Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B.

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1 Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010 A vs B

2 Valutazione economica: un solo principio fondamentale A = trattamento innovativo B = trattamento standard Confronto clinico A vs B: se A non è significativamente più efficace di B: se A è significativamente più efficace di B: CMA: Paghiamo A non più di quanto stiamo già pagando B CEA: Paghiamo A più di B (accettando un incremento di spesa purchè proporzionato all’aumento di beneficio*) *Quindi: il costo per QALY guadagnato per A vs B è stato calcolato ed è accettabile.

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5 Corso di Statistica elementare Monsummano Terme, 26 Settembre 2009 Esercitazione Immaginare realisticamente …….. Il nome di due farmaci candidati alla stessa indicazione terapeutica (uno pi ù nuovo e uno pi ù vecchio) Un end-point verosimile per misurare l ’ esito che sia dicotomico di natura (oppure reso dicotomico sulla base di un valore limite o target) Percentuale di soggetti che soddisfano l ’ end- point (e P del confronto A vs B) Calcolare il rischio relativo Calcolare ARR% oppure RRR% Primo farmaco A _____________ …………… % Per A vs BPer A vs B ……………% Secondo farmaco B _____________ …………… % P = …………. Per B vs A ……………%

6 Le fasi della sperimentazione clinica Maria Pia Sormani Sezione di Biostatistica Dip di Scienze della Salute (DISSAL) Università degli studi di Genova

7 Il processo di sviluppo di un nuovo farmaco

8 Le autorità regolatorie Una parte essenziale del processo di sviluppo di un nuovo farmaco è il rispetto di una serie di regole necessarie all’immissione sul mercato del farmaco in ciascuno stato. FDA: Food & Drug Administration,USA (1930) EMEA: European Medicines Agency, Europa (1960)

9 La ricerca pre-clinica Prima di poter sperimentare sugli esseri umani un nuovo farmaco è necessario dimostrare la safety (cioè la non tossicità e la tollerabilità) della molecola Questo si ottiene da esperimenti di laboratorio in vitro o su animali

10 La ricerca pre-clinica L’FDA richiede come minimo: Un profilo farmacologico della sostanza Lo studio della tossicità acuta del farmaco in almeno due specie animali (un roditore e un non-roditore) Lo studio a breve termine (2-3 settimane) della tossicità del farmaco.

11 La ricerca clinica La ricerca di nuove molecole promettenti è un processo lungo e costoso Una volta che una molecola ha dimostrato una sua attività e la safety in laboratorio può passare sull’uomo La ricerca clinica è suddivisa in 4 fasi

12 Le fasi della ricerca clinica FASE I FASE II FASE III CLINICA FASE IV

13 Gli studi di fase I Il farmaco viene dato per la prima volta agli esseri umani. Volontari sani Pazienti con malattie simili in cui è più semplice condurre la sperimentazione (es. per la SM, malattie autoimmuni) Pazienti della malattia in esame che non hanno altre scelte terapeutiche (es. per la SM, pazienti PP)

14 Gli studi di fase I OBIETTIVI Lo scopo è stabilire: Il metabolismo e il meccanismo di azione del nuovo farmaco nell’uomo La tossicità del farmaco La dose massima tollerata (MTD) Non servono a stabilire l’efficacia

15 Gli studi di fase II OBIETTIVI Stabilire l’attività del farmaco Confrontare le dosi Avere conferme sulla tollerabilità e sulla tossicità.

16 Oncologia Risposta obiettiva Cardiologia Ipertensione HIV Conte di CD4 SM Lesioni RNM ESEMPI DI ENDPOINT DI ATTIVITA’

17 Gli studi di fase II DISEGNO Nota di Andrea Messori: In genere: studio di un unico gruppo. Molto raramente: Confronto tra due gruppi (randomizzato) Numero di pazienti 20-100 per braccio (SM), Durata limitata (nella SM: 6-9 mesi)

18 Esempio: studio di fase II

19 Gli studi di fase III OBIETTIVI Stabilire l’efficacia del farmaco Permettere la registrazione del farmaco per l’utilizzo in clinica Raccogliere tutte le informazioni sulla tossicità e gli effetti indesiderati

20 Gli studi di fase III Paragonano un farmaco nuovo con il trattamento standard Studiano nuovi dosaggi o combinazioni di farmaci standard

21 Gli studi di fase III DISEGNO Studi controllati, randomizzati, multicentrici Numero di pazienti 200-5000 Durata di vari anni

22 Oncologia mortalità ricaduta QdV Cardiologia mortalità infarto HIV disease mortalità AIDS SM ricadute disabilità ENDPOINTS DI EFFICACIA

23 Gli studi di efficacia (sopravvivenza) richiedono un gran numero di pazienti (centinaia-migliaia) e lunghi periodi di osservazione                                                                                              ENDPOINTS DI EFFICACIA

24 Esempio

25 Gli studi di fase IV Vengono condotti una volta che è stata stabilita l’efficacia del farmaco e questo è stato registrato ed immesso sul mercato

26 Gli studi di fase IV OBIETTIVI Studiare più accuratamente il profilo di tossicità del farmaco Valutarne gli effetti a lungo termine Verificare l’efficacia del farmaco nella pratica clinica su larga scala Studi di farmaco-economia

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28 Corso di Statistica elementare Monsummano Terme, 26 Settembre 2009 A vs B RCT (randomized controlled trial)

29 ARGOMENTI DA APPROFONDIRE -RCT (perché R? perché C?) -studio positivo e studio negativo (o nullo) -end-point (o indicatore di esito) -potenza statistica e dimensione minima della casistica di un RCT -significatività statistica e rilevanza clinica -perché il RR da solo non spiega a sufficienza il risultato -metanalisi -metanalisi della letteratura vs metanalisi dei dati dei singoli pazienti

30 R.C.T. (Randomised Controlled Trial) Randomizzazione trattamento controllo Arruolamento 100 pazienti (di cui 90 gravi e 10 molto gravi) 50 pazienti (di cui 45 gravi e 5 molto gravi)

31 R.C.T. (Randomised Controlled Trial) Randomizzazione trattamento controllo Arruolamento 100 pazienti (di cui 90 gravi e 10 molto gravi) 50 pazienti (di cui 50 gravi e 0 molto gravi) 50 pazienti (di cui 40 gravi e 10 molto gravi)

32 Corso di Statistica elementare Monsummano Terme, 26 Settembre 2009 Metodi per eseguire la randomizzazione: -lancio della monetina -tabelle dei numeri casuali -buste chiuse pre-riempite -call center -sito Internet interattivo

33 Corso di Statistica elementare Monsummano Terme, 26 Settembre 2009 Metodi per eseguire la randomizzazione: -tabelle dei numeri casuali 7 5 2 5 6 5 9 4 8 7 2 2 6 3 9 corretto 7 5 2 5 6 5 9 4 8 7 2 2 6 3 9 scorretto

34 Corso di Statistica elementare Monsummano Terme, 26 Settembre 2009 Metodi per eseguire la randomizzazione: Metodo delle buste preriempite

35 R.C.T. (Randomised Controlled Trial) Randomizzazione trattamento controllo Arruolamento

36 RCT = randomized controlled trial (confronto A vs B) 20.3 mesi con BVC vs. 15.6 mesi senza BVC End point = sopravvivenza mediana (mesi)

37 N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1673-84. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2- positive breast cancer by Romond EH et al.Romond EH METHODS: The trial compared doxorubicin+cyclophosphamide+paclitaxel every 3 weeks (group B, N=1679) with the same regimen plus 52 weeks of trastuzumab (group A, N=1672). RESULTS: Due end points (a 3 anni) = recidiva e mortalità Recurrence rate at 3 years (AR) = 12.9% con trastuzumab vs 24.6% senza trastuzumab. Mortality rate at 3 years (AR) = 5.7% con trastuzumab vs 8.3% senza trastuzuamb CONCLUSIONS: Trastuzumab combined with paclitaxel after doxorubicin and cyclophosphamide improves outcomes among women with surgically removed HER2-positive breast cancer.

38 DISEGNO E ANALISI DEI DATI NEGLI STUDI CLINICI (solo RCT*): STATISTICA E METANALISI 1) La statistica degli RCT (RCT = randomized controlled trial): confronta l’esito osservato con A verso l’esito osservato con B e valuta se la differenza nell’esito tra A e B è statisticamente significativa (p 0.05) --------------------------------------------------------------- *Non si parla della statistica epidemiologica- osservazionale perché è difficile e non c’è tempo.

39 RCT = randomized controlled trial (confronto A vs B) 20.3 vs. 15.6 mesi

40 N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1673-84. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2- positive breast cancer by Romond EH et al.Romond EH METHODS: The trial compared doxorubicin+cyclophosphamide+paclitaxel every 3 weeks (group B, N=1679) with the same regimen plus 52 weeks of trastuzumab (group B, N=1672). RESULTS: Due end points (a 3 anni) = recidiva e mortalità 1) Recurrence rate at 3 years (AR) = 12.9% con trastuzumab vs 24.6% senza trastuzumab (P<0.001; SIGNIFICATIVA) 2) Mortality rate at 3 years (AR) = 5.7% con trastuzumab vs 8.3% senza trastuzuamb (P=0.015; SIGNIFICATIVA) CONCLUSIONS: Trastuzumab combined with paclitaxel after doxorubicin and cyclophosphamide improves outcomes among women with surgically removed HER2-positive breast cancer.

41 La “ p “ (confronta il risultato con A vs il risultato con B, cioè 2 numeri) Significatività statistica della differenza tra il risultato con A e il risultato con B: espressa dalla “p” Esprime la probabilità che un evento sia avvenuto per caso. 1) Se p>0.05: la differenza si considera “dovuta al caso” 2) Se p<0.05: la differenza si considera “reale”

42 Corso di Statistica elementare Monsummano Terme, 26 Settembre 2009 VALUTAZIONE DELLA SIGNIFICATIVITA’ STATISTICA USANDO IL RISCHIO RELATIVO (anziché la p)

43 RR=1.30 (IC95%: da 1.28 a 1.32): Signif. RR=1.30 (IC95%: da 1.18 a 1.63): Signif. RR=1.30 (IC95%: da 1.11 a 2.12): Signif. RR=1.30 (IC95%: da 1.01 a 2.42): Signif. RR=1.30 (IC95%: da 0.94 a 3.34): Non Signif. RR= 0.70 (IC95%: da 0.67 a 0.74): Signif. RR= 0.70 (IC95%: da 0.58 a 0.85): Signif. RR= 0.70 (IC95%: da 0.52 a 0.92): Signif. RR= 0.70 (IC95%: da 0.49 a 0.99): Signif. RR= 0.70 (IC95%: da 0.44 a 1.34): Non Signif.

44 RISCHIO RELATIVO (RR) E SUO INTERVALLO DI CONFIDENZA AL 95% (IC95%): ============================================================ RR è un numero “centrale” accompagnato da un estremo inferiore e da un estremo superiore. Es. RR di A vs B = 1.30 (IC95%: da 1.10 a 2.40) oppure RR di A vs B = 2.0 (IC95%: da 1.80 a 2.30)

45 RISCHIO RELATIVO (RR) E SUO INTERVALLO DI CONFIDENZA AL 95% (IC95%): RR è un numero “centrale” accompagnato da un estremo inferiore e da un estremo superiore; es. RR di A vs B = 1.30 (IC95%: da 1.10 a 2.40) oppure es. RR di A vs B = 2.0 (IC95%: da 1.80 a 2.30) Il risultato è significativo se il segmento orizzontate dell’IC95% NON attraversa la linea verticale di identità

46 Significatività statistica dell’IC95% Il risultato è significativo se il segmento orizzontate dell’IC95% NON attraversa la linea verticale di identità

47 Dalla teoria alla pratica SUGGERIMENTO OPERATIVO: ricercare nel trial i valori di “RA% con Trattamento A “ e “RA% con Trattamento B “ e poi costruire l’intera analisi a partire da questi soli due numeri

48 DUE NUMERI: 1) RA% con Trattamento A = rischio assoluto espresso come frequenza percentuale dell’evento osservata nel gruppo che ha ricevuto il Trattamento ADUE NUMERI: 1) RA% con Trattamento A = rischio assoluto espresso come frequenza percentuale dell’evento osservata nel gruppo che ha ricevuto il Trattamento A 2) RA% con Trattamento B = rischio assoluto espresso come frequenza percentuale dell’evento osservata nel gruppo che ha ricevuto il Trattamento B -Risultato dell’analisi: RR di A vs B = rischio relativo del verificarsi dell’evento dando A anziché B (es. la metà cioè 0.50) OPPURE (è indifferente) OPPURE (è indifferente) - Risultato dell’analisi: RR di B vs A = rischio relativo del verificarsi dell’evento dando B anziché A (es. il doppio cioè 2)

49 NOTA BENE: Il rischio relativo è numero puro (es. RR è il doppio con A rispetto che con B, quindi è uguale a 2). L’aumento del RR (es. ARR = +33%) e la diminuzione del RR (es. RRR = -20%) sono percentuali.

50 DUE ANALISI ENTRAMBE LEGITTIME E CON “PARI DIGNITÀ” Analisi 1: interpretazione = Analisi 2: interpretazione = il rischio è minore con A vs B il rischio è maggiore con B vs A Fase 1: cercare i due numeri RA% con A = 4% RA% con B = 8% RA% con A = 4% RA% con B = 8% Fase 2: costruire il rapporto che esprime il rischio relativo 4% RR di A vs B = ______ = 0.5 8% RR di B vs A = ______ = 2 4% Fase 3: calcolare RRRFase 3: calcolare ARR Se RR = 0.50, intuitivamente RRR = -50% Se RR = 2, intuitivamente ARR = +100%

51 DUE ANALISI ENTRAMBE LEGITTIME E CON “PARI DIGNITÀ” Analisi 1: Interpretazione = il rischio è minore con A vs B  Analisi 2: Interpretazione = il rischio è maggiore con B vs A Fase 1) Cercare i due numeri RA% con A = 4% RA% con B = 6% RA% con A = 4% RA% con B = 6% Fase 2) Costruire il rapporto che esprime il rischio relativo 4% …….= 0,67 6% 6% ……. = 1.50 4% Fase 3) Calcolare RRR Fase 3) Calcolare ARR Se RR=0.67, intuitivamente RRR= -33% Se RR=1.50, intuitivamente ARR= +50% RR =

52 DUE ANALISI ENTRAMBE LEGITTIME E CON “PARI DIGNITÀ” Analisi 1: interpretazione = Analisi 2: interpretazione = il rischio è minore con A vs B il rischio è maggiore con B vs A Fase 1: cercare i due numeri RA% con A = 10% RA% con B = 12% RA% con A = 10% RA% con B = 12% Fase 2: costruire il rapporto che esprime il rischio relativo 10% RR di A vs B = ______ = 0.83 12% 12% RR di B vs A = ______ = 1.2 10% Fase 3: calcolare RRRFase 3: calcolare ARR Se RR = 0.83, intuitivamente RRR = -17% Se RR = 1.2, intuitivamente ARR = +20%

53 RRR% di A vs B= riduzione del rischio relativo (espressa come %) dando A anziché B. Intuitivamente: se RR di A vs B = 0.70 allora RRR% di A vs Bè –30% se RR di A vs B= 0.50 allora RRR% di A vs Bè –50% se RR di A vs B= 0.90 allora RRR% di A vs Bè – 10%, etc. RRR% di A vs B = riduzione del rischio relativo (espressa come %) dando A anziché B. Intuitivamente: se RR di A vs B = 0.70 allora RRR% di A vs B è – 30% se RR di A vs B = 0.50 allora RRR% di A vs B è – 50% se RR di A vs B = 0.90 allora RRR% di A vs B è – 10%, etc.==================================================== ARR% di B vs A= aumento del rischio relativo (espresso come %) dando B anziché A. ARR% di B vs A = aumento del rischio relativo (espresso come %) dando B anziché A. Intuitivamente: se RR di B vs A = 1.30 allora ARR% di B vs Aè +30% se RR di B vs A= 1.10 allora ARR% di B vs Aè +10% se RR di B vs A= 2.10 allora ARR% di B vs Aè +110%, etc. Intuitivamente: se RR di B vs A = 1.30 allora ARR% di B vs A è +30% se RR di B vs A = 1.10 allora ARR% di B vs A è +10% se RR di B vs A = 2.10 allora ARR% di B vs A è +110%, etc.

54 N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1673-84. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2- positive breast cancer by Romond EH et al.Romond EH METHODS: The trial compared doxorubicin+cyclophosphamide+paclitaxel every 3 weeks (group B, N=1679) with the same regimen plus 52 weeks of trastuzumab (group A, N=1672). RESULTS: Recurrence rate at 3 years (AR) = 12.9% con trastuzumab vs 24.6% senza trastuzumab. Calcolare RR = 0.52 ; RRR = -48 % Mortality rate at 3 years (AR) = 5.7% con trastuzumab vs 8.3% senza trastuzuamb Calcolare RR = 0.68 ; RRR = -32 % CONCLUSIONS: Trastuzumab combined with paclitaxel after doxorubicin and cyclophosphamide improves outcomes among women with surgically removed HER2-positive breast cancer.

55 N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1673-84. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2- positive breast cancer by Romond EH et al.Romond EH METHODS: The trial compared doxorubicin+cyclophosphamide+paclitaxel every 3 weeks (group B, N=1679) with the same regimen plus 52 weeks of trastuzumab (group A, N=1672). RESULTS: Recurrence rate at 3 years (AR) = 12.9% con trastuzumab vs 24.6% senza trastuzumab. Calcolare RR = 0.52 ; RRR = - 48 % Mortality rate at 3 years (AR) = 5.7% con trastuzumab vs 8.3% senza trastuzuamb Calcolare RR = 0.68 ; RRR = - 32% CONCLUSIONS: Trastuzumab combined with paclitaxel after doxorubicin and cyclophosphamide improves outcomes among women with surgically removed HER2-positive breast cancer.

56 Essendo noti RA% di A e RA% di B ed il loro RR, chi calcola l’IC95% (estremo inferiore di RR e estremo superiore di RR)? Es. RR= 2.1 (IC95%: da 1.6 a 2.9) Un programma su computer

57 IC95% Esprime la probabilità che un evento sia avvenuto per caso. 1) Se l’IC95% attraversa la linea di identità (differenza non significativa): la differenza è dovuta al caso 2) Se l’IC95% non attraversa la linea di identità (differenza significativa): la differenza è “reale”

58 La “ p “ e/o l’IC95% Test di significatività statistica Esprimono la probabilità che un evento sia avvenuto per caso. 1) Se p>0.05 e/o IC95% attraversa la linea di identità: la differenza si considera “dovuta al caso” 2) Se p<0.05 e/o IC95% non attraversa la linea di identità: la differenza si considera “reale”

59 Corso di Statistica elementare Settembre-Ottobre 2010 Esercitazione Immaginare realisticamente…….. Il nome di due farmaci candidati alla stessa indicazione terapeutica (uno più nuovo e uno più vecchio) Un end-point verosimile per misurare l’esito che sia dicotomico di natura (oppure reso dicotomico sulla base di un valore limite o target) Percentuale di soggetti che soddisfano l’end- point (e P del confronto A vs B) Calcolare il rischio relativo Calcolare ARR% oppure RRR% Primo farmaco A _____________ ……………% Per A vs BPer A vs B ……………% Secondo farmaco B _____________ ……………% P = …………. Per B vs A ……………%

60 Corso di Statistica elementare Esercitazioni su web -scaricare (da www.osservatorioinnovazione.org/programs/ssize.zip e testare SSIZE.EXE

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63 Programma della giornata 8.15-8.45Ingresso e presentazione del corso 8,45.10.00  Disegno degli studi clinici come elemento che guida la conduzione delle analisi statistiche  Randomizzazione e sue finalità  Potenza statistica e dimensione del campione  Studi di superiorità vs studi di non-inferiorità 10.00-11.00  End-point continui vs end-point dicotomici  La significatività statistica nella ricerca clinica  L’intervallo di confidenza al 95%  Denominazione dei principali test statistici e loro situazioni tipiche di utilizzo 11.00-11.15Coffee Break 11.15-12.45  Odds-ratio e rischio relativo  Riduzione del rischio assoluto, riduzione del rischio relativo, aumento del rischio assoluto, aumento del rischio relativo  Number needed to treat

64 Programma della giornata II sessione 3 ore 14.00-17.15 Analisi intention-to-treat vs analisi by treatment  Curve di sopravvivenza e censorizzazione  La metanalisi: princìpi elementari 17.00-17.15Test ECM Faranno parte integrante del corso esercitazioni individuali e a piccoli gruppi, nei quali saranno analizzate le metodologie statistiche di alcuni studi clinici selezionati su MEDLINE-PubMed (tra i quali lo studio MOSES.

65 Scegliere tra due spiegazioni.. PRIMA E’ semplicemente un caso Non significa niente SECONDA Non può essere un caso C’è qualcosa “sotto” che spiega il risultato Il dato è “significativo”

66 Valutazione economica: un solo principio fondamentale A = trattamento innovativo B = trattamento standard Confronto clinico A vs B: se A non è significativamente più efficace di B: se A è significativamente più efficace di B: CMA: Paghiamo A non più di quanto stiamo già pagando B CEA: Paghiamo A più di B (accettando un incremento di spesa purchè proporzionato all’aumento di beneficio*) *Quindi: il costo per QALY guadagnato per A vs B è stato calcolato ed è accettabile.

67 Valutazione economica: un solo principio fondamentale A = trattamento innovativo B = trattamento standard Confronto clinico A vs B: se A non è significativamente più efficace di B: se A è significativamente più efficace di B: pareggio vittoria di A *Quindi: il costo per QALY guadagnato per A vs B è stato calcolato ed è accettabile.

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69 Corso di Statistica elementare Settembre-Ottobre 2010 A vs B

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72 Valutazione economica: un solo principio fondamentale A = trattamento innovativo B = trattamento standard Confronto clinico A vs B: se A non è significativamente più efficace di B: se A è significativamente più efficace di B: CMA: Paghiamo A non più di quanto stiamo già pagando B CEA: Paghiamo A più di B (accettando un incremento di spesa purchè proporzionato all’aumento di beneficio*) *Quindi: il costo per QALY guadagnato per A vs B è stato calcolato ed è accettabile.

73 Valutazione economica: un solo principio fondamentale A = trattamento innovativo B = trattamento standard Confronto clinico A vs B: se A non è significativamente più efficace di B: se A è significativamente più efficace di B: pareggio vittoria di A *Quindi: il costo per QALY guadagnato per A vs B è stato calcolato ed è accettabile.

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75 Corso di Statistica elementare Monsummano Terme, 26 Settembre 2009 c.v.d.

76 Corso di Statistica elementare Monsummano Terme, 26 Settembre 2009 Dimostrare la superiorità: -se p<0.05 (per la superiorità) -se p<0.05 -se p è significativa (per la superiorità) -se p è significativa -se IC95% non comprende l’identità Dimostrare la non-inferiorità: -se p<0.05 (per la non-inferiorità) -se p è significativa (per la non-inferiorità) Dimostrare l’equivalenza

77 A vs. B c.v.d. vittoria e pareggio…….. Distinguere “pareggio” per mancata superiorità vs. “pareggio” per dimostrata non-inferiorità Disegno dello studio finalizzato a dimostrare la superiorità di A vs. B Mancata superiorità (essendo p>0.05 per la superiorità) c.v.d. fallisce! Disegno dello studio finalizzato a dimostrare la non-inferiorità di A vs. B Dimostrata non-inferiorità (essendo p<0.05 per la non- inferiorità ) c.v.d. !! Corso di Statistica elementare Monsummano Terme, 26 Settembre 2009

78 MatematicaStatistica Analogie c.v.d. (ad es.: 90%>80%) c.v.d. (ad es.: superiorità di 90% vs 80%, p<0.001 ) Differenze90% è sempre maggiore di 80% talora: 90% = 80% (cioè: non-superiorità, non-inferiorità, equivalenza, “pareggio”)

79 Corso di Statistica elementare Monsummano Terme, 26 Settembre 2009 superiorità vs non-inferiorità

80 Corso di Statistica elementare Monsummano Terme, 26 Settembre 2009 Dimostrare la superiorità: -se p<0.05 (per la superiorità) -se p<0.05 -se p è significativa (per la superiorità) -se p è significativa -se IC95% non comprende l’identità Dimostrare la non-inferiorità: -se p<0.05 (per la non-inferiorità) -se p è significativa (per la non-inferiorità) Dimostrare l’equivalenza

81 Disegno di non-inferiorità negli studi randomizzati

82 Dabigatran nella fibrillazione atriale N Engl J Med. 2009 Aug 30. [Epub ahead of print] Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. Connolly SJ et al. for the RELY Steering Committee and Investigators. BACKGROUND: Warfarin reduces the risk of stroke in patients with atrial fibrillation but increases the risk of hemorrhage and is difficult to use. Dabigatran is a new oral direct thrombin inhibitor. METHODS: In this noninferiority trial, we randomly assigned 18,113 patients who had atrial fibrillation and a risk of stroke to receive, in a blinded fashion, fixed doses of dabigatran - 110 mg or 150 mg twice daily - or, in an unblinded fashion, adjusted-dose warfarin. The primary outcome was stroke or systemic embolism. RESULTS: Rates of the primary outcome were 1.69% per year in the warfarin group, as compared with 1.53% per year in the group that received 110 mg of dabigatran (relative risk with dabigatran, 0.91; 95% confidence interval [CI], 0.74 to 1.11; P<0.001 for noninferiority) …….and 1.11% per year in the group that received 150 mg of dabigatran (relative risk, 0.66; 95% CI, 0.53 to 0.82; P<0.001 for superiority). The rate of major bleeding was 3.36% per year in the warfarin group, as compared with 2.71% per year in the group receiving 110 mg of dabigatran (P=0.003) and 3.11% per year in the group receiving 150 mg of dabigatran (P=0.31).

83 Dabigatran nella fibrillazione atriale Dabigatran 110 mg WarfarinInterpretazione del risultatoSignificatività Embolismo1.53% per anno1.69% per anno“pareggio” (non-inferiorità)P<0.001 for non-inferiority Sanguinamento2.71% per anno3.36% per anno“vittoria” (superiorità) di dabigatran essendo meno frequenti i sanguinamenti P=0.003 for superiority Dabigatran 150 mg WarfarinInterpretazione del risultatoSignificatività Embolismo1.11% per anno1.69% per anno“vittoria” (superiorità) di dabigatran essendo meno frequenti gli embolismi P<0.001 for superiority Sanguinamento3.11% per anno3.36% per anno“pareggio”P=0.31 for superiority

84 Corso di Statistica elementare Monsummano Terme, 26 Settembre 2009 Esercitazioni su MEDLINE PubMed -lista degli clinical trials basati sulla non-inferiorità -esame di alcuni abstract di tali studi

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98 ACCESSO AI DATI DI PRESCRIZIONE SUL SINGOLO PAZIENTE (tuttora impossibile) I dati del singolo paziente (quale farmaco? quali dosi? a quali date?) sono gli unici che permetterebbero di ricostruire: __________________________________________________________________ A) NEL SINGOLO PAZIENTE: 1) la dose “reale” giornaliera (conoscere ciascuna delle dosi pro/die per stimare la dose media pro/die di “quel “paziente nonchè le eventuali oscillazioni in tale paziente tra dose massima giornaliera e dose minima giornaliera) 2) SOPRATTUTTO la durata del trattamento: Intervallo in giorni che intercorre tra inizio trattamento e fine trattamento __________________________________________________________________ B) NELLA CASISTICA GLOBALE (dopo aver costruito il dato individuale) : 1) Analizzare la distribuzione statistica delle dosi e delle durate 2) Per quanto riguarda le durate: stimare la durata media, il range (max, min), la distribuzione per fasce di durata e soprattutto costruire la curva di Kaplan Meier riferita alle durate di trattamento

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100 CURVA DI KAPLAN-MEIER Si usa quando: -una popolazione che, a inizio osservazione, è tutta “senza evento” risulta esposta, col passare del tempo, al rischio di sviluppare l’evento in questione. Es: curva di sopravvivenza: evento = morte curva disease-free: evento = ricaduta della malattia oncol, curva progression-free: evento = progressione della malattia curva di ristenosi post stent coronarico: evento = ristenosi curva seizure-free evento = ripresentarsi dell’epilessia etc

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103 Rahimtoola SH. Food for afterthought: reflections from two implantable cardioverter defibrillator trials. Arch Intern Med 2004;164:1835-9

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109 CURVA DI KAPLAN-MEIER Si usa quando: -una popolazione (che, a inizio osservazione, è tutta “senza evento”) è esposta, col passare del tempo, al rischio di sviluppare l’evento in questione. Es: curva di sopravvivenza: evento = morte curva disease-free: evento = ricaduta della malattia oncol, curva progression-free: evento = progressione della malattia curva di ristenosi post stent coronarico: evento = ristenosi curva seizure-free evento = ripresentarsi dell’epilessia etc etc

110 CURVA DI KAPLAN-MEIER per analizzare la durata di un trattamento Si usa quando: -una popolazione (che, a inizio-osservazione/inizio-terapia, è tutta “senza evento”/senza interruzione di terapia) è esposta, col passare del tempo, al rischio di sviluppare l’evento in questione (interruzione della terapia). Es: curva K-M di ritenzione: evento = interruzione della terapia

111 Karsten Krakow, M. Walker, C. Otoul and J.W.A.S. Sander Long-term continuation of levetiracetam in patients with refractory epilepsy. Neurology 2001;56;1772-1774

112 A prospective analysis of the outcome of levetiracetam in clinical practice A Nicolson, SA Lewis, DF Smith NEUROLOGY 2004;63:568–570

113 VALUTAZIONI DI APPROPRIATEZZA: ___________________________________ REGOLARITÀ/IRREGOLARITÀ* NELL’ASSUNZIONE DEI TRATTAMENTI CRONICI *drop-out analysis, retention analysis, compliance

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115 Durata mediana di trattamento (da curva di K-M) = 41 mesi

116 Durata mediana di trattamento (da curva di K-M) = circa 5 mesi

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118 Mediana = 13 mesi circa

119 ALTRI FARMACI ADATTI ALLA ESECUZIONE DELLE ANALISI DI RITENZIONE: -antiepilettici (es. terapie aggiuntive) -antipsicotici -interferoni nella sclerosi multipla -antidepressivi -anti-TNF -anti-Alzheimer -antiretrovirali

120 Dati regionali di prescrizione per condurre le analisi di “ritenzione”: informazioni necessarie per eseguire l’analisi secondo K-M Codice identificativo del paziente (es. codice fiscale) Codice MINSAN del farmaco Data della consegna del medicinale Quantità consegnata (tutte quante estratte da un data- base pluriennale) ALTRO MATERIALE e/o STRUMENTI NECESSARI: archivio farmaci CODIFA-MINSAN, database regionale esteso su numerosi anni di prescrizione, un programma di statistica di sopravvivenza (es. Kaplan- Meier sotto SPSS), un “programmino ad hoc” per identificare gli inizi e le conclusioni delle terapie.

121 DURATA DI UN TRATTAMENTO ANTIBIOTICO: Es., paziente = M.Rossi trattato con ceftriaxone. 4 Un trattamento di 2 gg Un trattamento di 3 gg Un trattamento di 4 gg

122 -Analisi di I° livello: L'elemento-chiave è l’aggregazione dei dati per farmaco (o categoria ATC) e per intervallo di tempo. Esempio: spesa per fluorochinoloni 2006 vs 2005 -Analisi di II° livello (Kaplan-Meier): Si basano sull'accesso ai dati individuali (codice fiscale del paziente, MINSAN del farmaco, data della prescrizione, quantità prescritta). L'elemento-chiave è la durata del trattamento (o compliance o valutazione della irregolarità dell'assunzione dei trattamenti). -Analisi di III° livello: Sono quelle più "belle e complete". Incrociano i dati di prescrizione con la storia clinica del paziente e consentono valutazioni "globali" di elevata rilevanza clinica. Ancora pochi esempi “svolti”. RISCHIO DI TROVARE TANTI (TROPPI?) “MISSING VALUES”.

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