Commissione vaccini SIAIP

Presentazione sul tema: "Commissione vaccini SIAIP"— Transcript della presentazione:

1 Commissione vaccini SIAIP
I vaccini anti-HPV Commissione vaccini SIAIP

2 Composizione vaccini HPV
particelle simil-virali (“Virus-like Particles”, o VLP) + Adiuvanti La finalità della vaccinazione è quella di prevenire le patologie HPV correlate, principalmente il tumore del collo uterino e le relative lesioni precancerose, nonché di ridurre l’incidenza di altri tumori, lesioni precancerose ed altre lesioni benigne quali i condilomi acuminati. La scoperta cruciale per lo sviluppo di vaccini verso HPV fu l’osservazione che proteine del capside virale (L1 da sola o L1 + L2), espresse in certi microrganismi, possono assemblarsi in particelle simil-virali (virus-like particles, VLP) che mantengono epitopi in grado di indurre nell’uomo la produzione di anticorpi neutralizzanti. Teoricamente possono essere prodotte VLP derivanti da tutti i tipi di HPV, con possibilità di evocare una risposta anticorpale specifica per ciascun genotipo virale. Ad oggi sono stati sviluppati due vaccini in grado di prevenire l’infezione da HPV; entrambi sono costituiti da proteine capsidiche L1 e da un adiuvante.

3 Vaccini preventivi contro l’HPV
Gardasil (Merck) Quadrivalente (16/18/6/11) Via i.m. in 3 dosi (0, 2 e 6 mesi) Adiuvante: alluminio idrossifosfato solfato amorfo (AAHS) Autorizzato per l’uso (FDA, EMEA), registrato in Italia Cervarix (GlaxoSmithKline) Bivalente (tipi 16/18) Via i.m. in 3 dosi (0, 1 e 6 mesi) Adiuvante: AS04 (idrossido di alluminio e MPL®) Autorizzato per l’uso (EMEA), registrato in Italia I due vaccini differiscono per composizione: uno è un vaccino quadrivalente e l’altro bivalente. Nel vaccino quadrivalente Gardasil (Sanofi Pasteur MSD) le proteine L1 vengono espresse in Saccharomyces cerevisiae e generano VLP che mimano il capside di HPV 16, 18, 6 e 11. Le particelle purificate sono adsorbite con alluminio idrossifosfato solfato amorfo(AAHS) che agisce da adiuvante. Ogni dose di vaccino contiene 20 μg di proteina L1 di HPV 6 e 18 e 40 μg per L1 di HPV 11 e 16. Il calendario d’uso prevede tre somministrazioni i.m. di 0,5 mL (a 0, 2 e 6 mesi e comunque tutte tre le dosi devono essere somministrate entro il periodo di 1 anno). Il vaccino è stato approvato dalla FDA e dall’EMEA, ed è stato registrato dall’AIFA per l’uso in Italia. Nel vaccino bivalente Cervarix (GlaxoSmithKline) per ottenere l’espressione di L1 VLP di HPV 16 e 18 viene utilizzato un vettore baculovirus ricombinante. Ogni dose contiene 20 μg di L1 di ciascun genotipo, addizionati ad un adiuvante costituito da idrossido di alluminio ed un agente lipidico. Anche per questo vaccino il calendario prevede tre somministrazioni i.m. di 0,5 mL (a 0, 1 e 6 mesi). In seguito all’autorizzazione da parte dell’EMEA il vaccino è stato registrato dall’AIFA ed è regolarmente in commercio in Italia.

4 GARDASIL: INFORMAZIONI CLINICHE
4.1. Indicazioni terapeutiche Prevenzione: della displasia di alto grado del collo dell’utero (CIN 2/3) e del carcinoma del collo dell’utero HPV 6, 11, 16 e 18 correlati. delle lesioni displastiche di alto grado della vulva (VIN 2/3) HPV 6, 11, 16 e 18 correlati. delle lesioni genitali esterne (condilomi acuminati) HPV 6, 11, 16 e 18 correlati. Per il Gardasil, le indicazioni terapeutiche includono la prevenzione delle lesioni pre-cancerose (CIN 2/3) e del carcinoma del collo dell’utero, delle lesioni displastiche di alto grado della vulva (VIN 2/3), e dei condilomi acuminati attribuibili ad infezioni da HPV 6, 11, 16 e 18. Fonte: EMEA, RCP Gardasil, 2006

5 GARDASIL: INDICAZIONI TERAPEUTICHE
L’indicazione è basata sulla dimostrazione di efficacia di Gardasil in donne adulte di età compresa tra 16 e 26 anni e sulla dimostrazione dell’immunogenicità di Gardasil in bambini ed adolescenti di età compresa tra 9 e 15 anni. Tali indicazioni sono derivate dai risultati di studi clinici di immunogenicità, efficacia e sicurezza, condotti in bambine, ragazze e donne tra 9 e 26 anni di età. Per quanto riguarda i maschi, sono stati condotti studi clinici di immunogenicità e sicurezza nella fascia di età 9-15 anni, ma non sono ancora disponibili studi di efficacia. Fonte: EMEA, RCP Gardasil, 2006

6 CERVARIX: INFORMAZIONI CLINICHE
4.1. Indicazioni terapeutiche Prevenzione: - della neoplasia intraepiteliale della cervice uterina di grado elevato (CIN di grado 2 e 3) e del cancro della cervice uterina legato causalmente al Papillomavirus umano (HPV) tipo 16 e 18. - L’indicazione è basata sulla dimostrazione di efficacia in donne di età tra i 15 e 25 anni in seguito alla vaccinazione con Cervarix e sulla immunogenicità del vaccino in bambine e donne di età tra i 10 e i 25 anni. Per il Cervarix, le indicazioni terapeutiche includono le lesioni CIN 2/3 ed il carcinoma della cervice attribuibili ad HPV 16 e 18 e derivano da studi clinici condotti in bambine, ragazze e donne di anni. Fonte: EMEA, RCP Cervarix, 2007

7 Studi condotti prima dell’autorizzazione al commercio
Mirati a dimostrare: Efficacia clinica: ragazze e donne anni Immunogenicità : Gardasil : ragazze e donne 9-26 anni Cervarix : ragazze e donne anni Sicurezza: ragazze e donne 9-26 anni I criteri di inclusione negli studi differiscono tra prodotti Per entrambi i prodotti sono stati condotti studi pre-autorizzazione al commercio di fase I, II e III. La valutazione di efficacia, immunogenicità e sicurezza è stata svolta in ragazze e donne di età compresa tra 15 e 26 anni. Nelle pre-adolescenti e ragazze più giovani invece non era possibile effettuare gli esami ginecologici previsti nella valutazione di efficacia, pertanto sono state valutate solo per immunogenicità e sicurezza. L’efficacia clinica è stata quindi inferita dalla risposta anticorpale post-vaccinazione, verificando che non fosse inferiore a quella osservate nelle ragazze e donne in cui era stata dimostrata l’efficacia clinica (“bridging” di efficacia). I risultati ottenuti dai due prodotti non sono completamente confrontabili, perché i criteri di inclusione negli studi e nell’analisi di efficacia differiscono tra i due prodotti.

8 Efficacia clinica Non è etico valutare l’efficacia sui carcinomi invasivi, visto che le lesioni pre-cancerose possono essere diagnosticate e trattate Le lesioni CIN2+ e gli adenocarcinomi in situ (AIS) sono considerati come un “proxy” adeguato per stimare l’efficacia clinica verso il cancro della cervice Non essendo etico attendere che una donna sviluppi un carcinoma invasivo, gli esiti considerati per la stima dell’efficacia clinica sono state le lesioni precancerose (raccomandazione OMS). In particolare, vengono considerati indicatori attendibili le lesioni CIN 2 e CIN3 (CIN 2+). Queste lesioni, infatti, se non vengono trattate hanno una elevata probabilità di progressione. WHO, 2007 8

9 Gardasil: sintesi degli studi clinici di efficacia
N. protocollo; fase dello studio 005: Fase II : Fase III (Future I) 007: Fase II :Fase III (Future II) Disegno Studi multicentrici, randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo Principali esiti valutati negli studi di fase III Lesioni esterne anogenitali (condilomi), lesioni intraepiteliali di grado 1-3, o adenocarcinoma in situ o cancro anogenitali, correlate a HPV 6,11,16,18 Gruppi in studio e trattamenti ricevuti Gruppo vaccino: tre dosi di vaccino quadrivalente Gruppo placebo: tre dosi di placebo-contenente il solo adiuvante Soggetti donne età 16-26anni Gruppo vaccino n= Gruppo placebo n= Durata media follow up studi di fase III 3 anni dalla prima dose In questa diapositiva è mostrata una sintesi degli studi clinici condotti per la valutazione di efficacia clinica del Gardasil, e valutati ai fini dell’autorizzazione al commercio. Come si vede, si tratta di studi multicentrici randomizzati in doppio cieco, in cui un campione di partecipanti è stato allocato alla vaccinazione anti-HPV ed un altro campione al placebo, costituito in questo caso dal solo adiuvante (AAHS). In totale hanno partecipato donne, di cui la metà vaccinate. Lo studio di più ampie dimensioni è lo 015, noto anche come Future II. La durata del follow-up, di 3 anni nelle pubblicazioni ad oggi disponibili, prosegue comunque nel tempo, ed è in continuo corso di aggiornamento.

10 Gardasil; Future II: Valutazione di efficacia
Esiti considerati: lesioni CIN2/3, Adenocarcinoma in situ (AIS) o cancro del collo dell’utero da HPV 16 o 18 Follow up: 1 e 6 mesi dopo la terza dose; successivamente con cadenza annuale (cioè 2, 3 e 4 anni dopo la prima dose) Questa diapositiva illustra gli esiti considerati per la valutazione di efficacia del Gardasil, e le modalità di follow up delle partecipanti. Fonte: Future II study group. NEJM; May 2007

11 Gardasil; Future II: Valutazione di efficacia
1. Popolazione Per Protocollo (PPE; 87% delle donne partecipanti): 3 dosi entro 1 anno dall’arruolamento Ricerca DNA HPV (PCR) e ricerca anticorpale HPV 16/18 negativa all’arruolamento Ricerca DNA HPV (PCR) negativa fino ad 1 mese dopo la terza dose assenza di violazioni maggiori dal protocollo (ad es. terapia immunosoppressiva) Efficacia misurata a partire da un mese dopo la terza dose Vediamo ora quali sono state le definizioni adottate per valutare l’efficacia clinica nella donne partecipanti. L’analisi di efficacia è stata svolta: nelle donne che al momento dell’arruolamento non erano state infettate dai tipi di HPV contenuti nel vaccino, erano rimaste libere da infezione fino al termine del ciclo vaccinale, ed avevano ricevuto il ciclo vaccinale completo (3 dosi) entro 1 anno dall’arruolamento, in assenza di violazioni dal protocollo (Per Protocol Population –PPE). In questa popolazione, l’efficacia è stata stimata a partire da un mese dopo la terza dose di vaccino. Questa valutazione di efficacia rappresenta il massimo vantaggio derivabile dalla vaccinazione, perché si riferisce alle persone che non sono state già infettate ed hanno eseguito l’intero ciclo vaccinale. L’87% delle donne che hanno partecipato allo studio Future II (15-26 anni) presentava queste caratteristiche (10.565/12.167). Fonte: Future II study group. NEJM; May 2007

12 2. Popolazione suscettibile non ristretta (95% del totale)
Gardasil; Future II: Valutazione di efficacia 2. Popolazione suscettibile non ristretta (95% del totale) Somministrazione di almeno 1 dose negative per PCR e ricerca anticorpale HPV 16/18 all’arruolamento Efficacia misurata a partire da 1 giorno dopo la 1° dose La popolazione suscettibile non ristretta rappresentava invece il 95% delle partecipanti allo studio Future II (11.508/12.167) ed includeva le donne che al momento dell’arruolamento non erano state infettate dai tipi 16 e 18 HPV contenuti nel vaccino, ed avevano ricevuto almeno una dose di vaccino. In questa popolazione, l’efficacia è stata stimata a partire dal giorno dopo la prima dose di vaccino. Fonte: Future II study group. NEJM; May 2007

13 3. Intention to treat population (ITT, tutte le partecipanti)
Gardasil; Future II: Valutazione di efficacia 3. Intention to treat population (ITT, tutte le partecipanti) Somministrazione di almeno 1 dose di vaccino Tutte le donne inizialmente randomizzate, incluse quelle con infezione da HPV 16/ 18 all’arruolamento Efficacia misurata a partire da 1 giorno dopo la 1° dose Efficacia valutata anche per le lesioni di alto grado causate da tipi di HPV non contenuti nel vaccino. Infine, l’efficacia è stata valutata nel totale delle donne partecipanti, incluse le donne con infezione da HPV 16 e/o 18 all’arruolamento (27% del totale) e quelle che non avevano completato il ciclo vaccinale (Intention to Treat Population). Anche in questa popolazione, l’efficacia è stata stimata a partire dal giorno dopo la prima dose di vaccino. Inoltre, è stata stimata l’efficacia clinica verso tutte le lesioni di alto grado (CIN2+; AIS), causate da qualunque tipo di HPV (non solo il 16 e il 18). E’ chiaro che la presenza di donne già infettate con HPV diluisce notevolmente l’effetto della vaccinazione: più che di efficacia sarebbe meglio parlare di valutazione d’impatto della vaccinazione. Fonte: Future II study group. NEJM; May 2007

14 GARDASIL; Studio FUTURE II - Popolazioni analizzate e risultati
zione Gruppo vaccino Casi ( Partecipanti) Gruppo placebo Casi (Partecipanti) Efficacia (IC 95%) PPE 1* (5.305) 42 (5.260) 98% (86-100) Suscettibile non ristretta 3 (5.865) 62 (5.863) 95% (85-99) ITT 83 (6.087) 148 (6.080) 44% (26-58) Nelle donne che non risultavano infettate dai tipi di HPV contenuti nel vaccino prima dell’arruolamento e fino ad un mese dopo la somministrazione della terza dose, l’efficacia clinica delle tre dosi è risultata essere del 98%; l’efficacia è stata stimata al 95% per le donne negative per HPV 16/18 all’arruolamento che avevano ricevuto almeno una dose di vaccino, ed al 44% per il totale delle donne partecipanti (ITT). *HPV 52 all’arruolamento ed in altri 5 prelievi durante il follow up ed il trattamento; HPV 16 isolato in un solo prelievo durante il follow up Fonte: Future II study group. NEJM; May 2007

15 GARDASIL; Analisi dei 4 studi combinati - Popolazioni analizzate e risultati
Popolazione Gruppo vaccino Casi (Partecipanti) Gruppo placebo Efficacia (IC 95%) PPE 1 (8.579) 85 (8.550) 99% (93-100) Suscettibile non ristretta 3 (9.729) 121 (9.737) 98% ITT 142 (10.291) 255 (10.292) 44% (31-55) ITT, tutti i casi da qualunque HPV 394 483 18% (7-29) Se si considerano i risultati che derivano dall’analisi combinata dei quattro studi, i risultati sono sovrapponibili. E’ stata inoltre condotta una ulteriore analisi, che è presentata nell’ultima riga della tabella, in cui l’efficacia clinica è stata valutata verso i CIN 2/3 e AIS causati da qualunque tipo di HPV, in tutte le donne partecipanti. In questa analisi la stima di efficacia è stata del 18%. Fonte: Future II study group, Lancet; 2007 15

16 Cervarix: sintesi degli studi clinici di efficacia
N. protocollo; fase dello studio 001: Fase II 007: Follow up dello Studio 001 008: Fase III Disegno Studi multicentrici, randomizzati, in doppio-cieco, controllati Principali esiti considerati negli studi di fase III Lesioni intraepiteliali cervicali di grado 1-3, o cancro cervicale, correlate a HPV 16-18 Gruppi in studio e trattamenti ricevuti Studio 008: Gruppo vaccino: tre dosi di vaccino bivalente Gruppo controllo: tre dosi di vaccino anti epatite A Soggetti Studio 008: donne età anni Gruppo vaccino n= 9.319 Gruppo controllo n= 9.325 Durata media follow up Studio 007: 6,4 anni dopo la prima dose Studio 008: 15 mesi dopo la prima dose In questa diapositiva è mostrata una sintesi degli studi clinici condotti per la valutazione di efficacia clinica del Cervarix, e valutati ai fini dell’autorizzazione al commercio. E’ stato condotto un primo studio di fase II (001), le cui partecipanti sono state seguite al follow up nello studio 007. I dati pubblicati in letteratura si riferiscono ad un follow up medio 4,5 anni dalla prima dose, ma l’osservazione delle donne vaccinate prosegue nel tempo ed è attualmente di oltre 6 anni. Lo studio 008 è invece uno studio di fase III, in cui il gruppo di controllo era rappresentato da ragazze e donne di anni vaccinate contro l’epatite A. Hanno partecipato donne, di cui la metà vaccinate contro l’HPV. Anche per questo vaccino, gli esiti considerati ai fini della valutazione di efficacia sono state le lesioni CIN2+ causate dai tipo di HPV inclusi nel vaccino.

17 Cervarix; Studio 008: Valutazione di efficacia
Popolazione: Donne tra 15 e 25 anni di età negative per HPV 16,18 sia alla PCR che alla ricerca degli anticorpi specifici circolanti valutati prima di iniziare il ciclo vaccinale vaccinate con almeno una dose. Follow up: 6, 12 e 18 mesi dopo la prima dose Nello studio 008, l’analisi di efficacia è stata svolta considerando le partecipanti che non erano state infettate dai tipi di HPV contenuti nel vaccino al momento dell’arruolamento (cioè negative per HPV 16,18 sia alla PCR che alla ricerca degli anticorpi specifici circolanti valutati prima di iniziare il ciclo vaccinale), ed avevano ricevuto almeno una dose di vaccino. Il follow up di queste donne è stato svolto a 6, 12 e 18 mesi dopo la somministrazione della prima dose. Fonte: Lancet, Paavonen 2007

18 Cervarix; studio 008: analisi di efficacia
Pre-specificata: lesioni CIN2+ da HPV 16 o 18 Post-hoc: Ulteriore valutazione delle lesioni CIN 2+ con infezione da più tipi di HPV. Attribuzione della lesione CIN 2+ al tipo di HPV che era già presente nei prelievi precedenti la diagnosi. L’analisi di efficacia è stata quindi svolta considerando due diverse assunzioni. Nell’analisi pre-specificata (total vaccinated cohort for efficacy), l’efficacia clinica è stata stimata rispetto alle lesioni CIN2+ da HPV 16 o 18, tra le partecipanti secondo i criteri riportati nella diapositiva precedente (non infettate dai tipi di HPV contenuti nel vaccino al momento dell’arruolamento e vaccinate con almeno una dose di vaccino). L’analisi post-hoc è stata condotta nella stessa popolazione, riclassificando i soggetti dopo ulteriore valutazione delle donne che avevano una lesione CIN 2+ in presenza di infezione da più tipi di HPV . In questi casi, sono stati valutati i tipi di HPV presenti al momento della diagnosi di CIN 2+, e quelli eventualmente presenti in precedenti prelievi. La lesione CIN 2+ è stata quindi attribuita al tipo di HPV che era già presente nei prelievi precedenti la diagnosi. Solo un’infezione che precedeva la lesione, infatti, poteva averla causata. Fonte: Lancet, Paavonen 2007

19 CERVARIX; Studio 008: Valutazione di efficacia
Analisi Gruppo vaccino Casi (Partecipanti) Gruppo placebo Efficacia (IC 95%) Pre-specificata 2 (7.788) 21 (7.838) 90% (53-99) Post hoc 20 100% (74-100) Nell’analisi pre-specificata, l’efficacia clinica stimata per la prevenzione delle lesioni CIN 2+ è stata del 90%. Nell’analisi post hoc, l’efficacia clinica aumenta al 100%. Esiti primari: lesioni CIN2+ da HPV 16 o 18 da Paavonen, Lancet 2007 19

20 CERVARIX; Studio 001-007: Valutazione di efficacia fino a 4,5 anni di follow-up
Esiti valutati Gruppo vaccino Casi (Partecipanti) Gruppo placebo Efficacia (IC 95%) CIN 2+ da HPV 16/18 (481) 5 (470) 100% (-8-100) CIN 2+ da qualunque HPV 3 9 67% (-31-94) La valutazione a lungo termine dell’efficacia deriva dai risultati dello Studio 008, che mostrano una stima puntuale di efficacia del 100% nel prevenire le lesioni CIN2+ da HPV 16/18 su un follow-up di 4,5 anni. Se si considerano le lesioni CIN 2+ da qualunque tipo di HPV, la stima puntuale di efficacia è del 67%. Va tuttavia notato che, non trattandosi della valutazione primaria di efficacia per questo studio di fase II (dove l’esito primario considerato erano le infezioni persistenti, e le lesioni CIN 2+ rappresentavano un esito secondario), il numero di partecipanti e di eventi osservati è limitato, e gli intervalli di confidenza non sono significativi. Come riportato nelle note della diapositiva 16, che illustra gli studi clinici del vaccino, i dati sulla persistenza dell’efficacia proseguono nel tempo e sono attualmente superiori a 6 anni. da Harper, Lancet 2006 20

21 Immunogenicità La base principale della protezione verso l’infezione sono gli anticorpi neutralizzanti, tipo-specifici. Non è stato identificato un livello minimo anticorpale associabile alla protezione per (correlato sierologico di protezione). Le metodiche di misurazione degli anticorpi non sono standardizzate. Gli studi condotti per I due prodotti hanno utilizzato metodiche diverse (Gardasil: cLIA; Cervarix: ELISA) Nelle diapositive che seguono sono mostrati i risultati di immunogenicità ottenuti per i due prodotti, che vanno interpretate alla luce dei punti riportati nella diapositiva. Relativamente all’immunogenicità dei vaccini HPV, non è stato ancora identificato un livello minimo anticorpale associato alla protezione. La misurazione degli anticorpi IgG anti-L1 VLP è stato il principale parametro per valutare le risposte immuni indotte dai vaccini negli studi clinici. Gli anticorpi sono tipo-specifici, anche se esistono omologie fra alcuni HPV che condividono uno o più epitopi (ad es. HPV 6/11, 31/33, 18/45 e 16/31). Per gli studi clinici di Gardasil è stata impiegata una tecnica volta a misurare gli anticorpi neutralizzanti (cLIA: competitive luminex immunoassay). 21

22 Percentuale di sieroconversione all’HPV 6, 11, 16, 18 al settimo mese dall’arruolamento
Donne, 16-23 anni 100% 99,1% Ragazze, anni Ragazzi, anni 99,7% La sieroconversione è > 99% per entrambi i vaccini. Questa diapositiva si riferisce all’esperienza con Gardasil e riporta la proporzione di soggetti che hanno sieroconvertito a ciascuno dei 4 antigeni un mese dopo la terza dose (7° mese), per tipo di HPV e gruppo di popolazione (giovani donne tra 16 e 23 anni; ragazze e ragazzi adolescenti tra 10 e 15 anni). Come si vede, nonostante non sia disponibile un correlato clinico di protezione, il fatto che la percentuale di sieroconversione sia sovrapponibile tra le ragazze più giovani e la fascia di età sessualmente attiva suggerisce che anche l’efficacia sia confrontabile. Fonte: Block et al, Pediatrics 2007

23 Gardasil: Medie Geometriche anticorpali dopo terza dose, per tipo di HPV e anno di età
Va inoltre notato che le valutazioni condotte in bambine e ragazze tra 9 e 15 anni hanno dimostrato che in questa fascia di età il vaccino induce medie geometriche anticorpali significativamente più elevate risposta a quanto osservato nelle donne tra 15 e 26 anni. Fonte: Giuliano et al. J Infect Dis 2007

24 Cervarix: Persistenza dei titoli anticorpali fino a 4
Cervarix: Persistenza dei titoli anticorpali fino a 4.5 anni dalla terza dose log (ELU/ml) HPV-16 10000 6% 100% 99% 99.7% % sieropositivi Vaccino HPV-16 IgG Placebo IgG 1000 100 10 0% 17% 12% 11% 10% Va sottolineato che durante l’infezione naturale molte donne non sviluppano anticorpi dosabili: nel caso dell’HPV 16 i test evidenziano sieroconversione solo in circa il 60% dei casi. Questa diapositiva mostra la persistenza degli anticorpi per HPV 16 per i 4,5 anni successivi alla vaccinazione, che si mantiene costantemente a valori significativamente superiori a quanto osservato nel gruppo placebo. Va inoltre notato che questi titoli sono oltre 10 volte superiori a quanto osservato dopo infezione naturale. Come riportato nelle note della diapositiva 16, che illustra gli studi clinici del vaccino, i dati sulla persistenza dell’immunogenicità proseguono nel tempo e sono attualmente superiori a 6 anni. 1 mese 0 Mese 7 mese 12 mese 18 [M25-M32] [M33-M38] [M39-M44] [M45-M50] [M51-M53] HPV-001 HPV-007 Fonte: Harper et al. Lancet 2006 Mese di follow up

25 Cervarix: persistenza dei titoli anticorpali fino a 4
Cervarix: persistenza dei titoli anticorpali fino a 4.5 anni dalla terza dose log (ELU/ml) HPV-18 10000 100% 99% 99.7% 10% % sieropositivi Vaccino HPV-18 IgG Placebo IgG 1000 100 10 0% 17% 9% 13% 16% 12% 7% Lo stesso risultato si osserva per l’HPV 18. 1 mese 0 mese 7 mese 12 mese 18 [M25-M32] [M33-M38] [M39-M44] [M45-M50] [M51-M53] HPV-001 HPV-007 Fonte: Harper et al. Lancet 2006 Mese di follow up

26 Memoria immunitaria dopo vaccinazione
GMT HPV 16 Gruppo Gardasil (Popolazione per protocollo) Gruppo Placebo (Popolazione per protocollo) Persone sieropositive/PCR negative per HPV all’arruolamento (pregressa infezione naturale) GMT HPV 18 Mesi dalla prima vaccinazione In questa diapositiva sono mostrate le medie geometriche anticorpali (GMT) per HPV 16 e 18, nei 60 mesi successivi alla prima vaccinazione con Gardasil. Per entrambi i genotipi di HPV si osserva un rapido incremento dopo il completamento delle tre dosi (mese 7), seguito da una diminuzione nel periodo compreso tra 7 e 24 mesi. Successivamente le GMT restano pressochè stabili. Dopo la somministrazione di una ulteriore dose di vaccino, a prescindere dal livello anticorpale osservato prima della vaccinazione, si nota un rapido incremento delle GMT; questo dato suggerisce la presenza di memoria immunitaria. Si osserva un andamento simile anche per HPV 6 e 11. Fonte: Olsson et al, Vaccine 2007

27 GARDASIL FUTURE II. EVENTI AVVERSI
Vaccino N (%) Placebo N (%) Differenza di rischio (95% CI) Eventi avversi entro 15 giorni n. donne vaccinate con ≥1 dose n. donne con follow-up completo Soggetti con ≥1 evento (%) Reazioni locali Dolore Eventi avversi sistemici Eventi avversi gravi, tutte le partecipanti Qualunque evento grave Evento grave al sito di iniezione 457 448 378 (84.4) 372 (83.0) 275 (61.4) 6019 45 (0.7) 3 (<0.1) 454 447 348 (77.9) 339 (75.8) 268 (60.0) 6031 54 (0.9) 2 (<0.1) 6.5 ( ) 7.2 ( ) 1.4 (-5-7.8) -0.1 ( ) 0 ( ) Per il Gardasil, in un sotto-gruppo di donne alle quali era stato chiesto di riportare su un diario tutti gli eventi avversi insorti entro 15 giorni da qualunque dose di vaccino, gli eventi avversi locali rappresentati da dolore, gonfiore, eritema e prurito nella sede di iniezione si sono presentati nell’84% circa delle ragazze e donne vaccinate, rispetto al 77% circa delle ragazze e donne vaccinate che avevano ricevuto il placebo. La frequenza di eventi avversi sistemici, così come quella di eventi gravi, era sovrapponibile nei due gruppi. Fonte: Future II, NEJM; May 2007

28 CERVARIX STUDIO 008. EVENTI AVVERSI
Vaccino N (%) Placebo N (%) Eventi avversi entro 7 giorni n. donne con follow-up completo Dolore Rossore Febbre Eventi avversi gravi, durante l’intero studio Qualunque evento grave Evento grave vaccino-correlato Esordio malattie croniche Esordio malattie autoimmuni 3077 2786 (90.5) 1348 (43.8) 381 (12.4) 9319 330 (3.5) 9 (0.1) 143 (1.5) 31 (0.3) 3080 2402 (78.0) 851 (27.6) 337 (10.9) 9325 323 (3.5) 6 (0.1) 154 (1.7) 26 (0.3) Risultati simili sono stati osservati con il vaccino bivalente. Va in particolare notato che la frequenza di esordio di malattie croniche o autoimmuni nelle vaccinate contro l’HPV non differiva rispetto al gruppo di controllo. Fonte: Paavonen et al, Lancet 2007

29 USO DEI VACCINI HPV IN GRAVIDANZA
Non essendo stati effettuati studi specifici sui vaccini HPV in donne in gravidanza il suo uso non è raccomandato. Incidenza di aborti spontanei, morti intra-uterine e anomalie congenite insorte accidentalmente durante gli studi clinici sovrapponibile nelle vaccinate e nel gruppo placebo, e coerenti con quanto osservato in giovani donne. ACIP, 2007: se vaccinazione in gravidanza, nessun intervento necessario. Rimandare il completamento del ciclo vaccinale a fine gravidanza Non sono stati effettuati studi specifici sul vaccino in donne in gravidanza. Nelle gravidanze insorte durante gli studi clinici (2.266 donne di cui vaccinate e del gruppo placebo per il Gardasil; 1.737, di cui 870 vaccinate per il Cervarix) non è stato rilevato alcun impatto negativo sulla fertilità in termini di incidenza di aborti spontanei, morti intrauterine e anomalie congenite. Tuttavia i dati disponibili non sono sufficienti per raccomandarne l’uso in gravidanza. D’altra parte, nel 2007 l’Advisory Committee on Immunization Practices Statunitense (ACIP) ha espresso il parere che in caso di vaccinazione accidentale in gravidanza non è richiesto alcun intervento. Il completamento del ciclo vaccinale va comunque rimandato a fine gravidanza. Fonte: MMWR, March 2007

30 ALCUNE INFORMAZIONI DI RILIEVO
I vaccini anti-HPV non hanno effetto terapeutico, né modificano in alcun modo la storia naturale di una infezione pre-esistente* La presenza di infezione da HPV non modifica la frequenza di eventi avversi a vaccino Né il pap-test, né il test per la ricerca del HPV DNA sono pre-requisiti per l’esecuzione della vaccinazione Non vi sono dati circa l’impiego in soggetti con una risposta immunitaria ridotta Il pap-test deve essere regolarmente eseguito Ai fini della pratica vaccinale, è importante ricordare che i vaccini HPV non hanno effetto terapeutico né modificano in alcun modo la progressione di una pre-esistente infezione. La vaccinazione di persone con infezione da HPV pregressa o in corso, inoltre, ha un profilo di sicurezza sovrapponibile a quello delle persone non infette. Né il pap-test né l’esecuzione della ricerca del HPV DNA sono quindi pre-requisiti necessari per la vaccinazione. Infine, la vaccinazione non protegge da tutti i genotipi di HPV responsabili del cancro del collo dell’utero. Per questo motivo, la prevenzione secondaria deve essere mantenuta (pap-test). Da: * Hildesheim et al, Lancet 2007

31 Conclusioni sulle evidenze disponibili ad oggi relative ai vaccini HPV
Immunogenicità Elevata immunogenicità con tassi di siero-conversione >98% per tutti i tipi di HPV target Efficacia Elevata efficacia nel prevenire le lesioni CIN2+, nelle persone senza evidenza di pregressa infezione Sicurezza Buon profilo di sicurezza su oltre soggetti vaccinati nell’ambito dei programmi di sviluppo clinico di ciascun vaccino

32 I rischi da evitare False attese sugli effetti del vaccino
Falsa sicurezza verso altre infezioni sessualmente trasmesse Minore adesione allo screening mediante Pap-test

33 Gap conoscitivi bisognosi di ricerca post-marketing
Efficacia a lungo termine Pressione selettiva Cross-protezione Efficacia nei maschi Il quesito più importante dal quale aspettiamo risposta riguarda la durata della protezione conferita dal ciclo primario di tre dosi di vaccino. Queste informazioni possono essere ricavate solo con studi post marketing già in corso. I risultati ottenuti ci permetteranno di stabilire se e quando sarà necessaria la somministrazione di una dose di richiamo del vaccino. Altri aspetti importanti per cui sono in corso studi clinici riguardano la protezione crociata verso altri genotipi di HPV, e la possibile pressione selettiva della vaccinazione. Un altro quesito al quale dovremo dare una risposta riguarda l’efficacia nei maschi nel prevenire la capacità di trasmettere l’infezione. Un risultato in questo senso permetterebbe di pianificare una vaccinazione allargata anche al sesso maschile, con il potenziale di interrompere la circolazione dei virus per i quali il vaccino induce protezione.