Struttura di una lipoproteina

Presentazione sul tema: "Struttura di una lipoproteina"— Transcript della presentazione:

1 Struttura di una lipoproteina
Colesterolo estere Apolipoproteina Colesterolo libero Fosfolipide Trigliceride v Struttura di una lipoproteina

2 Dimensioni relative delle Lipoproteine
VLDL 200 A LDL 60 A HDL

3 Meccanismo di Azione delle Statine
Recettore LDL S T A T I N A HMGCoA Colesterolo

4 Tutte le statine sono uguali ?
Si e No

5 Lovastatina Simvastatina Pravastatina Atorvastatina Fluvastatina Cerivastatina

6 Talvolta, Piccole Differenze Determinano Grandi Effetti
Progesterone CH3 O 3HC OH Testosterone CH3 O 3HC COCH3 3HC OH Estradiolo HO

7 Prima differenza Nella figura si può notare il punto “a” della formula chimica della pravastatina che è una composto acido ad anello aperto, e questo significa che non è un profarmaco,cioè non necessita di una attivazione epatica per agire.

8 Seconda differenza La presenza in posizione 6 dell’anello naftalenico di un radicale OH che gli garantisce proprietà idrofile,e quindi una permeabilità cellulare selettiva nei diversi distretti organici.

9 Lipofilia Relativa Lipofilo Idrofilo 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0
- 0.5 - 1.0 log D a pH 7.4 Lipofilo Idrofilo Ceriva Simva Fluva Atorva Prava

10 Inibitori della HMG CoA Reduttasi Farmacocinetica
Parametro Lova Simva Prava Fluva Atorva Ceriva Legame proteico (%) >95 95-98 50 >98 98 >99 Metaboliti attivi Si Si No No Si Si 3 2 1.8 1.2 14 2 Emivita di eliminazione (h) White. US Pharmacist. 1998; Cerivastatin Package Insert. Bayer/SKB 1998

11 Metabolismo delle Statine: Principali Isoenzimi
del Citocromo P450 Atorvastatina Cerivastatina Lovastatina Simvastatina FEGATO CYP 450 3A4 Vari Metaboliti FEGATO CYP 450 2C9 Vari Metaboliti Atorvastatin, cerivastatin, lovastatin and simvastatin are metabolized by the cytochrome P450 3A4 isoenzyme. Fluvastatin is metabolized by the cytochrome P450 2C9 isoenzyme. Pravastatin is eliminated mainly as unchanged drug and its metabolism is not dependent on cytochrome P450 enzymes. Fluvastatina Cerivastatina FEGATO CYP 450 Nessun metabolita Pravastatina

12 Interazioni Farmacologiche Mediate dal CYP3-A4 con le Statine
Atorvastatina Cerivastatina Lovastatina Simvastatina Livello plasm. di Statine Rabdomiolisi Osservata con Lovastatina & Simvastatina* CYP 450 3A4 Ketoconazolo Eritromicina Diltiazem Mibefradil Itraconazolo Pompelmo Altri Many commonly prescribed drugs significantly inhibit the cytochrome P450 3A4 system. This can increase the plasma concentrations of atorvastatin, cerivastatin, lovastatin and simvastatin, increasing the possibility of adverse drug reactions such as myalgia and rhabdomyolysis. NOTE: The following combinations have resulted in rhabdomyolysis; Lovastatin and itraconazole1 Simvastatin and cyclosporine5 Lovastatin and erythromycin2 Simvastatin and nefazodone6,7 Lovastatin and cyclosporine3 Simvastatin and itraconazole8 Lovastatin and diltiazem4 Simvastatin and mibefradil9 The following combinations have resulted in increased atorvastatin plasma levels; Atorvastatin and erythromycin10 Atorvastatin and itraconazole11 1. Lees RS et al. N Engl J Med 1995;333: Ballantyne CM et al. J Am Coll Cardiol 1992; 19: Corpier CL. JAMA 1988;260(2): Ahmad S. Am Heart J 1993;126: Meier C et al. Schweiz Med Wochen 1995;125: Jacobson RH et al. JAMA 1997;277: Jody DN. JAMA 1997;277: Segaert MF et al. Reactions 1996;622: FDA report Yang B-B, et al. Pharm Res 1996;13:S Data on file. BMS. * 1. Lees RS et al. N Engl J Med 1995;333: Ballantyne CM et al. J Am Coll Cardiol 1992; 19: Corpier CL. JAMA 1988;260(2): Ahmad S. Am Heart J 1993;126: Meier C et al. Schweiz Med Wochen 1995;125: Jacobson RH et al. JAMA 1997;277: Jody DN. JAMA 1997;277: Segaert MF et al. Reactions 1996;622: FDA report 1997.

13 Interazioni Farmacologiche Mediate dal CYP2-C9 con Fluvastatina
Diclofenac Warfarin Fenitoina Tolbutamide Livelli plasmatici di diclofenac, fenitoina, tolbutamide e warfarin* FEGATO CYP 450 2C9 Fluvastatin (a CYP 2C9 inhibitor) may increase the plasma concentrations of drugs metabolized via the CYP450 2C9 isoenzyme1. Diclofenac plasma concentrations have been increased when given in combination with fluvastatin2. 1. Transon et al. Clin Pharmacol Ther 1995;58: Transon et al. Eur J Clin Pharmacol 1996;50: Fluvastatina *Transon et al. Clin Pharmacol Ther 1995;58: *Transon et al. Eur J Clin Pharmacol 1996;50:

14 Malattie Cardiovascolari: Una Sfida Mondiale
Causa di Morte Soggetti Malattie Infettive Malattie Cardiovascolari Neoplasie 17.3 milioni 14.8 milioni 6.2 milioni Altro 13.9 milioni *Nel 1997, su di un totale di 52.2 milioni di morti World Health Organization: World Health Report 1998.

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18 Progressi Terapeutici nel Trattamento delle Malattie Cardiovascolari
10%–50% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 22%–30% 7%–27% Riduzione del Rischio di Mortalità Totale in Pazienti Post-Infarto (%) 23% 20% Trombolisi1–4 Anti- aggreganti2,5 ß-bloccanti6 ACE inibitori 7–11 Statine12,13 Classe Terapeutica 1. GISSI: Lancet 1986, 1987; 2. ISIS 2: Lancet 1988; 3. AIMS: Lancet 1988, 1990; 4. ASSET: Lancet 1988, 1990; 5. Antiplatelet Trialists’ Collaboration: BMJ 1994; 6. Yusuf et al: Prog Cardiovasc Dis 1985;27:335–371; 7. SAVE: N Engl J Med 1992; 8. AIRE: Lancet 1993; 9. GISSI 3: J Am Coll Cardiol 1996; 10. ISIS 4: Lancet 1995; 11. TRACE: N Engl J Med 1995; 12. 4S: Lancet 1994; 13. LIPID: N Engl J Med 1998.

19 Rischio di Morte in Pazienti Coronarici
5 10 15 20 25 IM Acuto Angina instabile Angina stabile Morti/100 Pazienti/Mese 1 2 3 4 5 6 Tempo (Mesi dal Ricovero in Ospedale) Braunwald E, Mark DB. Medical management of unstable angina. In: Fuster V, Ross R, Topol EJ, eds. Atherosclerosis and Coronary Artery Disease. Philadelphia: Lippincott-Raven;1996:Chapter 79.

20 Evoluzione dell’Aterosclerosi
1 Evoluzione dell’Aterosclerosi Cellule Schiumose Stria Lipidica Lesione Intermedia Placca Fibrosa Lesione/Rottura Complicata Ateroma This graphic illustrates the history of plaque formation. Early lesions in the form of isolated macrophage foam cells may occur in infancy. Lipid accumulation can then lead to a fatty streak. Next, lipids accumulate in the extracellular space within the vessel wall. After age 30, an atheroma or visible lipid core may develop. Note that at this point, plaque growth is marked primarily by lipid accumulation. From age 40 on, we can see more fibrous plaques, which depend on the growth of a matrix of smooth muscle cells and collagen over the atheromatous core. Finally, if unstable, plaques may erode or rupture. Once the contents of the plaque are exposed to blood, platelet activation and thrombosis may occur. Stary, et al. Circulation 1995;92: Disfunzione Endoteliale Dalla prima decade Dalla terza decade Dalla quarta decade Muscolo liscio e collagene Trombosi, ematoma Crescita mediante accumulo lipidico Adapted from Stary HC et al. Circulation 1995;92:

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24 Gravità della Stenosi e Rischio di Occlusione Coronarica e IM
68% 20 40 60 Pazienti con infarto (%) * 18% 14% <50% 50%–70% >70% % di Stenosi * Dati ottenuti da 4 studi in circa 200 pazienti con infarto Falk et al. Circulation 1995;92:

25 Caratteristiche delle Placche Vulnerabili e delle Placche Stabili
Capsula fibrosa Media Lipid core Lume Area di dettaglio Placca Vulnerabile A closer examination of the differences between vulnerable and stable plaques shows increased smooth muscle cells in the thick fibrous cap of the stable plaque. At closer examination of the unstable plaque, inflammatory cells such as T-lymphocytes and activated macrophages are commonly seen. These inflammatory cells release cytokines and tissue factor that can lead to further degradation of the thin fibrous cap and, subsequently, increase platelet adhesion and aggregation. Clearly, stable plaques are better able to withstand the shear stress of blood flow and are resistant to rupture. Libby. Circulation 1995;91: Linfocita T Macrofago schiumoso CML”attivata” nell’intima CML normale nella media Lume Lipid core Placca Stabile Libby. Circulation 1995;91:2844–2850.

26 Dinamicità della placca
Aumento dei lipidi Ossidazione lipidica Infezioni? Predisposizione genetica Statine Antiossidanti? Antibiotici? Danno meccanico Infiammazione Riparazione La stabilità di una placca aterosclerotica avanzata è in gran parte dipendente dalla integrità del cappuccio fibroso. L’integrità è a sua volta dipendente dall’equilibrio tra la degenerazione dovuta a cellule infiammatorie e dalla ristrutturazione della placca ad opera delle Cellule Muscolari Liscie. Se la reazione infiammatoria prende il sopravvento il cappuccio si indebolisce e la placca si rompe; se invece prevale la capacità di ripristino del cappuccio la placca si stabilizza e non si rompe. Per cui, la rottura di placca a cui segue la formazione di trombi piatrinici e il conseguente evento acuto è frutto di un delicato equilibrio tra stabilità ed instabilità di placca. Bibliografia 1. Weissberg P. Mechanisms modifying atherosclerotic disease – from lipids to vascular biology. Atherosclerosis 1999; 147(suppl 1): S3–S10. Placca instabile Placca stabile Modified from Weissberg (1999)

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28 Potenziali meccanismi di pravastatina in SCA
Riduzione delle LDL-C Riduzione dei chilomicroni e VLDL remnants, IDL, LDL-C Ripristino della funzione endoteliale Mantenimentodella funzionalità delle CML Effetto anti-infiammatorio Riduzione della formazione dei trombi Qui vengono illustrati i tre potenziali meccanismi d’azione con cui pravastatina riduce il rischio coronarico. Anche se l’effetto di pravastatina non può prescindere dalla riduzione delle LDL, l’ analisi della riduzione degli eventi suggerisce che l’efficacia delle molecola non è spiegabile dalla sola riduzione dei lipidi. Pravastatina può modificare altre frazioni lipidiche , tra cui chilomicroni, LDL piccole e dense ,VLDL remnants, o IDL. La riduzione concomitante di queste differenti frazioni lipidiche può spiegare la differenza tra il beneficio predetto ed osservato della riduzione degli eventi nei pazienti che hanno assunto pravastatina. Inoltre, pravastatina può avere anche effetti extralipidici come il ripristino della funzione endoteliale, la stabilizzazione della placca e la riduzione della trombogenicità . L’ attività di ricerca in questo campo per la definizione dei meccanismi pleiotropici è molto intensa. Macrofagi Lume Nucleo lipidico Cellule Muscolari Liscie *Le statine hanno differenti meccanismi / effetti pleiotropici

29 Frequenza di distribuzione (%)
Effetti di Pravastatina sulla Stabilità di Placca Indipendenti dalla Riduzione Lipidica Carotidi comuni con ateromi di grado avanzato: valutazione istologica dell’intima Pravastatina riduce il contenuto in macrofagi Pravastatina riduce la calcificazione Pravastatina riduce la neovascolarizzazione Pravastatina Controllo Frequenza di distribuzione (%) 13 11 17 5 10 15 20 Macrofagi Calcio Neovascolarizzazione P<0.05 per tutti i confronti tra gruppi. Williams JK, Libby P et al. JACC. 1998;31(3):684-91

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31 Proteina C-Reattiva (PCR)
Proteina della fase acuta prodotta dal fegato in risposta alla produzione di citochine (IL-6, IL-1, tumor necrosis factor) durante lesioni tissutali, infiammazione, o infezioni Aumento fino a 1000 volte (>100 mg/L) in risposta a infezioni o distruzione tissutale (valori normali: <10 mg/L, nella maggior parte dei soggetti normali  2 mg/L) CRP Versus hs-CRP C-reactive protein (CRP) is an acute-phase protein produced by the liver during periods of inflammation, tissue injury or infection. It is important to differentiate between the standard C-reactive protein (CRP) test and the high-sensitivity CRP (hs-CRP) assay. The standard CRP test determines levels that are increased up to 1000-fold in response to infection or tissue destruction but cannot adequately assess the normal range and thus cannot be used for cardiovascular risk prediction. The hs-CRP assay, in contrast, detects levels of CRP within the normal range--levels proved to predict future cardiovascular events.

32 Studi Prospettici sulla PCR e Rischio di Malattia Cardiovascolare Futura in Popolazioni senza Malattia Clinica MRFIT Kuller 1996 Morte CHD 148 PHS Ridker 1997 IM 246 PHS Ridker 1997 Ictus 196 CHS/RHPP Tracy 1997 CHD 148 PHS Ridker 1998 PVD 144 Prospective Studies of hs-CRP as a Risk Factor for Future Cardiovascular Disease in Populations Free of Clinical Disease Each of the prospective studies cited in this slide showed a 2- to 4-fold increased risk of CVD events in persons with elevated hs-CRP levels. Additional studies continue to confirm this association. WHS Ridker 1998 CHD 244 MONICA Koenig 1999 CHD 53 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Rischio Relativo

33 Rapporto Colesterolo Totale/HDL
Valore Predittivo di PCR e Rapporto CT/HDL nella Determinazione del Rischio di Primo Infarto Miocardico 5.0 4.0 Rischio Relativo 3.0 2.0 hs-CRP Adds to the Predictive Value of TC:HDL-C Ratio in Determining Risk of First MI In stratified analyses, the baseline high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) level was predictive of risk for those with low as well as high levels of the total cholesterol:high-density lipoprotein (TC:HDL-C) ratio. 1.0 High Medium 0.0 High Medium Low PCR Low Rapporto Colesterolo Totale/HDL Ridker PM. Circulation 1998;97:2007–2011.

34 Rischio Relativo di Futura CHD In Uomini di Mezza Età Apparentemente Sani
Lipoproteina (a) Omocisteina Colesterolo Totale Fibrinogeno tPA Antigene CT/C-HDL PCR PCR + CT/HDL Rischio Relativo di Infarto del Miocardio 1.0 2.0 4.0 6.0 As seen in this study, lipoprotein (a) and homocysteine did not predict a future MI in healthy middle aged men, whereas fibrinogen, tPA antigen, TC/HDL, and hs-CRP were significant predictors of future MI. The combination of hs-CRP and the total cholesterol/HDL-C ratio is a high predictor of a future MI1 and appears to be a better predictor than any one individual risk. Ridker PM. Ann Intern Med 1999;130:

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39 STATINE E INFIAMMAZIONE : CONCLUSIONI
La terapia con pravastatina stabilizza le placche aterosclerotiche infiammate. Questa azione si aggiunge ai benefici dell’aspirina. Gli effetti ancillari di pravastatina necessitano di ulteriori studi.

40 Diversi Effetti delle Statine sul Fibrinogeno
Atorvastatina (n = 1083) Lovastatina (n = 615) Simvastatina (n = 364) Pravastatina (n = 3510) As with fibrates and other classes of drugs, there appears to be intra-class variability with respect to changes in fibrinogen levels with statins. Points were calculated as the percent change from baseline Graphs are a compilation of all published trials as of 7/98 were included which reported all of the following information were included: 1. Number of patients studied 2. Baseline and on-treatment fibrinogen levels (Exception: Lowe - personal communication based on > 3000 WOSCOPS patients measured at 1 year after entry into the trial) Also includes CURVES data (Stein 1998; Drugs Affecting Lipid Metabolism symposium 1998, Florence, Italy (Abstract) Studies used different patient types, doses, duration of treatment, and methods for determining fibrinogen levels -20 -10 10 20 30 40 50 60 % di Variazione del Fibrinogeno dal Basale Atorvastatin: Marais AD 1997; Davidson M 1997; Wierzicki AS 1998; Nair 1998; Stein 1998; Lovastatin: Sinzinger H 1995; Koenig W 1992; Beigel Y 1991 (2); Koppensteiner R 1990; Illingworth DR 1992; Stein 1998; Simvastatin: McDowell IF 1991; Steinmetz A 1996; Kehely A 1995; Farnier M 1994; Illingworth DR 1992; Branchi 1993; Stein 1998; Pravastatin: Lowe G 1998 (personal communication); Salonen 1995; Fogari R 1997; Tsuda Y 1996; Avellone G 1994; Tsuda Y 1993; Branchi A 1993; Wada H 1992; Jay RH 1990; Stein 1998;

41 Statine e Rischio Protrombotico
Fibrinolisi Aggregazione Viscosità Statina FT Piastrinica Fibrinogeno Plasmatica PAI-I Tpa Lovastatina NA  , –,  – , –  Pravastatina –  , –    Simvastatina  – – –   Fluvastatina  NA – NA NA  Atorvastatina NA NA ? NA NA NA Cerivastatina NA NA NA NA NA NA Fib increase with atorva is still debated Rosenson et al. JAMA 1998;279:1643.