Immunità e tumori.

Presentazione sul tema: "Immunità e tumori."— Transcript della presentazione:

1 Immunità e tumori

2 tra cellule normali e neoplastiche influenza vari stadi della
Crosstalk tra cellule normali e neoplastiche influenza vari stadi della carcinogenesi

3 MAGE (1991) primo antigene identificato nel melanoma umano
Virchow (1863) Riteneva che le neoplasie originassero da lesioni infiammatorie croniche Infiltrato leucocitario Tossina di Coley (1900) Hardley (1907) La risposta infiammatoria nel melanoma riflette un processo regressivo MAGE (1991) primo antigene identificato nel melanoma umano

4 Nella fasi della cancerogenesi
l’interazione tra i meccanismi della risposta innata e specifica possono contrastare la crescita della neoplasia ma la possono anche favorire.

5 Immunosorveglianza: Il sistema immune può riconoscere i precursori del tumore e li distrugge prima che diventino clinicamente apparenti

6 Le cellule tumorali esprimono Ag
che possono essere riconosciuti dal sistema immune innato e specifico Alcune citochine, endogene o somministrate per via sistemica, possono contrastare la formazione di tumori Aumento di malattie neoplastiche in pazienti con immunodeficienze I tumori esprimono diversi antigeni deboli Generalmente le cellule metastatiche sono meno antigeniche Alcune citochine possono produrre un’esacerbazione della distruzione ai tessuti

7 Reazioni cellulari e umorali che mediano la distruzione del tumore

8 Sorveglianza immunologica
I tumori possono essere riconosciuti Sorveglianza immunologica Ag riconosciuti dai Linfociti Possibile regressione spontanea di alcuni melanomi (antigenici) Aumento di malattie neoplastiche in pazienti con immunodeficienze I tumori esprimono diversi antigeni deboli

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10 Sorveglianza immunologica? Si o No
Anni Thomas e Burnett Esperimento di Phren Anni 70 Incidenza dei tumori è paragonabile nei topi nude studi recenti : topi SCID aumento tumori spontanei e indotti da cancerogeni risultati simili in pazienti immunosoppressi

11 …nei tumori primari e secondari la presenza di NK è modesta
Le cellule NK possono riconoscere cellule tumorali che esprimono bassi livelli di MHC I o attraverso la ADCC …ma …nei tumori primari e secondari la presenza di NK è modesta

12 Antigeni di trapianto tumore specifico (TSTA)
e antigeni di trapianto tumore associato (TATA)

13 Il principale effettore nell'eliminazione del tumore è
il linfocita T citotossico

14 Immunoterapia Vaccini: melanoma? HPV e HBV
La stimolazione sistema immune innato e specifico è sempre stato uno scopo importante per l’immunologia e l’oncologia BCG (carcinoma della vescica) INF-γ (mieloma multiplo) Il-2 (melanoma ca renale) Nove anticorpi monoclonali bersagliano sei proteine associate associate a tumori: CD20(linfomi Hodgkin), Her/Neu (ca mammella), EGFR,VEGF (ca epatico), CD52, CD33 Vaccini: melanoma? HPV e HBV

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16 THE year is 1892, and in a small ward of the Memorial Hospital in New York City, a male patient lies dying as a result of a large sarcoma that originated on his right arm. The patient has had an intermittent fever for 12 hours, but the fever hasn’t arisen from the cancer, it is a result of an injection the patient received from his physician; the physician’s name is William B. Coley, and he recently administered an injection of ‘Coley’s toxins’, a potent mix of bacterial toxins, which may cure the man of his cancer, but it may also kill him.

17 una risposta protettiva contro il tumore?
Come viene attivata una risposta protettiva contro il tumore? Perché è così difficile superare queste barriere?

18 Esistono almeno tre traguardi che devono essere raggiunti
spontaneamente o con una terapia per avere una risposta immune efficiente contro il tumore Presentazione degli antigeni tumorali da parte delle cellule dendritiche Promuovere un’adeguata risposta delle cellule T protettive (CD8+ con attività citotossica) Superare l’immunosoppressione indotta dal tumore

19 Meccanismi di evasione del sistema immunitario
Inibizione della maturazione delle cell dendritiche Perdita o riduzione di espressione degli Ag tumorali Mascheramento degli Ag Ridotta espressione di MHC I e II Mancata espressione di molecole costimolatorie (B7) Produzione di fattori immunosoppresivi (IL-10, VEGF, TGFβ, PGE2, adenosina) Attivazione di Linf reg/sop o di Th2 inefficaci Reclutamento dei macrofagi

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21 Evasione dei CTL

22 Vaccini contro il cancro
Profilattico HBV, HPV Terapeutico MAGE-A3 Provenge(sipuleucel-T), cancro della prostata avanzato Ipilimumab, melanoma metastatico Ipilimumab blocca i CTLA-4 Regolatore negativo dei linfociti T

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24 Reclutamento macrofagico e tumori
I macrofagi in opportune condizioni hanno potenzialità killer contro i tumori: ADCC, producono mediatori litici ma anche producono fattori di crescita, fattori angiogenici e enzimi proteolitici che favoriscono la crescita e la metastasi del tumore

25 Citochine TNF (anche IL-1)
Favorisce la distruzione cellulare e tisutale, ma attiva i fibriblasti e promuove la ricostruzione dei tessuti Danneggia l’albero vascolare, ma induce anche la produzione di fattori angiogenetici TNF (anche IL-1) Il bilancio citochine e chemochine è critico

26 abbondante infiltrato leucocitario
Tumore primario: abbondante infiltrato leucocitario Metastasi sono associate a immunosoppressione e capacità di indurre risposte immunitarie diverse da quella tumorale E’ probabile che l’eccessiva produzione di citochine e chemochine dal tumore primario passi nella circolazione sistemiche e provochi effetti di desensibilazzazione

27 Potenziano e promuovono il rischio neoplastico
La proliferazione cellulare sostenuta in un microambiente ricco di: Cellule infiammatorie Fattori di crescita Stroma attivato Agenti che promuovono un danno sul DNA Potenziano e promuovono il rischio neoplastico

28 Associazione fra rischio di cancro e infiammazione
Circa il 15% dei tumori sono associati ad agenti infettivi Vescica Schistosomiasi Cervice HPV Ovaio Infiammazione pelvica Stomaco Gastrite da H P Colon-retto Malattie infiammatorie intestinali Fegato HBV, HCV Polmone Silicio, asbesto Sarcoma di Kaposi HHV8

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31 Prevenzione e diagnosi precoce

32 Meccanismi di farmaco-resistenza
Scarsa irrorazione della massa tumorale Diminuzione del trasporto intracellulare Aumento del trasporto extra cellulare del farmaco Diminuzione dell’attivazione del farmaco Aumento dell’inattivazione del farmaco Aumentata capacità di riparazione del DNA Alterazioni del bersaglio del farmaco Alterazione processi apoptotici

33 MDR Resistenza ai farmaci chemioterapici
indotta dall’espressione di glicoproteine di membrana Estrudono i chemioterapici dalla cellula o ne diminuiscono l’entrata