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Farmaci antidepressivi
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Disturbi del tono dell’umore
Disturbi depressivi - disturbo depressivo maggiore - disturbo distimico Disturbi bipolari - disturbo bipolare - disturbo ciclotimico
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Episodi affettivi depressivi maniacali ipomaniacali misti DSM-IV, 1994
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Sintomatologia della depressione
Tono dell’umore - umore depresso - perdita degli interessi e del piacere Psicomotricità - rallentamento o agitazione psicomotoria - perdita di energia Sfera cognitiva - ridotta capacità di concentrazione - sentimenti di colpa e di autosvalutazione - idee e comportamenti autolesivi (rischio suicidario) Sfera neurovegetativa - disturbi del sonno - disturbi dell’appetito - disturbi sessuali - disturbi somatici
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Strategie di trattamento dei disturbi depressivi
Farmacoterapia Psicoterapia Altre terapie somatiche - ECT - fototerapia - manipolazioni del sonno
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FARMACI ANTIDEPRESSIVI
Triciclici (TCA) - amitriptilina, imipramina, clorimipramina, nortriptilina, desipramina Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) - tranilcipromina, moclobemide Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) - fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram Inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (NARI) - reboxetina Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI) - venlafaxina Antidepressivi ad azione serotoninergica mista (SARI) - trazodone Antidepressivi noradrenergici e serotoninergici specifici (NaSSA) - mirtazapina
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Sviluppo cronologico dei farmaci antidepressivi
Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) Triciclici (TCA) Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI) Inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (NARI)
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Limiti della terapia con antidepressivi triciclici
efficacia limitata al 70% dei pazienti trattati latenza di 2-3 settimane per la comparsa della risposta effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale e vegetativo e dell’apparato cardiovascolare tossicità da sovradosaggio rischio di interazioni farmacologiche
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2-3 settimane Effetto antidepressivo Somministrazione antidepressivo
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Farmacocinetica degli antidepressivi
ASSORBIMENTO: rapido e completo dopo somministrazione orale con bassa biodisponibilità per esteso metabolismo di primo passaggio DISTRIBUZIONE: elevata liposolubilità, elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (90-95%) METABOLISMO: epatico (demetilazione ed idrossilazione, coniugazione con acido glucuronico) con formazione di metaboliti attivi ESCREZIONE: prevalentemente renale
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Neurobiologia della depressione
Alterazioni neurochimiche Neurotrasmettitori Amine biogene - noradrenalina - serotonina Recettori Secondi messaggeri
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Trasmissione noradrenergica (1)
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Trasmissione noradrenergica (2)
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Trasmissione noradrenergica (3)
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Trasmissione serotoninergica (1)
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Trasmissione serotoninergica (2)
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Trasmissione serotoninergica (3)
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Ipotesi aminica della depressione (1)
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Ipotesi aminica della depressione (2)
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Ipotesi aminica della depressione (3)
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Ipotesi aminica della depressione (4)
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Meccanismo d’azione AZIONE SULLE AMINE BIOGENE CEREBRALI
Ipotesi aminica nella depressione vi è un deficit della neurotrasmissione mediata dalle amine biogene serotonina e/o noradrenalina i farmaci antidepressivi correggono questo difetto principalmente mediante: a) blocco della ricaptazione della serotonina e/ della noradrenalina b) inibizione delle MAO Obiezioni all’ipotesi aminica l’effetto clinico si manifesta solo dopo 2-3 settimane alcuni antidepressivi non bloccano la ricaptazione delle monoamine e non inibiscono le MAO la cocaina e l’amfetamina, potenti inibitori della ricaptazione delle monoamine, non hanno attività antidepressiva
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Up regulation Down regulation
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Meccanismo d’azione EFFETTI DI UN TRATTAMENTO CRONICO CON ANTIDEPRESSIVI Modificazioni recettoriali - Trasmissione noradrenergica desensibilizzazione (down regulation) dei recettori 1 desensibilizzazione degli autorecettori 2 - Trasmissione serotoninergica desensibilizzazione dei recettori 5-HT2 desensibilizzazione degli autorecettori 5-HT1A Modificazioni intracellulari di trasduzione del segnale
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Azioni farmacologiche degli antidepressivi
Triciclici Blocco della ricaptazione di serotonina e noradrenalina effetto antidepressivo Azione anticolinergica M1 effetti sul sistema nervoso autonomo ed effetti anticolinergici centrali Azione antiadrenergica 1 ipotensione ortostatica Azione antistaminergica H1 sedazione, aumento ponderale SSRI Blocco della ricaptazione di serotonina effetto antidepressivo ed effetti indesiderati di tipo serotoninergico
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Effetti indesiderati degli antidepressivi triciclici
Effetti sul sistema nervoso autonomo - secchezza delle fauci, visione annebbiata, stipsi, ritenzione urinaria, tachicardia sinusale Effetti sul sistema nervoso centrale - sedazione, tremore, viraggio maniacale, disturbi della memoria, confusione (anziano), abbassamento della soglia convulsiva Effetti cardiovascolari - ipotensione ortostatica, tachicardia riflessa, disturbi del ritmo e della conduzione cardiaca Effetti endocrini e metabolici - disturbi della sfera sessuale, aumento ponderale
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Intossicazione acuta da triciclici
Potenzialmente fatale Caratterizzata da una triade sintomatologica: - coma - convulsioni - gravi aritmie
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Effetti indesiderati degli SSRI
Disturbi gastrointestinali - nausea, vomito, diarrea, perdita dell’appetito Disturbi a carico del SNC - irritabilità, ansia, insonnia, cefalea, sedazione Disturbi della sfera sessuale - diminuzione della libido, impotenza, anorgasmia, eiaculazione ritardata
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Effetti indesiderati di altri antidepressivi
TRAZODONE - sedazione, ipotensione ortostatica VENLAFAXINA - nausea, vomito, vertigini, cefalea, insonnia, disturbi sessuali, rialzi pressori (alte dosi) REBOXETINA - secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria, sudorazione, insonnia, tachicardia MIRTAZAPINA - sedazione, sonnolenza, ipotensione, aumento ponderale
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Differenze cliniche tra SSRI ed antidepressivi triciclici
Sostanziale equivalenza terapeutica nel trattamento della depressione Identico periodo di latenza (2-3 settimane) per la comparsa della risposta Gli SSRI presentano un più favorevole profilo di tollerabilità rispetto ai triciclici Gli SSRI presentano una minore tossicità da sovradosaggio Sia gli SSRI che i triciclici danno luogo a numerose interazioni con altri farmaci
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Interazioni farmacodinamiche degli antidepressivi
Triciclici farmaci ad attività deprimente il SNC farmaci ad azione anticolinergica farmaci cardiovascolari Inibitori delle monoaminossidasi cibi o bevande contenenti tiramina amine simpaticomimetiche Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina farmaci ad attività serotoninergica
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Uso degli antidepressivi in particolari condizioni
Gravidanza Anziani Pazienti con patologie concomitanti
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Sindrome da brusca sospensione di antidepressivi
Comune a tutti gli antidepressivi Tra gli SSRI descritta più frequentemente con paroxetina Più intensa con antidepressivi ad emivita breve Sintomatologia: disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea), vertigini, mialgie, irrequietezza, insonnia, cefalea, parestesie, sintomi extrapiramidali Riduzione del 25% della dose a settimana
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Durata della terapia antidepressiva
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Fasi della terapia Fase acuta Fase di proseguimento o continuazione
a dosaggio pieno per almeno 3 mesi fino alla remissione Fase di proseguimento o continuazione a dosaggio pieno per altri 3-6 mesi per prevenire le ricadute (relapse) Fase di mantenimento a dosaggio ridotto per almeno 6 mesi-1 anno per prevenire le recidive (recurrence)Meccanismo d’azione
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Indicazioni Disturbo depressivo maggiore e distimia
Disturbo da attacchi di panico Disturbo ossessivo-compulsivo Enuresi (triciclici) Disturbi del comportamento alimentare Emicrania (triciclici)
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