Gli steroli sono caratterizzati dalle presenza di un gruppo

Presentazione sul tema: "Gli steroli sono caratterizzati dalle presenza di un gruppo"— Transcript della presentazione:

1 Capitolo 3: Colesterolo, steroidi e isoprenoidi: biosintesi, regolazione e trasporto

2 Gli steroli sono caratterizzati dalle presenza di un gruppo
ossidrilico e di un doppio legame nella struttura del ciclopentanoperidrofenantrene, a cui è legato una catena idrocarburica.

3 Origine degli atomi di carbonio del colesterolo
Tutti i suoi atomi di C derivano da un unico precursore: l’acetato.

4 Sintesi del colesterolo:
Condensazione di 3 unità di acetato per formare il mevalonato. Conversione del mevalonato in unità isopreniche attivate. Polimerizzazione di unità isopreniche a 5 atomi di carbonio, per formare lo squalene, un composto lineare a 30 atomi di carbonio. - Ciclizzazione dello squalene per formare il nucleo steroideo a 4 anelli, da cui, attraverso una serie di altre modifiche (ossidazioni, rimozione o migrazione di gruppi metilici) si forma il colesterolo. Nelson/Cox 5th FIGURE Summary of cholesterol biosynthesis. The four stages are discussed in the text. Isoprene units in squalene are set off by red dashed lines. Riassunto della biosintesi del CHO. Le unità isopreniche nella molecola dello squalene sono contrassegnate da linee tratteggiate in rosso.

5 sintesi del colesterolo
CoA-SH acetil-CoA ADP + Pi ATP citrato liasi citrato ossalacetato citosol trasp. citrato mitocondrio citrato citrato sintasi ossalacetato CoA-SH acetil-CoA acidi grassi acetato aminoacidi piruvato glucoso piruvato acetaldeide etanolo

6 Formazione del mevalonato: parte nel citosol
Nelson/Cox 5th FIGURE (part 1) Formation of mevalonate from acetyl-CoA. The origin of C-1 and C-2 of mevalonate from acetyl-CoA is shown in pink. Formazione del mevalonato dall’acetil-CoA. L’origine degli atomi di C -1 e -2 del mevalonato è mostrato mediante l’ombreggiatura in rosa.

7 Enzima citosolico HMG CoA sintasi e l’isozima mitocondriale
citrato trasp. citrato Devlin citrato

8 Formazione del mevalonato: parte nel ret. endopl.:
Nelson/Cox 5th FIGURE (part 2) Formation of mevalonate from acetyl-CoA. The origin of C-1 and C-2 of mevalonate from acetyl-CoA is shown in pink. Formazione del mevalonato dall’acetil-CoA. L’origine degli atomi di C -1 e -2 del mevalonato è mostrato mediante l’ombreggiatura in rosa.

9 perossisomi: Nelson/Cox 5th
FIGURE (part 1) Conversion of mevalonate to activated isoprene units. Six of these activated units combine to form squalene (see Figure 21-36). The leaving groups of 3-phospho-5-pyrophosphomevalonate are shaded pink. The bracketed intermediate is hypothetical.

10 perossisomi: Nelson/Cox 5th
FIGURE (part 2) Conversion of mevalonate to activated isoprene units. Six of these activated units combine to form squalene (see Figure 21-36). The leaving groups of 3-phospho-5-pyrophosphomevalonate are shaded pink. The bracketed intermediate is hypothetical.

11 perossisomi: Nelson/Cox 5th
FIGURE (part 1) Formation of squalene. This 30-carbon structure arises through successive condensations of activated isoprene (five-carbon) units.

12 ret. endopl.: Nelson/Cox 5th
FIGURE (part 2) Formation of squalene. This 30-carbon structure arises through successive condensations of activated isoprene (five-carbon) units.

13 ret. endopl.: Nelson/Cox 5th
FIGURE (part 1) Ring closure converts linear squalene to the condensed steroid nucleus. The first step in this sequence is catalyzed by a mixed-function oxidase (a monooxygenase), for which the cosubstrate is NADPH. The product is an epoxide, which in the next step is cyclized to the steroid nucleus. The final product of these reactions in animal cells is cholesterol; in other organisms, slightly different sterols are produced, as shown.

14 ret. endopl.: 19 steps zymosterol 7-dehydrocolesterol desmosterol
Tutti gli steroli hanno quatro anelli fusi tra loro (il nucleo steroideo) e tutti sono alcoli, con un gruppo ossidrilico sull’atomo di carbonio C-3; per questo motivo sono chiamati “steroli”. Nelson/Cox 5th FIGURE (part 2) Ring closure converts linear squalene to the condensed steroid nucleus. The first step in this sequence is catalyzed by a mixed-function oxidase (a monooxygenase), for which the cosubstrate is NADPH. The product is an epoxide, which in the next step is cyclized to the steroid nucleus. The final product of these reactions in animal cells is cholesterol; in other organisms, slightly different sterols are produced, as shown. zymosterol 19 steps 7-dehydrocolesterol desmosterol cholesterol

15 unità isoprenoidi attivate
mevalonato Bilancio: 18 acetil-CoA 18 ATP 16 NADPH isopentenil-PP dimetilallil-PP unità isoprenoidi attivate geranil-PP monoterpene isopentenil-PP farnesil-PP sesquiterpene farnesil-PP squalene triterpene lanosterolo dieta: mg/die sintesi: 800 mg/die colesterolo

16 colesterolo

17

18 allosteric inhibition increased proteolysis
AMPK AMP PKA allosteric inhibition covalent inhibition increased proteolysis decreased expression La regolazione della formazione del CHO bilancia la sua sintesi con l’assunzione attraverso la dieta e lo stato energetico della cellula. L’insulina promuove la defosforilazione (attivazione) dell’ HMG-CoA reduttasi, mentre il glucagone promuove la fosforilazione (inattivazione). L’enzima viene fosforilato e inattivato anche dalla proteina chinasi AMP-dipendente, quando è resa attiva da bassa conc di ATP e alte di AMP. I metaboliti ossisterolici del CHO (ad es. il 24(S)-idrossicolesterolo) stimolano la proteolisi dell’HMG-CoA reduttasi. decreased expression

19 Statine: Nelson/Cox 5th
BOX 21-3 FIGURE 1 Statins as inhibitors of HMG-CoA reductase (B-idrossi-B-metil-glutaril-CoA reduttasi). A comparison of the structures of mevalonate and four pharmaceutical compounds (statins) that inhibit HMG-CoA reductase.

20 Champe

21 Acidi biliari primari:
acido colico (acido 3a, 7a, 12a-triidrossicolanico): acido chenodesossicolico o antropodesossicolico (acido 3a, 7a-diidrossicolanico):

22 Acidi biliari secondari:
acido desossicolico (acido 3a, 12a-diidrossicolanico): acido litocolico (acido 3a-idrossicolanico):

23

24 isoprenilazione di proteine
Panoramica della biosintesi degli isoprenoidi : hanno tutti come precursore l’isopentenil pirofosfato acidi biliari ormoni steroidei vitamina D colesterolo fitolo (clorofilla) dolicoli gomma, olii essenziali isopentenil-PP ubichinone isoprenilazione di proteine vitamina K vitamina E carotenoidi vitamina A

25 Le lipoproteine

26

27

28 Separazione delle lipoproteine mediante ultracentrifugazione

29 Le lipoproteine e il trasporto lipidico
Nelson e Cox ed. 6, Figura 21.40: I lipidi vengono trasportati nel circolo sanguino sotto forma di lipoproteine, che si differenziano per funzionalità, composizione proteica e lipidica e quindi per densità. Nella via esogena (frecce blu), i grassi della dieta vengono inglobati nei chilomicroni; la maggio parte del loro contenuto di triacilgliceroli viene rilasciata tramite una lipoproteina lipasi nel tessuto adiposo e in quello muscolare durante il trasporto attraverso i capillari. Le rimanenze di chilomicroni (contenenti prevalentemente proteine e colesterolo) vengono captate dal fegato. I sali biliari prodotto nel fegato aiutano a disperdere i grassi della dieta e, successivamente, vengono riassorbiti nella via enteroepatica (frecce verde). Nella via endogena (frecce rosse), i lipidi sintetizzati o impacchettati nel fegato vengono trasportati dal fegato al tessuto adiposo e muscolare tramite le VLDL. La perdità della porzione lipidica e di alcune apolipoproteine converte gradualmente le VLDL in LDL, che rilasciano CHO ai tessuti extraepatici oppure vengono di nuovo captate dal fegato. Il CHO in eccesso dei tessuti extraepatici viene riportato al fegato sotto forma di HDL, nel trasporto inverso del CHO (frecce viola).

30 Riassorbimento del colesterolo attraverso
il processo di endocitosi mediata dal recettore

31 Ruolo svolto dalle cellule schiumose nella
formazione delle placche aterosclerotiche