Meccanismi immunologici della autoimmunità

Presentazione sul tema: "Meccanismi immunologici della autoimmunità"— Transcript della presentazione:

1 Meccanismi immunologici della autoimmunità

2 IL CONCETTO DI TOLLERANZA IMMUNITARIA
Incapacità del sistema a riconoscere in condizioni fisiologiche i costituenti del proprio organismo "horror autotoxicus" di Paul Ehrlich = assenza di linfociti autoreattivi Teoria della selezione clonale di Macfarlane Burnet: presenza di linfociti autoreattivi

3 Tolleranza centrale e periferica agli antigeni self

4 T CELL TOLERANCE CENTRALE PERIFERICA IGNORANZA DELEZIONE ANERGIA
INIBIZIONE SOPPRESSIONE

5 IGNORANZA IMMUNOLOGICA Le cellule muoiono per mancanza di stimolo antigenico
SEPARAZIONE FISICA DELL’ANTIGENE (es Barriera Emato Encefalica) LIVELLO BASSO DI ANTIGENE ASSENZA DI COSTIMOLAZIONE

6 La produzione di linfociti autoreattivi è un fenomeno attivo

7 Tolleranza periferica e anergia clonale

8 Destino dei linfociti a seguito dell’incontro con l’antigene

9 Di tutti i linfociti autoreattivi prodotti rimangono soltanto nell'organismo quelli affetti da anergia clonale

10 AUTOIMMUNITÀ organi, tessuti e cellule diventano bersaglio del proprio sistema immunitario

11 MALATTIE AUTOIMMUNI sono da riferirsi a
ALTERAZIONE “GENERALE” DELLA MATURAZIONE LINFOCITI T/B (selezione, regolazione, apoptosi)

12 Rottura della tolleranza immunologica
VARIABILITA’ DELLA DELEZIONE INTRATIMICA DELLE CELLULE T AUTOREATTIVE GENETICA STIMOLI NON INFETTIVI INFEZIONI  CELLULE T REGOLATRICI

13 Eziologia delle malattie autoimmuni
A) Fattori genetici B) Fattori acquisiti

14 Eziologia delle malattie autoimmuni
A) Fattori genetici

15 Eziologia delle malattie autoimmuni
B) Fattori acquisiti

16 Meccanismi patogenetici delle malattie autoimmuni
1. Perdita della tolleranza a. Riduzione o perdita della tolleranza centrale b. Riduzione o perdita della tolleranza periferica per mancata anergia clonale c. Riduzione o perdita della tolleranza periferica per inattivazione dei meccanismi di apoptosi 2. Attivazione policlonale dei linfociti 3. Comunanza di epitopi tra autoantigeni ed antigeni estranei 4. Associazioni con MHC a. Espressione aberrante di molecole MHC b. Influenza di geni non MHC

17 1. Perdita della tolleranza
a. Riduzione o perdita della tolleranza centrale Negli organi linfoidi primari non verrebbero presentati alcuni auto-antigeni

18 1. Perdita della tolleranza
b. Riduzione o perdita della tolleranza periferica per mancata induzione della anergia clonale Gli auto-antigeni sono presentati in presenza di segnali co-stimolatori Gli auto-antigeni sono presentati in presenza di segnali co-stimolatori

19 1. Perdita della tolleranza
c. Riduzione o perdita della tolleranza periferica per inattivazione dei meccanismi di apoptosi In topi portatori di difetti genetici consistenti in mutazioni coinvolgenti i geni che codificano per il recettore Fas e per il suo ligando, si ha lo sviluppo di una malattia autoimmune generalizzata simile al LES. La comparsa della malattia autoimmune dipenderebbe dalla lunga sopravvivenza dei linfociti T autoreattivi.

20 DELEZIONE ASSENZA DI COSTIMOLAZIONE
APOPTOSI (Fas-Fas ligando) : es. deficit Fas e ALPS; le cellule della camera anteriore dell’occhio si proteggono da eventuali CD95+ Tcells che le raggiungano  Fas ligando costitutivamente

21 Meccanismi patogenetici delle malattie autoimmuni
2. Attivazione policlonale di linfociti autoreattivi Da prove sperimentali eseguite su topi si è osservato che auto-anticorpi verso diversi auto-antigeni sono prodotti in seguito al trattamento con batteri o con loro costituenti quali i lipopolisaccaridi che attivano i cloni linfocitari autoreattivi quiescenti.

22 Attivatori policlonali linfociti B
Lipopolisaccaride (LPS). Proteina del Micob. Tubercolare (PPD). Protena A Stafilococco. Antigeni del micoplasma. Antigeni del virus di Epstein-Barr. Antigeni del virus del morbillo. Antigeni del tripanosoma. Antigeni del plasmodio possono attivare e promuovere la proliferazione di cloni di linfociti B autoreattivi

23 Meccanismi patogenetici delle malattie autoimmuni
3. Comunanza di epitopi tra autoantigeni ed antigeni estranei Mimetismo molecolare

24 Mimetismo molecolare Microrganismo Uomo IE2 citomegalovirus HLA-DR
VP2 poliovirus Rec. Acetilcolina E2 virus papilloma Rec. Insulina P3 V. morbillo Corticotropina e Prot basica mielina Nitrogenasi K. Pneum. HLA-B27 P24 virus HIV FcR IgG

25 Cross-reattività antigeni microbici - antigeni self
Diabete tipo 1 febbre reumatica Guillain Barrè artrite Lyme AR LES Spondilite Coxsachie/GAD strepto A / miosina LPS C.Jejuni / Gangliosidi OSP-A B.burgd. / LFA-1 EBV / HLA-DR4 EBV / Sm gram neg / HLA-B27

26 Stimoli non infettivi dell’autoimmunità
estrogeni farmaci: apteni, immunocomplessi, ciclosporina e tacrolimus etc) deficit complemento

27 Meccanismi patogenetici delle malattie autoimmuni
4. Associazioni con MHC a. Espressione aberrante di molecole MHC Alcune malattie autoimmuni hanno una incidenza più elevata in individui forniti di un determinato HLA

28 HLA e malattie autoimmuni
Alcuni loci HLA sono associati con malattie autoimmuni. Artrite reumatoide = HLA DR4 (RR=4) Diabete mellito tipo I = HLA-DR3 (RR=5), DR4 (RR= 6), DR3/DR4 (RR=25). Lupus eritematosus sistemicus = HLA-DR2/DR3 (rr=5). Spondilite anchilosante = HLA-B27 (RR=90).

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30 Rischio Relativo e Malattie Autoimmuni
Il Rischio Relativo (RR) è calcolato in base al n. di pazienti e di controlli che hanno un determinato allele HLA: allele HLA + - Pazienti a b Controlli c d RR = axd : bxc RR = 1 no associazione; RR > 1 rischio positivo; RR < 1 protezione

31 Meccanismi patogenetici delle malattie autoimmuni
4. Associazioni con MHC a. Espressione aberrante di molecole MHC

32 Meccanismi patogenetici delle malattie autoimmuni
4. Associazioni con MHC b. Influenza di geni non MHC Nei pazienti con deficit del sistema del complemento, C1 e C2, le malattie autoimmuni hanno una incidenza maggiore

33 Alterazione del network idiotipico: ipotesi

34 Struttura della Immunoglobulina

35 Alterazioni funzionali dei linfociti T regolatori
Osservazione: riduzione numerica e/o ridotta efficienza dei linfociti T regolatori nei pazienti affetti da alcune malattie autoimmuni

36 TOLLERANZA ACQUISITA Anche i linfociti che riconoscono antigeni estranei possono diventare tolleranti

37 MALATTIE AUTOIMMUNI sono provocate da
Auto-anticorpi IgG Linfociti auto-reattivi

38 CARATTERISTICHE GENERALI MALATTIE AUTOIMMUNI
riscontro di autoanticorpi danno tessutale insorgenza subdola causa difficilmente individuabile da autoanticorpi cellulo mediato

39 Meccanismi di danno tessutale da autoanticorpi
fagocitosi/citolisi delle cellule target formazione di immunocomplessi interferenza con la fisiologia cellulare (anticorpi anti-recettore Ach, TSH

40 Riassunto Meccanismi patogenetici delle Malattie Autoimmuni
Alterazione antigeni self (Virus o sost. chimiche) Rilascio antigeni sequestrati. Diminuita attività soppressoria (T soppr.) Difetto controllo attività adiuvante (THelp). Abnorme produzione di citochine. Espressione HLA(*+) su cellule non-APC. Difetto selezione cloni autoreattivi. Super-antigeni Attivatori policlonali Linfociti T o B) Mimetismo molecolare.

41 AUTOIMMUNITÀ = organi, tessuti e cellule diventano bersaglio del proprio sistema immunitario MALATTIE AUTOIMMUNI ORGANO SPECIFICHE: un solo organo SISTEMICHE: coinvolti più organi

42 Malattie autoimmuni organo specifiche
Tiroidite di Hashimoto Tireotossicosi Gastrite autoimmune Anemia perniciosa Morbo di Addison Diabete mellito tipo I Miastenia grave Infertilità Sindrome di Goodpasture Anemia Emolitica Autoimmune Porpora trombocitopenica idiopatica Cirrosi biliare primitiva Epatite cronica attiva

43 Malattie autoimmuni sistemiche
Artrite reumatoide Lupus eritematoso sistemico (LES) Sclerodermia Dermatomiosite

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