Stabilizzatori dell’umore

Presentazione sul tema: "Stabilizzatori dell’umore"— Transcript della presentazione:

1 Stabilizzatori dell’umore

2 Disturbi del tono dell’umore
Disturbi depressivi - disturbo depressivo maggiore - disturbo distimico Disturbi bipolari - disturbo bipolare - disturbo ciclotimico

3 Episodi affettivi depressivi maniacali ipomaniacali misti DSM-IV, 1994

4 Il sinusoide umorale MANIA Allucinazioni Ridotto Deliri bisogno
di sonno Euforia Iperattività Senso di colpa La caratteristica del DB è proprio la continua alternanza di episodi depressivi e maniacali. L’ordine con cui si presentano è variabile. Di solito il disturbo insorge con un episodio depressivo anche se giunge alla diagnosi in seguito ad episodio maniacale. L’intervallo tra gli episodi può durare anni (di solito gli episodi diventano più frequenti nel corso della malattia), mesi o giorni. Quando 4 o più episodi si ripetono in un intervallo inferiore a 12 mesi si parla di rapid cycling. Insonnia precoce Depressione Ansia DEPRESSIONE

5 Farmaci utilizzati nel trattamento del disturbo bipolare
Litio Anticonvulsivanti - di 1° generazione: carbamazepina, acido valproico - di 2° generazione: lamotrigina, oxcarbazepina, gabapentina, topiramato Antipsicotici - tradizionali: aloperidolo, clorpromazina - nuovi: olanzapina, risperidone, quetiapina Antidepressivi

6 Che cos’è uno “Stabilizzatore dell’Umore” ?
Definizione ideale: Efficace nella fase maniacale Efficace nella fase depressiva Efficace nella fase di mantenimento (riduce la frequenza e/o la gravità delle ricadute maniacali e depressive) Definizione pratica: Efficace in almeno due fasi del disturbo bipolare

7 Litio

8 Litio Catione monovalente, metallo alcalino (rocce e acque), noto sin dal V sec. A.C. Introdotto nel 1949 dallo psichiatra australiano John Cade Efficace nel trattamento della Mania e nella profilassi del Disturbo Bipolare Sali: Carbonato o Glutammato di Litio Litio Carbonato: compresse mg

9 Farmacocinetica ASSORBIMENTO
rapido, virtualmente completo entro 6-8 ore DISTRIBUZIONE ingresso lento nel compartimento intracellulare non si lega alle proteine plasmatiche METABOLISMO nessuno ESCREZIONE quasi eclusivamente per via renale il riassorbimento renale è in competizione con Na+ per cui diete iposodiche o diuretici tiazidici comportano un accumulo di litio l’eliminazione renale è ridotta nell’anziano l’emivita plasmatica è compresa tra 12 e 24 ore

10 Meccanismo d’azione (1)
EFFETTI SUI MECCANISMI DI TRASPORTO IONICO sostituzione e competizione con altri cationi monovalenti e bivalenti nelle cellule nervose regola il trasporto attivo e la permeabilità delle membrane cellulari al sodio e al potassio riduce l’accumulo intracellulare del calcio compete con il magnesio su diversi siti metabolici EFFETTI SUI SISTEMI NEUROTRASMETTITORIALI E RECETTORIALI possibile inibizione della funzionalità dei recettori -adrenergici effetto inibitorio sul sistema dopaminergico agonista del sistema serotoninergico azione inibitoria sul sistema colinergico centrale potenziamento neurotrasmissione inibitoria inibizione neurotrasmissione eccitatoria

11 Meccanismo d’azione (2)
EFFETTI SULLA TRASDUZIONE DEL SEGNALE effetto sulla sintesi di AMPc per inibizione dell’adenilato ciclasi effetto sul ciclo dei fosfoinositidi per inibizione della inositolo monofosfatasi (IMPasi) e della inositolo polifosfato fosfatasi (IPP) inibizione della glicogeno-sintasi chinasi-3 (GSK-3), proteina che aumenta la vulnerabilità cellulare ad agenti tossici EFFETTI SULL’ESPRESSIONE GENICA modifica il legame del DNA, in particolare della regione AP-1, ai fattori di trascrizione aumentando l’espressione di proteine coinvolte nella patogenesi dei disturbi dell’umore (c-fos, CREB) aumenta l’espressione genica della proteina bcl-2 che attenua la morte cellulare per apoptosi

12 Effetti indesiderati Neurologici
tremore, disartria, atassia, astenia, disturbi cognitivi Gastrointestinali nausea, vomito, diarrea Renali poliuria, polidipsia, alterazioni morfologiche del tessuto renale Metabolici aumento ponderale Tiroidei gozzo, ipotiroidismo Cardiaci alterazioni elettrocardiografiche (appiattimento o inversione onda T, allungamento QRS) Altri leucocitosi

13 Litio: Gestione degli Effetti Indesiderati
> Nel 30-70% dei pazienti > Tremore fine delle mani accentuato dai movimenti volontari e dal mantenimento della postura >  rischio negli anziani, negli uomini ed in pz. con anamnesi per tremore essenziale Tremore Riduzione del dosaggio Attesa tolleranza (casi lievi) Preparazione slow-release Benzodiazepine Propranololo fino a mg/die

14 Litio: Gestione degli Effetti Indesiderati
> 50 % dei pz. trattati a lungo termine > In genere lieve e reversibile > Può essere persistente (rischio di diabete insipido nefrogenico) Poliuria Polidipsia Riduzione del dosaggio Monodose/slow-release Disidratazione Tossicità da Litio

15 Litio: Gestione degli Effetti Indesiderati
> Incidenza del 4-12% e del 5-30% > Piu’ comune il solo  TSH (nel 60%  autoanticorpi antitiroidei) >  rischio per donne, anziani, pz. con pregressi problemi tiroidei Ipotiroidismo Gozzo eutiroideo Monitoraggio funzionalità tiroidea Attesa tolleranza (casi lievi) L-tiroxina 50 mcg/die Eventuale sospensione litio

16 Intossicazione da sovradosaggio
Intossicazione lieve mEq/L Nausea, vomito, diarrea dolori addominali, disartria, astenia, irrequietezza. Intossicazione moderata mEq/L Tremori grossolani, delirium, atassia, vertigini, nistagmo, aritmie, iperreflessia Fascicolazioni muscolari, movimenti clonici o coreo-atetosici, oliguria, insufficienza renale, convulsioni, coma e morte Intossicazione grave > 2.5 mEq/L Fattori di rischio: FANS, ACE-inibitori, diuretici tiazidici, disidratazione, diarrea, vomito, insuff. renale

17 Interazioni farmacocinetiche
Farmaci che rallentano l’escrezione renale del litio: Diuretici tiazidici ACE-inibitori Numerosi antinfiammatori non steroidei - indometacina, ibuprofene, diclofenac, piroxicam Antibiotici - tetracicline, spectinomicina, metronidazolo

18 Litio: Uso in Gravidanza
Tasso anomalie da litio: 4-14% Malformazioni cardiache (72% del totale) Anomalia di Ebstein (33% delle malformazioni cardiache) Teratogenesi Tossicità neonatale Floppy infant syndrome Gozzo non tossico Conseguenze a lungo termine Nessun aumento del rischio di anomalie psichiche e/o comportamentali

19 Controindicazioni Primo trimestre di gravidanza per il rischio di malformazioni congenite cardiovascolari (vizio della valvola tricuspide o anomalia di Ebstein)

20 Uso clinico Indicazioni Dosaggio e modalità di somministrazione
trattamento episodio maniacale profilassi episodi maniacali e/o depressivi Dosaggio e modalità di somministrazione mg di litio carbonato al giorno Monitoraggio delle concentrazioni seriche livelli terapeutici: mEq/l livelli tossici: > mEq/l

21 Litiemia: Gestione Clinica
Livelli plasmatici per mania acuta 0.8 – 1.2 mEq/l Livelli plasmatici per profilassi 0.5 – 0.8 mEq/l - Settimanale per il primo mese - Mensile per 3 mesi - Successivamente ogni 3 mesi Litiemia Prelievo A distanza di 12 ore dall’ultima dose

22 Litio: Esami consigliati
Azotemia Creatininemia Clearance creatinina Elettroliti Funzionalità tiroidea Pretrattamento, poi ogni 6-12 mesi Emocromo completo Pretrattamento; ogni 12 mesi (mensile nei primi 3) Elettroencefalogramma Pretrattamento; ogni 12 mesi Elettrocardiogramma Pretrattamento; ogni 12 mesi

23 Limiti del litio nel trattamento del disturbo bipolare
Elevato rischio di ricaduta alla sospensione Refrattarietà alla ripresa del trattamento Fattori prognostici positivi: - familiarità per il disturbo bipolare - decorso tipo M-D-I (mania-depressione-intervallo libero) Fattori prognostici negativi: - elevata frequenza di episodi - abuso di sostanze - stati misti - rapid cycling Effetti indesiderati Interazioni farmacologiche

24 Carbamazepina

25 Carbamazepina 1960: nevralgia del trigemino
Carbamazepina 1960: nevralgia del trigemino 1974: efficacia antiepilettica Farmacocinetica assorbimento lento poco legame alle proteine plasmatiche (65-85 %); metabolizzata a livello epatico con formazione dell’epossido, metabolita attivo induttore degli enzimi microsomiali epatici Effetti collaterali sonnolenza inferiore a quella indotta dalla fenitoina, vertigini, atassia, diplopia, modificazioni dell’umore ritenzione idrica con iponatremia rash cutanei discrasie ematiche (rare) Meccanismo d’azione blocca i canali Na+ in modo voltaggio- e frequenza- dipendente incrementa la conduttanza al K+. ha effetti sui recettori NMDA, ACh e delle monoamine.

26 Uso clinico Indicazioni Dosaggio e modalità di somministrazione
trattamento episodio maniacale profilassi episodi maniacali e/o depressivi Dosaggio e modalità di somministrazione mg Monitoraggio delle concentrazioni ematiche livelli terapeutici: 4-12 g/ml

27 Carbamazepina Farmaco antiepilettico
Efficace nel trattamento della Mania Proposto per la profilassi del Disturbo Bipolare Compresse mg Forma a lento assorbimento (CR) Emivita: ore Dosaggi: Mania: mg/die Profilassi del DB: mg/die Induzione del CYP-450: Incremento delle dosi nel tempo per autoinduzione del metabolismo Interazioni cinetiche con altri farmaci Livelli plasmatici terapeutici: 4 – 12 g/ml

28 Acido valproico

29 Acido valproico anni ‘60: veicolo durante la sperimentazione di molecole ad attività antiepilettica
Farmacocinetica assorbimento rapido emivita breve debole inibitore enzimatico Effetti collaterali tremore aumento di peso dispepsia, nausea epatopatia, aumento transaminasi, in rari casi epatite fulminante discrasie ematiche (rare) Meccanismi d’azione inibisce la degradazione di GABA blocca i canali Na+ in modo voltaggio- e frequenza- dipendente inibisce i canali al Ca2+ e K+ e riduce il rilascio di glutammato

30 Uso clinico Indicazioni Dosaggio e modalità di somministrazione
trattamento episodio maniacale profilassi episodi maniacali e/o depressivi Dosaggio e modalità di somministrazione mg Monitoraggio delle concentrazioni ematiche livelli terapeutici: g/ml

31 Valproato (Dipropilacetato – DPA)
Farmaco antiepilettico Efficace nel trattamento della Mania Proposto per la profilassi del Disturbo Bipolare Valproato di Sodio: cpr mg Forma a rilascio prolungato (Valproato di Sodio + Acido Valproico): cpr mg Emivita: 5-20 ore Dosaggi: Mania: mg/die Profilassi del DB: mg/die Livelli plasmatici terapeutici: g/ml

32 Nuovi anticonvulsivanti

33 Lamotrigina Farmaco antiepilettico
Efficace nel trattamento degli episodi depressivi nel Disturbo Bipolare Efficace nella profilassi del Disturbo Bipolare con frequenti ricadute depressive Compresse mg Emivita: 24 ore Dosaggi: 200 – 700 mg/die Necessaria una titolazione graduale Non richiede misurazione dei livelli plasmatici Non ha interazioni farmacocinetiche

34 LAMOTRIGINA Azioni farmacologiche
- blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti con diminuito rilascio di aminoacidi eccitatori -   inibizione dei canali del calcio ad alto voltaggio -   inibizione della ricaptazione della serotonina Effetti indesiderati  -   vertigini, tremore, sonnolenza, cefalea, diplopia, nausea, rash cutanei Uso clinico nel disturbo bipolare efficace nella depressione bipolare e nella profilassi delle ricadute depressive favorevole profilo di tollerabilità basso potenziale di interazioni farmacologiche

35 Stabilizzatori dell’umore nel disturbo bipolare
Mania Depressione Profilassi Litio Carbamazepina Acido valproico Lamotrigina Oxcarbazepina Gabapentina Topiramato    /-  /-? /    