Fare clic sull'icona per inserire un'immagine TERAPIA NON INSULINICA NEL DIABETE MELLITO ASL 1 UMBRIA Servizio di Diabetologia Responsabile: Dr. Corrado.

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1 Fare clic sull'icona per inserire un'immagine TERAPIA NON INSULINICA NEL DIABETE MELLITO ASL 1 UMBRIA Servizio di Diabetologia Responsabile: Dr. Corrado CAMPANELLI Dr.ssa Anna RANCHELL I

2 CASO CLINICO Uomo, 56 anni. Altezza: 185 cm, Peso: 114kg; BMI: 33.3 kg/m2; CV: 110 cm Padre e 1 fratello con Diabete Mellito tipo 2. AF: ndr. APR: ipertensione arteriosa sistemica in terapia farmacologica. APP: riscontro occasionale, agli esami effettuati di routine, di glicemia venosa pari a 157 mg%

3 CASO CLINICO Azotemia 46.7 mg%; Creatininemia 0.62 mg%; CCE 100.8 ml/min (stimata); GOT 37,7mg%, GPT 36,3mg%, GGT 46mg%; Emoglobina glicosilata: 7.6 % Glicemia venosa basale 146 mg% Glicemia dopo pasto 197 mg% Emocromo e formula leucocitaria: nella norma; Esame urine: ndp.

4 CASO CLINICO ?

5 FISIOPATOLOGIA DMT2 Insulino-resistenza: inadeguata utilizzazione del glucosio da parte delle cellule target, che non rispondono normalmente alla stimolazione insulinica; il difetto può essere di tipo pre- recettoriale, recettoriale o post-recettoriale. Difetto della  -cellula: anche se inizialmente relativo (la secrezione insulinica è a lungo conservata), è ormai ammesso che l’insorgenza del diabete di tipo 2 è legata a una produzione di insulina insufficiente a compensare la resistenza insulinica Insulino-resistenza + funzione beta-cellula normale = NORMALE TOLLERANZA GLUCIDICA Insulino-resistenza + disfunzione beta-cellula = ALTERATA TOLLERANZA GLUCIDICA (IFG, IGT, DMT2).

6 OBESITÀ E DIABETE L’obesità viscerale è particolarmente dannosa da un punto di vista metabolico, perché resistente all’effetto anti-lipolitico dell’insulina  aumentata produzione di acidi grassi liberi (NEFA)  insulino- resistenza a livello di muscolo e fegato. Il tessuto adiposo non è una semplice riserva di grassi ma un vero organo endocrino  le cellule adipose producono varie molecole capaci di indurre insulino-resistenza, in particolare leptina, TNF-a, resistina, interleuchina-6. L’obesità rappresenta un fattore di rischio per il diabete di tipo 2 La riduzione ponderale migliora la glicemia dell’obeso. BMI > 30 kg/m2

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8 Cliccate per modificare il formato del testo della struttura Secondo livello struttura  Terzo livello struttura Quarto livello struttura  Quinto livello struttura  Sesto livello struttura  Settimo livello struttura  Ottavo livello struttura Nono livello strutturaFare clic per modificare stili del testo dello schema Cliccate per modificare il formato del testo della struttura Secondo livello struttura  Terzo livello struttura Quarto livello struttura  Quinto livello struttura  Sesto livello struttura  Settimo livello struttura  Ottavo livello struttura Nono livello strutturaFare clic per modificare stili del testo dello schema  Secondo livello  Terzo livello Quarto livello  Quinto livello Cliccate per modificare il formato del testo della struttura Secondo livello struttura  Terzo livello struttura Quarto livello struttura  Quinto livello struttura  Sesto livello struttura  Settimo livello struttura  Ottavo livello struttura Nono livello strutturaFare clic per modificare stili del testo dello schema  Secondo livello  Terzo livello Quarto livello  Quinto livello IPOGLICEMIZZANTI ORALI BIGUANIDI SULFANILUREE GLINIDI INIBITORI ALFA-GLUCOSIDASI GLITAZONI ANALOGHI GLP-1 E INIBITOIRI DPPIV

9 LE COMPRESSE SONO L’UNCA TERAPIA?

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11 Cliccate per modificare il formato del testo della struttura Secondo livello struttura  Terzo livello struttura Quarto livello struttura  Quinto livello struttura  Sesto livello struttura  Settimo livello struttura  Ottavo livello struttura Nono livello strutturaFare clic per modificare stili del testo dello schema  Secondo livello  Terzo livello Quarto livello  Quinto livello LIFE STYLE – ALIMENTAZIONE

12 Cliccate per modificare il formato del testo della struttura Secondo livello struttura  Terzo livello struttura Quarto livello struttura  Quinto livello struttura  Sesto livello struttura  Settimo livello struttura  Ottavo livello struttura Nono livello strutturaFare clic per modificare stili del testo dello schema  Secondo livello  Terzo livello Quarto livello  Quinto livello LIFE STYLE – ATTIVITA’ FISICA

13 Sensibilizzano in vario modo i bersagli all’insulina  gluconeogenesiFEGATO  glicogenolisi MUSCOLI  velocità assorbimento glucosio INTESTINO  trasporto glucosio nelle cellule MUSCOLO– ADIPE–FEGATO  livelli di Col-Tot, C-LDL, Trigliceridi BIGUANIDI

14 Ridotta produzione di glucosio nel fegato Aumentata captazione di glucosio nel muscolo Meccanismo esatto sconosciuto BIGUANIDI  glicemia basale  glicemia POSTPRANDIALE

15 EFFETTI COLLATERALI NAUSEA VOMITO DOLORI ADDOMINALI La tollerabilità migliora titolando lentamente la dose RISCHI PRINCIPALI ACIDOSI LATTICA BIGUANIDI

16 METFORMINA cpr 500 – 850 – 1000 mg Monoterapia: dosaggio massimo 3 g/dì oltre 2,5 g non evidenza di maggior effetto terapeutico Associazione: non oltre 2 g/dì NON UTILIZZARE PAZIENTI CON INSUFFICIENZA EPATICA O RENALE (sospendere se CCE < 30 ml/min) NON UTILIZZARE IN AZIENTI CON PATOLOGIE GASTROINTESTINALI BIGUANIDI

17 SECRETAGOGHI  secrezione insulina PANCREAS cellula β Azione lunga SUFANILUREE Azione rapida MEGLITINIDI SULFANILUREE MEGLITINIDI MECCANISMO Bloccano un canale del K+ ATP-sensibile  modificazione potenziale di membrana  ingresso Ca2+  secrezione di INSULINA

18 EFFETTI Riduzione glicemia (anche a digiuno!) Problemi con le solfaniluree (azione lunga) EFFETTI COLLATERALI AUMENTO PESO (SU) RISCHI PRINCIPALI IPOGLICEMIE (SU di vecchia generazione, problemi di accumulo e durata azione anche > 36 ore) SULFANILUREE MEGLITINIDI

19 GLIBENCLAMIDE cpr 5 mg Emivita 8-12 ore, durata d’azione 12-24 ore Eliminata 50% urine, 50% bile GLIMEPIRIDE cpr 2-3-4 mg Emivita 6-10 ore, durata d’azione 6-24 ore Eliminata 60% urine, 40% bile GLICLAZIDE cpr 80 mg, cpr 30 mg RM Emivita 10-12 ore, durata d’azione12-24 ore Eliminata urine REPAGLINIDE cpr 0.5-1-2 mg Emivita 1 ora, durata d’azione 1 ora Escrezione biliare

20 RIDUZIONE E CONTROLLO DEL PICCO POST- PRANDIALE Oligosaccaride di origine microbica INIBITORI ALFA-GLUCOSIDASI MECCANISMO l’enzima è sito nell’orletto a spazzola delle cellule dell’intestino tenue; la sua inibizione determina rallentamento nella digestione di: disaccaridi, amido, destrina

21 Bersaglio: α-glucosidasi L’acarbosio inibisce l’enzima  rallenta l’assorbimento del glucosio I carboidrati vengono idrolizzati dall’enzima Glucosio Inibitore Orletto a spazzola Carboidrati INIBITORI ALFA-GLUCOSIDASI

22 EFFETTI Rallenta assorbimento carboidrati Appiattisce il picco glicemico postprandiale Efficace anche nel DM 1 LIMITI Effetti marcati su HbA1C solo in iperglicemia grave In iperglicemia lieve-moderata efficacia = 30-50% degli altri antidiabetici orali Utile soprattutto in anziani e in iperglicemia postprandiale INIBITORI ALFA-GLUCOSIDASI

23 EFFETTI COLLATERALI DISTURBI G.I. GRAVI Flatulenza Borborigmi Distensione addominale FERMENTAZIONE ZUCCHERI NEL COLON ACARBOSIO cr 50-100 mg INIBITORI ALFA-GLUCOSIDASI

24 INSULINO-SENSIBILIZZATORI  trasporto glucosio nei tessuti MUSC. – ADIPE – FEG.  gluconeogenesi;  glicolisi FEGATO  lipolisi (produzione acidi grassi liberi) TS. ADIPOSO TIAZOLIDINEDIONI MECCANISMO Agonisti di un recettore nucleare (PPARγ) Attivano geni insulino-responsivi Effetti sul metabolismo di lipidi e carboidrati

25 EFFETTI METABOLICI  lipolisi (produzione di acidi grassi)  sensibilità all’insulina  trasporto cellulare di glucosio  gluconeogenesi epatica EFFETTI CLINICI  acidi grassi liberi  glicemia Effetto massimo raggiunto in 6-12 settimane TIAZOLIDINEDIONI

26 PPARγ Agonisti Azione dell’insulina PPAR γ = Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Adapted from Moller DE Nature 2001;414:821–828. Modificano l’espressione genica negli adipociti lipolisi e recupero di FFA livelli di FFA fattori di sensibilizzazione all’insulina (adiponectina) Espressione/azione di fattori di resistenza all’insulina (resistina/TNF) Adiposità viscerale (piccoli adipociti insulino-sensibili ) TIAZOLIDINEDONI

27 EFFETTI COLLATERALI Ritenzione idrica Edema Anemia Incremento fratture donne post menopausa NON INDICATO INSUFFICIENZA CARDIACA Classe NYHA II-III TIAZOLIDINEDIONI

28 Monoterapia quando metformina non tollerata o controindicata soprattutto se paziente in sovrappeso Terapia duplice combinata Metformina Solfanilurea Terapia triplice combinata Metformina + solfanilurea TIAZOLIDINEDIONI PIOGLITAZONE cpr 15-30 mg ROSILITAZONE cpr 4-8 mg

29 Cliccate per modificare il formato del testo della struttura Secondo livello struttura  Terzo livello struttura Quarto livello struttura  Quinto livello struttura  Sesto livello struttura  Settimo livello struttura  Ottavo livello struttura Nono livello strutturaFare clic per modificare stili del testo dello schema  Secondo livello  Terzo livello Quarto livello  Quinto livello Incretine e secrezione insulinica GIP GLP-1  HGP  Uptake del glucosio  Somatostatina  glucagone  Insulina  Lipolisi Drucker D.J. – Lancet 2006; 368: 2696-2705 Nauck et al. Diabetologia 1986; 29: 46–52 I ngestione di cibo provoca la secrezione di numerosi ormoni che agiscono sulla secrezione insulinica, sulla motilità intestinale e sul senso di sazietà. GLP-1 e GIP: secreti dalle cellule L dell’intestino tenue distale e del colon, in seguito ad ingestione di cibo. Clivati rapidamente dall’enzima DPP-IV. Nei pazienti con DMT2 la riposta incretinica al pasto è fortemente ridotta. Un ripristino di tali sostanze ha effetti positivi.  Appetito  Senso sazietà  Introito acqua  Introito cibo Afferenze vagali  Svuotamento gastrico  Secrezione acida

30 Cliccate per modificare il formato del testo della struttura Secondo livello struttura  Terzo livello struttura Quarto livello struttura  Quinto livello struttura  Sesto livello struttura  Settimo livello struttura  Ottavo livello struttura Nono livello strutturaFare clic per modificare stili del testo dello schema  Secondo livello  Terzo livello Quarto livello  Quinto livello INCRETINE  Secrezione insulinica  Sintesi insulinica  Sensibilità al glucosio  GLUT-2  Attività Gluco-Kinasi  Proliferazione  Apoptosi  Glucagone Drucker D.J. – Lancet 2006; 368: 2696-2705 Migliora la risposta insulinica al glucosio; Ripristino della secrezione bifasica insulinica; Sopprime la secrezione di glucagone; Migliora la sensibilità all’insulina ed il profilo glicemico; Miglora la HbA1c (1,2%) ed il peso corporeo (1,9 Kg). EFETTI CELLULARI Incremento massa beta-cellulare Incremento proliferazione cellulare e differenziazione in senso beta-cellulare Riduce apoptosi

31 Il GLP-1 preserva la morfologia delle isole pancreatiche umane In Vitro Giorno 1 Cellule trattate con GLP-1 Controllo Giorno 3 Giorno 5 Adattato da Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158. Isole pancreatiche trattate con GLP-1 in coltura hanno conservato intatta la loro morfologia per un periodo di tempo più lungo

32 Cliccate per modificare il formato del testo della struttura Secondo livello struttura  Terzo livello struttura Quarto livello struttura  Quinto livello struttura  Sesto livello struttura  Settimo livello struttura  Ottavo livello struttura Nono livello strutturaFare clic per modificare stili del testo dello schema  Secondo livello  Terzo livello Quarto livello  Quinto livello INCRETINE – ANALOGHI GLP1 Exenatide identico all’exendin-4, un ormone naturale, riscontrato nella saliva del Heloderma Suspectum o Gila Monster, che possiede analogie con il GLP-1 ed è resistente all’azione della DPP-4. L’Exenatide riduce l’HbA1c (0,8%- 1%) ed il peso corporeo (1,5-3 Kg), l’effetto è maggiore sulla glicemia post-prandiale. Dose iniziale 5 μg 2 volte/die per 4 sett. poi 10 μg 2 volte/die, può essere associata a SU, Met, TZD ed insulina. Rischio di lievi ipoglicemie in associazione a SU e Insulina. Effetti collaterali sono nausea vomito e diarrea. Liraglutide: Analogo del GLP-1 legato ad un acido grasso (ac. palmitico), è parzialmente resistente all’azione della DPP-4 e si lega all’albumina plasmatica attraverso l’ac. palmitico, solo 1-2% libero, biologicamente attivo con lunga emivita (10-15 h). In condizioni di ipoglicemia non stimola la secrezione insulinica e non blocca la risposta del glucagone, riduce il FBG, l’HbA1c ed il peso corporeo. La dose è di 0,5-2 mg/die sc. in unica somministrazione, l’associazione con metformina migliora il compenso glicemico rispetto a glimepiride + MTF.

33 Cliccate per modificare il formato del testo della struttura Secondo livello struttura  Terzo livello struttura Quarto livello struttura  Quinto livello struttura  Sesto livello struttura  Settimo livello struttura  Ottavo livello struttura Nono livello strutturaFare clic per modificare stili del testo dello schema  Secondo livello  Terzo livello Quarto livello  Quinto livello INCRETINE - INIBITORI DPP-IV Non rallentano lo svuotamento gastrico e non inducono perdita di peso. Vidagliptin o sitagliptin (100 mg/die) riducono il FBG, PPG, l’HbA1c (0,8%) e migliorano la funzionalità delle β-cellule GIP – GLP-1 DPP-4 Inattiva GLP-1  Secrezione insulina  Secrezione glucagone  Glicemia Inibitori DPP-4 riducono la glicemia Riducono l’attività dell’enzima del 80% per circa 24 h dopo l’assunzione e mimano molte azioni degli agonisti dei recettori per il GLP-1 sulla risposta insulinica.

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35 J Thromb Thrombolysis 2001,12:177-84 J Am Coll Cardiol 1999,33:119-24 JACC 2003

36 SULFANILUREE NON ESISTE UNA CONTROINDICAZIONE ASSOLUTA NEL DIABETICO NEL POST INFARTO È OPPORTUNO NON USARLE

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38 CASO CLINICO

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41 GRAZIE PER L’ATTENZIONE!