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Terapia farmacologica del morbo di Parkinson
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Morbo di Parkinson Quadro clinico Esordio insidioso
Decorso cronico progressivo Sintomi principali: tremore, rigidità, bradicinesia, alterazione della postura e della deambulazione Sintomi secondari: disturbi autonomici (ipotensione ortostatica, scialorrea, stipsi, sudorazione), sintomi cognitivi (demenza), sintomi affettivi (depressione)
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Strategie terapeutiche nel morbo di Parkinson
Trattamento sintomatico - farmacologico - chirurgico Terapia preventiva (neuroprotezione) - nessuna strategia terapeutica con efficacia certa
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Trattamento sintomatico
farmacologico
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Terapia farmacologica nel morbo di Parkinson
Farmaci che aumentano la trasmissione dopaminergica - Levodopa + inibitori periferici della dopa-decarbossilasi - Agonisti recettoriali dopaminergici - Inibitori delle MAO-B - Inibitori delle catecol-O-metiltransferasi - Amantadina Farmaci anticolinergici
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Farmaci che aumentano la trasmissione dopaminergica
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LEVODOPA Caratteristiche farmacologiche
rapidamente assorbita dall’intestino tenue (duodeno e digiuno) emivita plasmatica 1-3 ore a livello periferico la levodopa viene metabolizzata ad opera della dopa-decarbossilasi con formazione di dopamina (che non passa la barriera ) e della COMT con formazione di 3-ossi-metildopa. I principali metaboliti nel SNC sono l’acido diidrossifenilacetico (DOPAC) e l’acido omovanillico (HVA) solo una piccola frazione di levodopa (1-3%) penetra nel cervello in forma immodificata se somministrata con un inibitore periferico della dopa-decarbossilasi si avrà - prolungamento dell’emivita plasmatica - aumento della biodisponibilità - maggiore ingresso di levodopa nel SNC
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Caratteristiche farmacocinetiche delle diverse formulazioni di L-dopa
Formulazione Tmax (minuti) T1/2 (ore) Biodisponibilità (%) L-dopa L-dopa + IDD L-dopa + carbidopa CR L-dopa + benserazide HBS L-dopa metilestere (melevodopa) 30-60 30-120 20-60 1-3 4-5 6-8 99 70 60
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LEVODOPA Effetti indesiderati (1) Gastrointestinali
- nausea, vomito, anoressia Cardiovascolari - ipotensione posturale, tachicardia, aritmie Neurologici - discinesie Psichici - allucinazioni, delirio, confusione, ansia, irritabilità, euforia
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LEVODOPA Effetti indesiderati (2) Fluttuazioni motorie
- fenomeno del wearing off o acinesia di fine dose - fenomeno on-off - fenomeno del freezing Movimenti involontari - discinesie - distonie Trattamento fluttuazioni motorie e movimenti involontari: - aumento delle singole dosi o frazionamento della dose di L-dopa - formulazioni a lento rilascio - inibitori MAO-B - inibitori COMT - dopaminoagonisti
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LEVODOPA Uso clinico efficace su tutti i sintomi ed in particolare sulla bradicinesia gli effetti benefici tendono a ridursi dopo 2-3 anni nel giro di 4-5 anni molti pazienti presentano discinesie e fluttuazioni motorie può essere necessaria l’associazione con dopaminoagonisti, inibitori MAO-B o inibitori COMT non arresta l’evoluzione del processo degenerativo
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Stadi del declino della risposta alla levodopa
Il paziente non avverte beneficio dopo le singole dosi Perdita di efficacia nel pomeriggio e difficoltà a girarsi nel letto la notte Acinesia al risveglio talora con distonia del piede Fluttuazioni di tipo prevedibile (“wearing-off”); durata dell’effetto più breve (da ore a 4-5 ore poi 2-3); comparsa di discinesie nelle fasi di mobilità Fluttuazioni prevedibili (“on-off”) poi imprevedibili con “off” improvvisi, “no-on”, discinesie-distonie
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AGONISTI DOPAMINERGICI
Bromocriptina - agonista recettori D2 e debole antagonista recettori D1 Pergolide - agonista recettori D1 e D2 Cabergolina Apomorfina (per via sottocutanea) Pramipexolo Ropinorolo
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Caratteristiche farmacocinetiche dei dopaminoagonisti
Tmax (minuti) T1/2 (ore) Biodisponibilità (%) Ergolinici Bromocriptina Cabergolina Pergolide Non ergolinici Apomorfina Pramipexolo Ropinorolo 80 60-120 10 60-180 90 6 65 15-27 0.5 8-12 3-10 8 60 20 50
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AGONISTI DOPAMINERGICI
Effetti indesiderati Gastrointestinali Cardiovascolari Neurologici Psichici Ergotismo (fibrosi retroperitoneale e polmonare, valvulopatie cardiache) con i derivati dell’ergot bromocriptina, cabergolina e pergolide) Uso clinico Pazienti con malattia in fase avanzata Pazienti con fluttuazioni motorie In associazione alla levodopa utilizzando dosi inferiori
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INIBITORI DELLE MAO-B Selegilina e Rasagilina
inibitori selettivi della MAO-B che metabolizza la dopamina possibile azione neuroprotettiva: inibendo il metabolismo della dopamina riducono la formazione di radicali liberi effetti indesiderati: ansia, insonnia, sintomi gastrointestinali
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INIBITORI DELLE COMT Entacapone Tolcapone
- inibitore COMT periferico, selettivo e reversibile - aumenta l’emivita plasmatica della L-dopa - riduce la formazione di 3-ossi-metildopa, metabolita potenziale competitore della L-dopa per il carrier a livello della barriera emato-encefalica - somministrato in associazione a L-dopa Tolcapone - rischio di epatotossicità
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Ottimizzazione della farmacocinetica della levodopa + IDD con entacapone
Inibizione duplice DDC e COMT - Aumento emivita plasmatica levodopa - Prolungamento dell’effetto di ogni dose del 10-20%
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AMANTADINA favorisce il rilascio di dopamina e ne blocca la ricaptazione meno potente della levodopa e con effetto di minore durata effetti indesiderati: disturbi psichici, “livedo reticularis”, edema
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Farmaci anticolinergici
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ANTICOLINERGICI Biperiden, Orfenadrina, Triesifenidile
- utilizzati soprattutto nei primi stadi della malattia, efficaci sul tremore e sulla scialorrea - utilizzati nella sindrome parkinsoniana indotta da neurolettici - sconsigliati negli anziani, presentano effetti collaterali di tipo anticolinergico a livello centrale e periferico
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Principi di terapia farmacologica del M. di Parkinson
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Quando iniziare la terapia farmacologica?
Basato su: Problemi nel rendimento lavorativo Capacità di vita familiare, sociale e finanziaria Capacità di gestire le attività quotidiane Disturbi di equilibrio e deambulazione
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Trattamento iniziale della malattia di Parkinson
Vantaggi dei Dopaminoagonisti Lunga emivita e conseguente stimolazione dopaminergica continua Minore frequenza di discinesie/fluttuazioni motorie Possibili effetti neuroprotettivi Vantaggi di Levodopa + IDD Maggiore efficacia sui sintomi motori Rapido raggiungimento di una dose efficace Minore frequenza di sonnolenza e allucinazioni Minore costo
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Trattamento iniziale della malattia di Parkinson
M. di Parkinson ad esordio precoce (<50 anni) Monoterapia con dopaminoagonisti Associazione precoce di L-dopa a basso dosaggio con dopaminoagonisti In presenza di tremore resistente alla terapia possibile uso di anticolinergici M. di Parkinson (50-70 anni) Monoterapia con L-dopa (basso dosaggio) Associazione L-dopa/dopaminoagonisti M. di Parkinson (>70 anni) Monoterapia con L-dopa
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Strategie terapeutiche nella malattia di Parkinson avanzata Stimolazione dopaminergica continua
Levodopa - Formulazioni rapide (melevodopa) o ritardo - Inibitori COMT - Infusione duodenale continua Dopaminoagonisti - Agonisti a lunga emivita: cabergolina, pramipexolo, ropinorolo - Apomorfina (infusione continua sottocute)
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Perfusione continua di L-dopa nel duodeno attraverso una gastrotomia
percutanea mediante una pompa portatile Miglioramento notevole delle fluttuazioni motorie e delle discinesie Trattamento molto costoso da riservare a pazienti selezionati
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Indicazioni alla terapia infusionale sottocute continua con apomorfina
Pz. con fluttuazioni/discinesie e con scarso controllo con terapia orale Elevata motivazione Supporto familiare o del caregiver Pz. candidati alla terapia chirurgica
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Trattamento sintomatico
chirurgico
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Trattamento chirurgico del morbo di Parkinson
neurochirurgia stereotassica: talamotomia, pallidotomia stimolazione elettrica profonda trapianto di cellule nervose
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Trattamento chirurgico del morbo di Parkinson Quando è indicato?
In fase avanzata di malattia quando la terapia medica non è più in grado di controllare le complicanze motorie in modo accettabile Quando non vi è alcun dubbio sulla diagnosi di m. di Parkinson idiopatica Pazienti in buone condizioni generali, di età non avanzata (<70 anni) e motivati
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Terapia preventiva neuroprotezione
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TERAPIA NEUROPROTETTIVA
Neuroprotezione Intervento terapeutico finalizzato a rallentare o a bloccare la progressione della degenerazione neuronale, che non necessariamente rimuove le cause della malattia, ma interviene sui meccanismi patogenetici della morte neuronale, modificando la storia naturale della malattia
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Farmaci proposti per la terapia neuroprotettiva
della M. di Parkinson Dopaminoagonisti Inibitori MAO-B (Selegilina e Rasagilina) Fattori neurotrofici (GDNF) Vitamina E
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Effetto neuroprotettivo dei dopaminoagonisti Evidenze precliniche
Riducono il release ed il turnover della dopamina attraverso l’attivazione dell’autorecettore dopaminergico e quindi la formazione di radicali liberi Diretto effetto di scavenging dei radicali liberi con soppressione della perossidazione lipidica
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Azione neuroprotettiva degli inibitori delle MAO-B
Formazione di radicali liberi
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