ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

Presentazione sul tema: "ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA"— Transcript della presentazione:

1 ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA
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2 Esiti dell’infiammazione acuta
Completa risoluzione: rappresenta l’esito normale quando il danno è limitato Guarigione tramite sostituzione con tessuto connettivo (fibrosi) Infiammazione cronica Nabissi 14

3 SUMMARY OF CHEMICAL MEDIATORS OF ACUTE INFLAMMATION
Completa risoluzione: rappresenta l’esito normale quando il danno è limitato Tutte le reazioni infiammatorie, una volta neutralizzata la causa dell’infiammazione, dovrebbero riportare l’organismo allo stato normale. La risoluzione consiste nella neutralizzazione o nella perdità dell’attività dei mediatori, con il ripristino della normale permeabilità vascolare, la cessazione dell’infiltrazione leucocitaria, la morte dei neutrofili e la rimozione del liquido e proteine dalla sede del danno. Guarigione tramite sostituzione con tessuto connettivo (fibrosi). Avviene dopo un danno tissutale di notevole entità, quando la lesione infiammatoria colpisce i tessuti che non sono in grado di rigenerare o quando vi è un’essudato ricco in fibrina. In molte infezioni si ha la formazione di pus (infiltrato di neutrofili e liquefazione dei tessuti). Il tessuto distrutto è poi riassorbito e sostituito da fibrosi. Progressione della risposta tissutale verso l’infiammazione cronica L’infiammazione cronica puo’ seguire quella acuta, oppure la risposta infiammatoria puo’ definirsi cronica fin dall’inizio. La transizione da acuta a cronica avviene quando la risposta infiammatoria non puo’ essere risolta. Nabissi 14 Action Mediator Source Vascular Leakage Chemotaxis Other Histamine and serotonin Mast cells, platelets + - Bradykinin Plasma substrate Pain C3a Plasma protein via liver Opsonic fragment (C3b) C5a Macrophages Leukocyte adhesion, activation Prostaglandins Mast cells, from membrane phospholipids Potentiate other mediators Vasodilation, pain, fever Leukotriene B4 Leukocytes Leukotriene C4, D4, E4 Leukocytes, mast cells Bronchoconstriction, vasoconstriction Oxygen metabolites Endothelial damage, tissue damage PAF Bronchoconstriction, leukocyte priming IL-1 and TNF Macrophages, other Acute-phase reactions, endothelial activation Chemokines Leukocytes, others Leukocyte activation Nitric oxide   Macrophages, endothelium Vasodilation, cytotoxicity

4 Tipi morfologici dell’infiammazione acuta
Si riconoscono diversi tipi d’infiammazione che presentano morfologia e manifestazioni cliniche diverse in base all’entità della reazione ed al tessuto in cui si manifesta. Infiammazione sierosa: caratterizzata dalla fuoriuscita di liquido a scarso contenuto proteico che a seconda della sede di lesione deriva dal plasma o dalle secrezioni delle cellule mesoteliali che rivestono le cavità (pericardio, pleura o peritoneo). Il liquido fuoriuscito viene denominato versamento. Nabissi 14

5 Infiammazione fibrinosa: in presenza di lesioni piu’ gravi con fuoriuscita di proteine e fibrinogeno, dalle lesioni dei vasi, si forma fibrina che viene depositata nello spazio extracellulare. Gli essudati fibrinosi possono essere asportati per fibrinolisi ed asportazione di altri detriti da parte dei macrofagi. Quando la fibrina non puo’ essere rimossa essa puo’ stimolare l’accrescimento di fibroblasti e vasi sanguigni, portando quindi alla formazione di cicatrici. Nabissi 14

6 Infiammazione suppurativa o purulenta: produzione di grandi quantità di pus costituito da neutrofili, cellule necrotiche e liquido. Gli ascessi, ad esempio, sono raccolte localizzate di tessuto infiammatorio purulento. Ulcere: lesione locale della superficie di un organo o tessuto, prodotta dall’eliminazione (distacco) di tessuto infiammatorio necrotico. L’ulcerazione si verifica quando la necrosi tissutale e l’infiammazione ad essa conseguente sono localizzate in prossimità o sulla superficie del tessuto. Nabissi 14

7 Infiammazione cronica
L’infiammazione cronica è considerata una infiammazione di durata prolungata in cui procedono contemporeanamente l’infiammazione attiva, la distruzione del tessuto ed i tentativi di riparazione. Spesso ha un’esordio insidioso, in quanto si manifesta come una risposta debole, persistente e spesso asintomatica (artrite reumatoide, aterosclerosi, tubercolosi e patologie polmonari croniche). Nabissi 14

8 Cause dell’infiammazione cronica
Infezioni persistenti: agenti virali, batterici o funginei che sono dotati di bassa tossicità ed evocano una risposta immunitaria detta ipersensibiltà ritardata. Prolungate esposizioni ad agenti potenzialmente tossici, esogeni ed endogeni: inalazione di materiale inorganico che genera malattie infiammatorie, ad esempio il silicio che provoca la silicosi (infiammazione cronica bronchiale) Autoimmunità: reazioni autoimmunitarie contro i tessuti dell’individuo stesso, che portano a malattie autoimmuni. BRONCOPOLM. TUBERCOLARE TUBERCOLOSI T) granuloma tubercolare micobatteri Nabissi 14 B) bronchi invasi da macrofagi TUBERCOLOSI - Fase Iniziale neutrofili, subito sostituiti da macrofagi totalm. invaso da cell. infiammat. Spazio alveolare

9 Infiammazione cronica
L’accumolo di macrofagi nell’infiammazione cronica è mediato da: Reclutamento di monociti dal circolo: che derivano dall’attivazione delle molecole d’adesione e da fattori chemiotattici Proliferazione locale di macrofagi: avviene dopo la loro migrazione dal torrente sanguigno. E’ un processo predominante in alcune infiammazioni croniche. Immobilizzazione dei macrofagi: causata da citochine e lipidi ossidati I prodotti, dei macrofagi attivati, servono ad eliminare gli agenti lesivi ed a iniziare i processi riparativi, ma sono anche responsabili del danno tissutale. Infatti la distruzione del tessuto è uno dei segni caratteristici dell’infiammazione cronica Riparazione del tessuto attraverso sostituzione con tessuto connettivo che si realizza con proliferazione di piccoli vasi e fibrosi. Nabissi 14

10 Infiammazione granulomatosa
Formazione di granulomi quando l’agente lesivo agisce in modo localizzato formando un nodulo di tessuto infiammatorio ben circoscritto. Il nodulo è formato dal materiale inerte non eliminabile dal sistema dei fagociti e non immunogenico. Quindi si ha assenza di risposta immunitaria specifica, ma una reazione fibrosa che tende ad isolare l’agente lesivo. Risposta immunitaria specifica puo’ risolvere la causa, quindi si forma un infiltrato linfocitario caratteristico di questa forma di granuloma, fino ad eradicazione dell’agente lesivo. Nabissi 14

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12 INFIAMMAZIONE CRONICA
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13 ATEROSCLEROSI Il termine arteriosclerosi significa indurimento delle arterie e indica condizioni patologiche che hanno in comune l’ispessimento e la perdita di elasticità delle pareti arteriose: Arterosclerosi: interessa le piccole arterie e le arteriole e puo’ causare danno ischemico a valle. Sclerosi media di Monckeberg: presenza di depositi calcifici nelle arterie, che possono andare incontro a trasformazione metaplastica ossea. Fattori di rischio Calcificazione ossea

14 Arterosclerosi ialina: ispessimento omogeneo delle arteriole con restringimento del lume. Condizione causata in risposta a stress emodinamico cronico. Alterazione determinata da fuoriuscita di proteine plasmatiche dalla cellule endoteliali danneggiate e aumentata sintesi di componenti della matrice da parte delle cellule muscolari liscie

15 Arteriosclerosi iperplastica: causata da ipertensione severa, e caratterizzata da un ispessimento concentrico e laminare delle pareti delle arteriole, con restringimento del lume. Una conseguenza puo’ essere eccessivo deposito di fibrina e la necrotizzazione delle arteriole

16 Placca ateromatosa Le placche aterosclerotiche sono costituite da tre componenti principali: elementi cellulari ( cellule muscolari lisce, macrofagi ed altri leucociti); tessuto connettivo della matrice extracellulare formato da collagene, fibre elastiche e proteoglicani; depositi lipidici intra ed extracellulari. La superficie della placca rivolta verso il lume è rivestita da una cappa fibrosa costituita da cellule muscolari lisce, scarsi leucociti e tessuto connettivo denso. L’area al di sotto della cappa fibrosa è costituita da macrofagi, cellule muscolari lisce e linfociti T, mentre nel nucleo necrotico più profondo si osserva una massa disorganizzata di materiale lipidico, detriti cellulari, cellule “schiumose” cariche di lipidi, fibrina ed altre proteine plasmatiche.

17 Lesioni endoteliali (aumentata permeabilità, adesione leucocitaria

18 Reclutamento cellule muscolari liscie
Aumento della ECM, accumulo di lipidi. Endocitosi lipidica da parte dei macrofagi e cellule muscolari liscie Proliferazione delle cellule muscolari liscie, deposito di componenti della ECM, lipidi extracellulari

19 I lipidi ossidati legati alle LDL ossidate vengono riconosciuti dai recettori scavenger presenti sui magrofagi , mentre le HDL tendono ad allontare i lipidi (colesterolo) dagli accumuli endoteliali.

20 Complicazioni cliniche dell’aterosclerosi

21 Aneurisma: dilatazione patologica circoscritta a carico della parete dei vasi sanguigni o del cuore.
Falso aneurisma. ematoma vascolare dato da difetto nella parete del vaso dissezione: flusso ematico che penetra negli strati e crea un ematoma Oltre a cause congenite, gli aneurismi sono indotti da ipertensione e aterosclerosi

22 Vasculite: infiammazione della parete dei vasi, data da reazione immuno-mediata (alcuni farmaci, malattie da siero, diabete) con presenza di immunocomplessi e fattori attivati del complemento. Invasione diretta di agenti patogeni nella parte vascolare (batteri, funghi)

23 Riparazione dell’ulcera peptica
La mucosa gastrointestinale che è esposta continuamente all’azione lesiva della secrezione cloridro-peptica, mantiene la sua integrità morfo-funzionale grazie all’azione di fattori come il muco e bicarbonato, EGF, TGF-a, HGF e PDGF che consentono di mantenere un’equilibrio fra riparazione e danno. Il danno della mucosa gastrica puo’ consistere in una desquamazione superficiale o una lesione piu’ profonda (ulcera peptica) fino ad arrivare ad interessare il peritoneo (ulcera perforata). Il danno profondo comporta lesione dei componenti tissutali sottoepiteliali come la musculatura, i nervi ed i vasi sanguigni, quindi il processo riparativo risulta piu’ complesso. Nabissi 14

24 GASTRITI Induzione di un processo infiammatorio a livello della parte dello stomaco, indotta da sostanze che riescono a diffondere attraverso il gel di muco, che riveste la superficie interna dello stomaco.

25 Ulcera peptica Frequente nello stomaco e nella prima parte del duodeno. L’ulcera peptica si accompagna sempre da ipersecrezione acida e le cause piu’ rilevanti sono quelle che riducono o alterano la barriera difensiva delle cellule della mucosa. L’ulcera duodenale è piu’ frequente negli individui con cirrosi epatica, patologie ostruttive polmonari croniche, disfunzione renale cronica e iperparatiroidismo. L’ipercalcemia stimola la produzione di GASTRINA incrementando la secrezione acida.

26 Helicobacter pylori H. Pylori si adatta nell’ambiente acido dello stomaco, mostrando una serie di aspetti caratteristici CHE GLI PERMETTONO di attraversare il muco, nuotare ed orientarsi nel muco, aderire alle cellule epiteliali della mucosa, evadere dalla risposta immunitaria, colonizzare e proliferare Esprime proteine che codificano per geni variabili come: enzimi che sono in grado di modificare la struttura antigenica delle molecole della superficie batterica. Controllare l’entrata di DNA esterno Regolare la motilità dei flagelli

27 H.Pylori produce ureasi che idrolizzano l’urea in CO2 e ammoniaca creando un ambiente basico intorno alla colonia batterica ma aumentando l’acidità dello stomaco. H. pylori esprime la 95-kD vacuolating cytotoxin (VacA), che secreta nello stomaco ha come bersaglio le membrane mitocondriali delle cellule della mucosa, inducendo il rilascio di citocromo C e di conseguenza apoptosi. Un’altra proteina prodotta da H.pylori è CagA che attiva tirosin chinasi nelle cellule ospite inducendo rilascio di fattori di crescita e citochine, inducendo proliferazione e stato infiammatorio.

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29 DIAGNOSI ALTRI TEST DIAGNOSTICI IgG contro H.pylori Test delle feci. Ricerca di H.pylori Patients take a test agent (13C-urea). If the patient is infected with H. pylori, the test urea will be broken down and a lot of 13CO2 will be detected in the breath. If the patient is not infected with H. pylori, the urea will not degrade, and so hardly any 13CO2 will be exhaled.

30 Malattie infiammatorie intestinali
Le IBD (inflammatory bowel disease) è una condizione cronica dovuta all’inappropriata attivazione immunitaria della mucosa. Malattia di Crohn e rettocolice ulcerosa La rettocolite è una malattia ulcerativa limitata al colon e retto che si estende alla mucosa e sottomucosa. Crohn puo’ coinvolgere qualsiasi area del tratto GI ed è tipicamente transmurale.

31 Fattori patogenetici Fattori genetici: NOD2 codifica per una proteina che si lega ai peptidoglicani batterici e attiva NFkB. Varinati di NOD2 rendono meno suscettibile alla risposta batterica. Risposta immunitaria: attivazione di Th1 e Th17 e IL-23 Difetti epiteliali: nelle barriere a giunzione serrata dell’epitelio intestinale. Ambiente microbico: Abbondanza di ambiente microbico

32 Cellule di Paneth. Disfunsioni delle cellule di Paneth e scorretta secrezione di defensine possono contribuire alle IBD. Pazienti con Crohn o con suscettibiltà a NOD2 hanno bassi livelli di defensine e varianti genetiche del fattore trascrizionale TCF-4 che è coinvolto nella maturazione e funzione delle cellule di Paneth.

33 Le cellule epiteliali intestinali e le dendritiche riconoscono agenti infettivi distinti e producono fattori che danno risposta diversa. (black) I leucociti locali possono produrre citochine per ridurre la crescita patogena finchè la risposta adattativa specifica non viene avviata. TH1 type (blue), TH17 type (red), mixed TH1 and TH17 (brown), TH2 type (purple). L’espressione aberrante di ognuno di questi puo’ contribuire alla risposta cronica infiammatoria.

34 La risposta infiammatoria puo’ essere ritardata o diminuita dalla soppressione indotta da mutazioni di NOD2 (linea verde) su TLR e la stimolazione del pathway dell’autofagia indotta da NOD2, TLR e ROS puo’ essere indotta nei soggetti con NOD2 mutato, inducendo cosi’ una rapida la risposta infiammatoria. Quindi difetti di NOD2 possono contribuire alla risposta infiammatoria osservata nelle IBD.

35 rigenerazione e reintegrazione connettivale.
Processo Riparativo La riparazione tissutale è un fenomeno complesso che comprende eventi cellulari migratori, proliferativi, apoptotici e/o differenziativi oltre ad un ruolo diretto dei fenomeni diretti dei mediatori dell’infiammazione. La riparazione comprende due processi: rigenerazione e reintegrazione connettivale. La rigenerazione consiste nel ripristino delle cellule funzionali del tessuto leso, la reintegrazione connettivale consiste nella sostituzione delle cellule danneggiate con tessuto connettivale e perdita di funzionalità (fibrosi). Nabissi 14

36 La rigenerazione richiede:
Presenza di cellule staminali per il rinnovo delle cellule danneggiate Tessuti in grado di dividersi in risposta a fattori di crescita Struttura tissutale intatta Nabissi 14

37 Reintegrazione connettivale
La cicatrizzazione è una risposta fibro-protettiva che risolve il danno piu’ che restituire la funzionalità tissuttale e coinvolge i seguenti processi: Induzione di una risposta infiammatoria che rimuove il tessuto morto e danneggiato Proliferazione di cellule del tessuto parenchimale e connettivo Angiogenesi e formazione di tessuto granulomatoso Sintesi di proteine della ECM e deposito di collageno. Rimodellamento tissutale Contrazione della ferita Formazione della cicatrice con perdita della funzionalità tissutale Nabissi 14

38 ECCESSO DI RIPARAZIONE: GENESI DELLA FIBROSI
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39 RIPARAZIONE DELLE FERITE DERMO-EPIDERMICHE GUARIGINE DI PRIMA E SECONDA INTENZIONE
Guarigione di prima intenzione: ferite con margini giustapposti (incisione chirurgica) Guarigione di seconda intenzione: ferite con margini opposti irregolari. Prolungarsi delle fasi di guarigione Nabissi 14

40 Riparazione delle ferite dermo-epidermiche
Entro pochi minuti formazione di coagulo contenente fibrina e fibronectina, con formazione di crosta (escara) nella parte superficiale. Proliferazione dei cheratinociti Reclutamento di piastrine e neutrofili, con inizio del processo infiammatorio. Dopo 24/48 ore la rigenerazione epiteliale è completa, con invasione del coagulo sottostante da parte di neutrofili e macrofagi che sono responsabili dell’eliminazione dei detriti cellulari e del rilascio di fattori di crescita. A 72 ore la fase di proliferazione inizia con il reclutamento di fibroblasti stimolati da TGF-b e FGF. Sintesi di collagene, vascolarizzazione. Entro una settimana si ha la regressione del componente leucocitario e dell’angiogenesi e nel periodo succesivo completa formazione della cicatrice, che puo’ portare in casi di mal rigenerazione alla formazione di cisti epitelioidi, cicatrice ipertrofica o cheloidi (cicatrici deturpanti) Nabissi 14

41 Difetti della cicatrizzazione Eccessiva cicatrizzazione
ulcere Deiscenza (riapertura spontanea di una ferita precedentemente suturata) Eccessiva cicatrizzazione contratture cheloidi Nabissi 14

42 Rigenerazione epatica
Le cellule coinvolte nella rigenerazione epatica sono di tre tipi: Epatociti maturi che vanno incontro a cicli proliferativi limitati Cellule progenitrici duttali che possono differenziarsi in epatociti o cellule biliari Cellule staminali periduttali, molto rare ma pluripotenti con alto potenziale differenziativo La rigenerazione epatica è attivata principalmente da TNF-a che induce l’espressione di IL-6 che attiva STAT3 seguendo la via di NfkB con induzione di geni che codificano per prodotti coinvolti nell’attivazione del ciclo cellulare (c-jun, c-fos, c-myc) e di geni anti-apoptotici (BclXL). Altri fattori di crescita, come HGF (hepatocytes growth factor) inducono l’espressione di geni che attivano il ciclo cellulare e blocco dell’apoptosi. Nel casi di danno ridotto la riparazione è caratterizzata da ripresa della funzionalità d’organo, altrimenti si ha reintegrazione connettivale con FIBROSI EPATICA, che puo’ compromettere la funzionalità dell’organo con evoluzione verso la CIRROSI EPATICA Nabissi 14

43 CIRROSI EPATICA Fegato cirrotico Fegato normale
CIRROSI A LIVELLO MACROSCOPICO E MICROSCOPICO Fegato cirrotico Fegato normale Nabissi 14

44 Le cellule del Kupffer secernono citochine che attivano le cellule stellate le quali possono differenziarsi in miofibroblasti deponendo i componenti della matrice extracellulare (collagene, ecc..) diventando responsabili del processo di fibrosi Nabissi 14

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47 FEBBRE Nabissi 14

48 Meccanismi di termoregolazione
La temperatura corporea dell’uomo è mantenuta in condizioni fisiologiche entro livelli costanti (37 °C±1), mediante un sistema di termoregolazione che conprende diversi meccanismi fra cui i sensori di temperatura centrali e periferici, un centro neuronale regolatorio ed effettori che attraverso reazioni chimico-fisiche sono in grado di variare i livelli della temperatura corporea. Nabissi 14

49 I sensori rilevano le informazioni derivanti dalla periferia corporea (terminazione nervose) e dal sangue, le quali vengono percepite dai neuroni ipotalamici (neuroni W) e da altri tipi di cellule attivando risposta di termodispersione o termoproduzione. La termodispersione avviene principalmente mediante evaporazione (eliminazione di vapore acqueo mediante la respirazione) o la sudorazione, mentre se l’ambiente esterno è freddo, l’ipotalamo attiva una risposta che tende prima a conservare e poi a produrre calore nei tessuti periferici. Nabissi 14

50 L’aumento di temperatura corporea si puo’ distinguere in due processi: ipertermia e febbre che differiscono in quanto nella febbre si ha una alterazione del centro di termoregolazione, mentre nell’ipertermia non si ha attivazione di questo centro. L’ipertermia si verifica in condizioni di lavoro fisico eccessivo o nel colpo di calore favorito da particolari condizioni climatiche (caldo e umidità), farmaci (cocaina, LSD), che rendono difficile la termodispersione, portando in alcune condizioni a temperature corporee anche letali. Nabissi 14

51 La febbre caratteristica nei processi infiammatori è causata da una diminuita termodispersione e dall’attivazione dell’espressione di specifici geni (che sono coinvolti nel processo di neotermogenesi) ed è indotta da fattori pirogeni endogeni (citochine pirogene) e prostaglandine (PG). La diminuita termodispersione (termoconservazione) è attuata mediante vasocostrizione superficiale con vasodilatazione degli organi interni, mentre la neotermogenesi avviene mediante aumento del metabolismo di alcuni tessuti, fenomeni entrambi regolati dall’ipotalamo stimolato dai pirogeni interni (IL-1, IL-6, TNF-a). Nabissi 14

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53 PATOGENESI DELLA FEBBRE
I pirogeni attivano la sintesi di PGE2, all’attivazione del nucleo sopraottico e paraventricolare che rilascia peptidi che attivano l’ipofisi ed i centri vasomotori. Ad esempio a livello dell’adenoipofisi si ha il rilascio dell’ormone stimolante le tireotropine (TSH), che agisce a livello tiroideo stimolando la sintesi e rilascio di T3 e T4. Quest’ultimi attivano le ATP-asi ioniche che consumano ATP producendo calore, le termogenine I e II che attivano produzione di calore e la lipolisi e la glicolisi necessari a riprodurre l’ATP. Nabissi 14

54 I pirogeni si possono suddividere in esogeni ed endogeni, i primi sono principalmente le endotossine batteriche in grado di evocare la risposta febbrile, mentre i secondi sono principalmente le citochine pirogene e la PGE2 che direttamente o indirettamente agiscono a livello ipotalamico mediante la stimolazione della sintesi di cAMP, che permette un resettaggio del centro termoregolatore verso un livello di temperatura maggiore. I pirogeni endogeni non sono solo prodotti in presenza di endotossine, virus od altri parassiti, ma anche quando si hanno danni endogeni come necrosi cellulare, infarto, ictus, ecc.. Nabissi 14

55 La febbre viene caratterizzata da dei profili termici qualitativi e quantitativi (curva termica) che possono essere di valido aiuto nel diagnosticare la causa dello stato febbrile. Nabissi 14

56 La curva termica si puo’ distinguere in tre fasi: innalzamento, fastigio e defervescenza. La prima è determinata dal rialzo termico con caratteristici brividi e contrazioni muscolari, il fastigio si caratterizza per i valori termici raggiunti (bassi, medi, alti, altissimi), la durata (ore, giorni, anni) e per come vengono mantenuti (continui o discontinui). La defervescenza indica la scomparsa della febbre e puo’ essere rapida (per crisi) o lenta (per lisi). Nabissi 14

57 Fase del rialzo termico: sensazione di freddo, brividi, pallore cutaneo con conseguente vasocostrizione (riduzione della termodispersione). Fase del fastigio: quando i centri termoregolatori si posiziona a temperature maggiori di 37 °C, scompare la sensazione di freddo e compare quella di calore. Si attiva con l’aumento di PGE2 e si mantiene per tutto il periodo in cui si ha produzione di PGE2 in eccesso. Fase di defervescenza: sensazione di caldo ed abbassamento della temperatura, con riduzione delle citochine infiammatorie e di conseguenza di PGE2. I centri termoregolatori riportano lentamente (per crisi) o velocemente (per lisi) il corpo a livelli di temperatura normale attivando la sudorazione per facilitare l’abbassamento della temperatura. Nabissi 14 57

58 Per quanto riguarda il trattamento dello stato febbrile si utilizzano, quando necessario, antipiretici che agiscono inibendo le cicloossigenasi (COX) che sono responsabili della produzione di PGE2 come l’aspirina o altri farmaci non steroidei, oppure farmaci steroidei (glucocorticoidi) che inibiscono la fosfolipasi A2 responsabile del rilascio di acido arachidonico necessario per la sintesi di PGE2. Nabissi 14

59 TIPI DI FEBBRE Febbre continua: rialzo termico che si mantiene costante durante i periodo di fastigio, classica nelle malattie infettive. Febbre remittente: oscillazioni di temperatura durante il periodo di fastigio, con variazioni non superiori ad 1 °C, senza mai raggiungere la defervescenza. Tipica del tifo. Febbre continua-remittente: aumenti di temperatura di 1°C durante il periodo di fastigio senza mai raggiungere la defervescenza. Febbre intermittente: rialzi di temperatura seguiti da temperatura normale con alternanza spesso regolare. Si indica quotidiana quando il rialzo è mattutino per poi ridursi durante la giornata. Nabissi 14 59

60 Il significato patologico della febbre
Aspetti positivi Febbre = sintomo = indice di evolutività della malattia causale Aumenta le difese dell’organismo, in particolare la produzione di heat shock proteins (HSPs) dette anche chaperons, che proteggono proteine cellulari dal danno Aspetti negativi L’ipertermia stessa  problemi di tolleranza (astenia + intensa, compl. neurologiche, disidratazione…) I pirogeni stessi possono indurre gravi complicanze generali = la sindrome maligna Nabissi 14

61 Ipersensibilità Tipo I Ipersensibilità Immediata o Anafilassi Tipo II
Ipersensibilità mediata da anticorpi citotossici Tipo III Ipersensibilità mediata da immunocomplessi Tipo IV Ipersensibilità di tipo ritardato o cellulo-mediata Nabissi 14

62 Le reazioni d’ipersensibilità sono definite come risposte del sistema immunitario contro antigeni che sono di per se innocui ma che possono generare dei danni attraverso le due vie del sistema immunitario (anticorpi o linfociti T effettori). Questa risposta immunitaria permette di classificare le risposte d’ipersensibilità in ANTICORPO-MEDIATA o CELLULO-MEDIATA. Entrambe le risposte immunitarie non si verificano al primo contatto con l’antigene, in quanto deve esserci una fase di sensibilizzazione che precede il manifestarsi della reazione. Un’altra caratteristica è che le reazioni anticorpo dipendenti tendono a svilupparsi velocemente, in quanto gli anticorpi specifici (all’antigene) sono molecole preformate ed immediatamente disponibili. Quella di tipo IV, viene definita ritardata in quanto dipende dalla mobilizzazione delle cellule che dopo essere state attivate richiedono circa ore per raggiungere il numero sufficiente per contrastare l’antigene Nabissi 14

63 Quattro tipi di ipersensibilità
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64 Allergie ed Ipersensibilità
Le allergie sono delle reazioni d’ipersensibilità. Una risposta di IgE verso antigeni innocui. L’Ipersensibilità è una reazione immunitaria verso un antigene innocuo che provoca un danno cellulare Un antigene che causa allergia è detto allergene Reazione immediata che avviene in soggetti geneticamente predisposti pochi minuti dopo la seconda esposizione ad un antigene (allergene) e coinvolge le IgE Patologie: Asma Rinite allergica Eczema Orticaria Anafilassi Nabissi 14

65 Degranulazione dei Mastociti attivata dall’antigene (allergene): legame tra FceR ed IgE
Le IgE sono prodotte dal tessuto linfoide al primo contatto con un allergene Quando interviene una seconda esposizione l’antigene si combina con le IgE precedentemente prodotte e legate ai mastociti tramite la regione Fc, provocando il rilascio dei mediatori chimici contenuti. Nabissi 14

66 Ipersensibilità di tipo II o Citotossica
E’ una reazione mediata da anticorpi (IgG o IgM) che legano antigeni di superficie delle cellule ospiti. Risposta immunitaria verso alcuni farmaci (penicillina) dove i farmaci si legano alle membrane cellulari, normalmente dei macrofagi, e gli anticorpi provocano la rimozione di queste cellule. Apteni - sostanze capaci di rendere antigenica una proteina innocua. Nabissi 14

67 Ipersensibilità di tipo II o Citotossica
Bersagli comuni sono i Globuli Rossi e le Piastrine. L’anticorpo complessato all’antigene si lega sulla superficie cellulare fissando ed attivando il complemento. L’attivazione del complemento porta alla lisi cellulare con conseguente anemia emolitica nel caso dei globuli rossi ed emorragia nel caso delle piastrine. Altro esempio è la trasfusione di sangue incompatibile. Nabissi 14

68 Ipersensibilità di tipo III o da immunocomplessi
E’ caratterizzata dalla formazione di immunocomplessi che si formano in circolo od a livello delle membrane basali dei vasi. Gli immunocomplessi sono costituiti da antigene, IgG o IgM e complemento. Nabissi 14

69 L’attivazione da parte degli IC del complemento comporta la formazione di C3a e C5a che inducono il rilascio di sostanze vasoattive, aumento della permeabilità vasale nelle prima fase (antigene in eccesso), nella fase successiva (equilibrio fra antigene e IC) gli IC tendono a precipitare ed a essere fagocitati. La vasculite consiste in accumulo sottoendoteliale a livello dell’aorta e dei vasi polmonari di cellule mononucleate, necrosi della tonaca media (causata principalmente da neutrofili) e distruzione della membrana elastica interna dei vasi a medio calibro (cuore). La glomerulonefrite è caratterizzata da proliferazione di cellule endoteliali con conseguente restringimento del lume capillare e depositi densi lungo la membrana basale. Le lesioni flogistiche colpiscono i glomeruli con conseguente proteinuria, ematuria, ipertensione, edema fino all’insufficienza renale. Nabissi 14

70 Ipersensibilità di tipo IV ritardata o cellulo-mediata
Richiede la presenza di Linfociti T sensibilizzati (da qui il cellulo-mediata) ed un antigene. Si manifesta dopo ore dalla stimolazione (da qui il ritardata). Viene provocata da alcuni batteri: Bacillo tubercolare, Brucella, Virus (morbillo e parotite), Funghi Punture d’insetto, Sostanze chimiche e farmacologiche. Nabissi 14

71 Richiamano monociti e macrofagi, Li trattengono nel sito interessato,
Alla base della reazione di tipo IV c’è una reazione tra antigene, linfociti T sensibilizzati all’antigene e macrofagi L’antigene reagisce con un linfocita sensibilizzato stimolando la produzione di citochine (linfochine) che: Richiamano monociti e macrofagi, Li trattengono nel sito interessato, Li attivano. I Macrofagi attivati, rilasciano enzimi lisosomiali e monochine (citochine) che causano: la distruzione del tessuto, infiammazione ulteriore richiamo di macrofagi. Nabissi 14