle cellule T reg alla nascita Gli autori non raccomandano di supplementare la vitamina D ai fini di una protezione vs le allergie Weisse K et al Allergy 2013;68: 43 43

44 Il paradosso della vitamina D
deficit vit.D eccesso vit.D ALLERGIE 44 44 44

45 OR per rilevabili IgE allergene specifiche per inalanti
Cord blood 25-hydroxyvitamin D levels are associated with aeroallergen sensitization in children from Tucson, Arizona Misurati i livelli di 25(OH)D nel sangue del cordone in 219 participanti del Tucson Infant Immune Study (studio di coorte alla nascita) * Misurati I livelli di IgE totali e di IgE specifiche per 6 aeroallergeni a 1, 2, 3 e 5 anni SPTs e rinite allergica attiva e asma diagnosticati dal medico all’età di 5 anni Bassi ed alti livelli di 25(OH) D nel sangue del cordone sono associati con livelli più alti di IgE totali e rilevabili IgEs per allergene ,ma non c’è associazione significativa con rinite allergica o asma. OR per rilevabili IgE allergene specifiche per inalanti P=0.01 Limiti dello studio:la causalità non è sicura,alti livelli possono dipendere dallo stile di vitya,dall’assunzione dietetica,non sappiamo se gli alti livelli alla nascita continuano per tutta la vita 2) Il numero di soggetti con rinite allergica o asma è piccolo 3) I soggetti sono stati seguiti fino all’età di 5 anni periodo in cui l’asma è ancora in fase evolutiva passando dal modello infettivo a quello allergico 4) Nello studio c’è uno sproporzionao numero di bambini nati nel periodo maggio-Ottobremesi di esposizione solare uwe found noevidence of an association between cord blood levels of 25(OH)Dand the risk of childhood asthma. The literature regarding relationships of vitamin D and allergic diseases is also inconsistent.Erkkola et al3 showed an inverse relationship of maternal dietary intake of vitamin D with both asthma and allergic rhinitis in their children to age 4 years.3 Other studies have reported a positive association between adult allergic rhinitis and concurrent serum 25(OH)D levels27 or vitamin D supplementation in the first year of life.15 Since both total IgE and inhalant allergen-specific IgE are strongly associated with the subsequent risk of allergic rhinitis and asthma,28 it will be important to continue to assess these associations as our population ages and to address this complex issue in larger cohorts with greater statistical power Indeed, most studies suggesting a protective effect of supplementation on childhood respiratory health1-3,33 havebeen conducted in populations at northern latitudes with limitedsun exposure, conditions associated with a greater prevalence of vitamin D deficiency. However, our findings of elevated atopy outcomes in a population of children with relatively high cord levels of 25(OH)D raise concerns about ‘‘one size fits all’’ interventions involving vitamin D supplementation of pregnant women. If such trials are conducted in a population with high baseline cord levels of 25(OH)D, vitamin D supplementation may actually contribute to increased atopy in the child. The findings from the present study suggest that it may be important to monitor prenatal levels of 25(OH)D in order to provide supplementation in a dose-appropriate manner, with the goal of preventing vitamin D deficiency rather than universally supplementingpregnant women, regardless of baseline level. In summary, this study in a population with high levels of annual sun exposure showed that both low and high levels of cord blood 25(OH)D were associated with increased total IgE levels and aeroallergen sensitization. Although statistical power was limited for clinical outcomes, vitamin D status at birth was not statistically associated with the risk of allergic rhinitis or asthma at age 5 years. This nonlinear relationship with immune system markers of atopy may help to bridge seemingly contradictory findings from earlier studies involving relationships of vitamin D with atopy and allergic disease 4 P=0.03 2.4 2 1 *pochi studi hanno valutato i livelli di 25 (OH) nel cordone Rothers J et al JACI 2011;128: Mod Boner A 45 45 45

46 Predicted vitamin D status in mid-pregnancy and child allergic disease
32,456 gravide arruolate nel Danish National Birth Cohort ( ) Dati su un validato vitamin D prediction score( dosati nel mezzo della gravidanza i livelli plasmatici di 25-OH-vit D in 1,497 campioni) Malattie allergiche nel bambino a 18 mesi e 7 aa (questionari Il vitamin D prediction score materno ≥100nmol/L (vs nmol/L) era associato con un aumentato rischio di asma a 18 mesi (RR: 1.36, 95%CI: 1.02, 1.80) e di ricoveri per asma RR: 1.65, 95%CI: 1.04, 2.62) Maslova E et al PAI 2014 in press 46

47 Hossein-Nezhad A,Holick MF Mayo Clin Proc. 2013;88(7):720-55
In accordo con l’European Food Safety Authority,il limite superiore per la sicurezza è di 1000 IU/die per i lattanti, 2000 IU/die per i bambini da 1 a 10 aa e 4000 IU/die per i bambini e gli adolescenti da 11 a 17 aa Bregger C et al JPGN 2013;56(6): 47 47 47 47

48 48 48

49 Conclusioni Si stima che l’assunzione richiesta di vitamina D per raggiungere i livelli circolanti di 75–100 nmol/l, a parte l’influenza dei livelli basali di vitamina D, dell’ età,dello stile di vita e dei fattori genetici, varia da un range di 600 a 4000 IU/die ,valori significativamente più alti dei ~ 200–300 IU/die attualmente ottenibili dagli alimenti soltanto es in Canada e in America Da sottolineare che lo status di vitamina D può esibire un fenomeno di curva ad U per cui il ridotto rischio di malattia che si osserva per livelli di 25-OH vit D tra 75 e 100 nmol/l -40 ng/mL-può aumentare per concentrazioni ~ >90–100 nmol/l Levy M European Journal of Clinical Nutrition 2014 in press 49 49

50 Conclusioni Mentre la supplementazione con vitamina D è invocata come misura per assicurare una sufficienza di vitamina D >75 nmol/l-30 ng/mL-), strategie acritiche di supplementazione possono portare i livelli ematici a dosi > 100 nmol/l il che può essere problematico Le conseguenze a lungo termine della supplementazione con alte dosi di vitamina D,a livelli irraggiungibili con l’assunzione dietetica rimangono non note. Al momento la IOM ha specificato che il limite superiore per l’adulto è di 4000 IU/d ,un livello di assunzione che per un periodo a lungo termine si ritiene non causi danni in una popolazione normale Levy M European Journal of Clinical Nutrition 2014 in press 50 50

51 Grazie per l’attenzione
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