Alterazioni dell’emostasi Aumento Riduzione Trombosi Emorragia

Presentazione sul tema: "Alterazioni dell’emostasi Aumento Riduzione Trombosi Emorragia"— Transcript della presentazione:

1 Alterazioni dell’emostasi Aumento Riduzione Trombosi Emorragia
Cosa è l’emostasi? Serie di reazioni biochimiche e cellulari, sequenziali e sinergiche, che hanno lo scopo di impedire la perdita di sangue dai vasi. E’ un meccanismo di difesa, finalizzato al mantenimento dell’integrità dei vasi sanguigni e della fluidità del sangue Alterazioni dell’emostasi Aumento Riduzione Trombosi Emorragia

2 Fasi del processo emostatico
1- Vascolare contrazione Riduzione lume muscolatura vasale vascolare 2- Piastrinica adesione - risposta biochimica Formazione - shape change tappo - degranulazione piastrinico - aggregazione 3- Coagulativa attivazione di Formazione proteasi plasmatiche coagulo fibrina 4- fibrinolitica attivazione sistema Dissoluzione fibrinolitico coagulo RIPARAZIONE LESIONE VASCOLARE

3 FASE VASCOLARE Primo evento del processo emostatico
Contrazione cellule tunica media Stimolazione nerva vasorum Rilascio endotelina (endotelio) Rilascio serotonina piastrinica Numerosi altri fattori concorrono alla vasocostrizione: retrazione delle fibre elastiche, contropressione ab-extrinseco del sangue stravasato, ecc. VASOCOSTRIZIONE UTILE A RIDURRE MOMENTANEAMENTE LA PERDITA DI SANGUE

4 CONTENUTO DEI GRANULI PIASTRINICI
LISOSOMI enzimi lisosomiali CORPI DENSI (granuli delta) agonisti della aggregazione: ADP, ATP, Ca, Serotonina GRANULI ALFA: PROTEINE ADESIVE: Fibrinogeno, fibronectina, fattore di von Willebrand, trombospondina, vitronectina MODULATORI DI CRESCITA: PDGF, TGF-beta, Fattore piastrinico 4, trombospondina FATTORI DELLA COAGULAZIONE: Fattore V, HMWK, C1-inibitore, Fibrinogeno, fattore XI, proteina S, PAI-1

5 LE PROTEINE DELLA SUPERFICIE PIASTRINICA CON FUNZIONE ADESIVA
FUNZIONE classif. elettroforetica classif. Integrinica _________________________________________________ Rec. Collageno GpIa/IIa a2/b1 Rec. Fibronectina GpIc/Iia a5/b1 Rec. Vitronectina av/b3 Rec. Fibrinogeno GpIIb/IIIa aIIb/b3 Rec. Laminina GpIc/IIa a6/b1 Rec. vWF GpIb/IX/V non integrina Rec. Collageno o trombospondina GpIV non integrina

6 ADESIONE PIASTRINICA L’endotelio integro e la superficie piastrinica si respingono in virtù delle loro cariche negative La perdita dell’endotelio espone il collageno sottoendoteliale, che lega la GpIa. La GpIb si lega al vWF, a sua volta adeso al collageno Membrana basale lesione Piastrina endotelio Piastrina GpIa GpIb = collageno = fattore di Von Willebrand (multimero)

7 ATTIVAZIONE PIASTRINICA
cambiamento di forma degranulazione In seguito all’adesione le piastrine attivano meccanismi di trasduzione che determinano il cambiamento di forma e la reazione di degranulazione

8 AGGREGAZIONE PIASTRINICA
L’aggregazione piastrinica si verifica perché il fibrinogeno si pone a ponte tra il GpIIb-IIIa di una piastrina e quello di altre piastrine. Il fibrinogeno è quindi il “collante” dell’aggregazione. Il cross-linking della trombospondina stabilizza il legame Fibrinogeno GpIIb-IIIa GpIIb-IIIa

9 AGGREGAZIONE DA ADP E COLLAGENO STUDIATE CON
L’AGGREGOMETRO

10 AGONISTI E ANTAGONISTI DELLA AGGREGAZIONE PIASTRINICA
AGONISTI ANTAGONISTI Collageno Prostaciclina Trombossano A Ossido Nitrico PAF * Prostaglandina D2 ADP Adenosina Trombina Adrenalina (rec.beta) Adrenalina (rec. Alfa) Complessi immuni ++ Vasopressina Serotonina Prostaglandina H2 +++ __________________________________________________ * PAF = Platelet Activating Factor

11 1- RISPOSTA BIOCHIMICA TRASDUZIONI
La piastrina adesa “si attiva”, cambia di forma e degranula Questi fenomeni dipendono dall’innesco di meccanismi di trasduzione ADP Recettore per il collageno Schema 9 DAG PKC G-protein PIP2 GpIIb/IIIa ADP PLC Membrana piastrina IP3 Plekstrina Plekstrina-P Attivazione MLCK Ca++ Granulo delta ADP Miosina-P ADP degranulazione

12 2- RISPOSTA BIOCHIMICA TRASDUZIONI
L’ ADP interagisce per autocrinia e paracrinia su recettori specifici GpIIb-IIIa GpIIIa GpIIb ADP ADP PL-AA GP PLC PLA2 PKC PLC Schema 8 AA Sia l’interazione dell’ADP con i suoi recettori, sia l’aumento della concentrazione del Ca (schema 8) attivano la PLA2, con formazione di TXA2 da AA. La formazione del complesso glicoproteico IIb-IIIa avviene ad opera del Ca e della PKC. >[Ca++] TXA2 Replica “potenziata” delle trasduzioni dello schema 8 IP3 (vedi schema 8)

13 RECETTORI DI TIPO AGONISTA
TROMBINA PARs: Protease-Activated Receptors

14     inactive active GTP  GDP  Guanine nucleotide exchange
agonist   GTP  GDP    GTP hydrolisis inactive active

15 AGONISTI E ANTAGONISTI DELLA AGGREGAZIONE PIASTRINICA
Quanto riportato negli schemi 8, 9 e 11 si riferisce alla sequenza di reazioni che si verificano con l’interazione tra piastrine e collageno e che culminano nella aggregazione piastrinica. Tutte le sostanze, ancorate ad una matrice o rilasciata in fase liquida, che possiedono recettori sulle piastrine in grado di trasdurre con i meccanismi riportati negli schemi citati, sono capaci di indurre aggregazione piastrinica e vengono definiti AGONISTI della aggregazione. Le sostanze che si oppongono o inibiscono l’aggregazione piastrinica si definiscono ANTAGONISTI della aggregazione piastrinica. Tutti gli antagonisti possiedono recettori piastrinici associati a proteine G con funzione stimolatrice (Gs) sulla attività della adenilato/guanilato ciclasi di membrana: l’ aumento di nucleotide ciclico inibisce l’aggregazione Recettore antagonista Gs Adenilato/guanilato-ciclasi ATP GPT cAMP cGMP Inibizione

16 COMPONENTI DEL SISTEMA DELLA COAGULAZIONE
I fattori della coagulazione sono serino-proteasi presenti nel sangue in forma di zimogeni, i quali vengono attivati “a cascata”, fino alla formazione della maglia di fibrina. Fanno eccezione il fattore V ed il fattore VIII (cofattori), ed il fibrinogeno, che non sono serino proteasi. Anche se non si tratta di fattori propriamente detti, intervengono in modo critico nel processo coagulativo gli ioni Ca, ed i fosfolipidi delle superfici cellulari: in particolare, i fosfolipidi della superficie delle piastrine che vanno sotto il nome di fattore piastrinico 3 (PF3). Come tutti i grandi sistemi multi-proteasici dell’organismo (sistema del complemento, sistema fibrinolitico), anche il sistema della coagulazione si “organizza” spazialmente e funzionalmente su “fasi solide” rappresentate dalle superfici cellulari, dove gli ioni Ca hanno la funzione di favorire l’interazione tra enzima, eventuale cofattore e fosfolipidi.

17 Struttura delle serino-proteasi
Le serino-protesai sono formate dalla giustapposizione di moduli “elementari”, altamente conservati dal punto di vista evolutivo, la cui miscelazione caratterizza la catena A degli enzimi. Tale variabilità controllata serve per adattare l’enzima a “recettori” di varia natura e per adattarli al substrato dell’attività enzimatica. La catena B è sovrapponibile ad un “modulo” elementare, è molto conservata in tutte le serino-proteasi e contiene il sito catalitico dell’enzima.

18 LA CASCATA DELLA COAGULAZIONE
VIA INTRINSECA VIA ESTRINSECA Superficie negativa Tromboplastina Tessutale (Fattore tessutale) SPAC * XII XIIa HMWK PK Crossover XI Ca XIa VII Ca VIIa IX IXa Ca VIIIa fosfolipidi X X Xa Ca/Va/fosfolipidi II VIA COMUNE IIa (trombina) *= sistema plasmatico attivabile da contatto Fibrinogeno FIBRINA

19 ATTIVABILE DA CONTATTO
IL SISTEMA PLASMATICO ATTIVABILE DA CONTATTO COMPONENTI PESO MOLECOLARE CATEGORIA Fattore di Hageman (Fattore XII, HF) serino-proteasi Precallicreina (Fattore di Fletcher, PK) serino-proteasi Fattore XI serino-proteasi Chininogeno ad alto Peso molecolare (HMWK, Fattore proteina plasmatica Di Fotzgerald) non enzimatica

20 STRUTTURA MOLECOLARE E ATTIVAZIONE DEL FATTORE DI HAGEMAN
HFf (ßHFa) SS NH2 COOH Regione catalitica F GF F GF K 2 1 Peptide di connessione CATENA A (pesante) CATENA B (leggera) TAGLIO IN POSIZIONE alfa-HFa (composto da due catene) TAGLIO IN POSIZIONE HFf (precedentemente ßHFa)

21 STRUTTURA MOLECOLARE E ATTIVAZIONE DEL CHININOGENO AD
ALTO PESO MOLECOLARE (HMWK) Catena pesante Catena leggera SS 1 2 Bradichinina Regione ricca di istidina

22 SUPERFICI RESPONSABILI DELLA ATTIVAZIONE DEL SISTEMA
PLASMATICO ATTIVABILE DA CONTATTO _______________________________________________ SOSTANZE ORGANICHE SOSTANZE INORGANICHE Cristalli di urato monosodico diossido di silicio Lipopolisaccaride batterico vetro Acido ellagico* caolino Carragenani** asbesto Collageno cristalli di pirofosfato di calcio Membrana basale vascolare Cartilagine articolare Eparina Glicosaminoglicani e glicoproteine Destran solfato Pelle ___________________________________________________________ * Sostanza vegetale simile al tannino ** Polisaccaride costituente della parete di alcune cellule vegetali, appartenenti alle Rhodophyceae

23 SEQUENZA DELLA ATTIVAZIONE DELLO SPAC
2 4 XIIa PK K XIa XI 1 3 HMWK HMWK HMWK XII +++++ +++++ ++++++ Superficie carica negativamente 1= attivazione spontanea del XII a XIIa 2= attivazione della PK a K da parte del XIIa 3= attivazione del XII a XIIa da parte di K (amplificazione attivazione XII) 4= attivazione del fattore XI a XIa da parte del XIIa

24

25 REGOLAZIONE DEL SISTEMA PLASMATICO ATTIVABILE DA CONTATTO
FATTORE INIBITORE ______________________________________ HF attivato……………………………………………… C1-inibitore (oltre il 90%) ……………………………………………… Antitrombina III Callicreina………………………………………………… C1-inibitore (circa il 50%) …………………………………………………. Alfa-2-Macroglobulina (circa il 50%) Fattore XIa……………………………………………. Alfa-1-antitripsina (circa il 70%) ___________________________________________________

26 Xa X ATTIVAZIONE DEL FATTORE X MEDIANTE LA VIA ESTRINSECA VII TF IX
VIIa IXa Ca VIIIa fosfolipidi Complesso tenasico Xa X Il fattore VII si attiva dopo interazione col TF. Il F-VIIa attiva direttamente il F-X a F-Xa. Inoltre, il VIIa attiva il IX (crossover con la via intrinseca). Il VIIa ed il Xa possono attivare ulteriore fattore VII legato al TF.

27 Xa LA VIA COMUNE DELLA COAGULAZIONE FIBRINA V protrombina Xa TROMBINA
FIBRINOGENO Xa TROMBINA FIBRINA Va Ca++ Ca++ Superficie fosfolipidica Complesso Pro-trombinasico Il fattore V viene attivato da piccole quantità di trombina a fattore Va, il quale “adatta” sui fosfolipidi di membrana il fattore Xa, accelerando la reazione. Il Xa viene “ancorato” ai fosfolipidi dagli ioni Ca. Xa+Va+Ca+fosfolipidi = complesso pro-trombinasico, che attiva la protrombina a trombina. La trombina attiva il fibrinogeno a monomero di fibrina, mattone di costruzione del polimero finale.

28 FORMAZIONE DELLA FIBRINA - 1
TROMBINA FPA FPB B-beta FIBRINOGENO A-alfa gamma Conversione del fibrinogeno a monomero di fibrina. Il fibrinogeno è composto da tre catene, arrangiate come eterodimero, A-alfa2- B-beta2-gamma2. La conversione del fibrinogeno a monomero di fibrina (alfa2-beta2-gamma2), richiede il taglio del legame peptidico che rilascia il fibrinopeptide A (FPA), ed il B (FPB)

29 FORMAZIONE DELLA FIBRINA - 2
a) Organizzazione in “domini” del fibrinogeno e monomero di fibrina: Dominio E: punto di distacco di FPA e FPB Dominio D D E D Dominio D b) Formazione della fibrina: Fibrinogeno trombina FPA/FPB D E D Monomero di fibrina D E D D E D D E D 1- POLIMERO DI FIBRINA “INSTABILE” Con interazioni latero-laterali e termino-terminali non covalenti tra monomeri di fibrina 2- POLIMERO DI FIBRINA “STABILE” Fattore XIII XIIIa (catalizza il legame covalente tra monomeri di fibrina)

30 REGOLAZIONE DELLA COAGULAZIONE
I meccanismi di controllo della coagulazione sono indispensabili per evitare che il sangue coaguli spontaneamente e per impedire eccessi coagulativi sproporzionati rispetto alla lesione vascolare. 1 ml di sangue è potenzialmente capace di indurre in 15 secondi la coagulazione di tutto il sangue MECCANISMI PRINCIPALI: 1- Flusso sanguigno 2- Inattivazione delle proteasi e dei cofattori da parte di inibitori fisiologici: - Antitrombina III (AT-III) - Proteina C/Proteina S - Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) - C1-inattivatore - alfa2-macroglobulina - alfa1-anti-tripsina 3- Demolizione dei prodotti della coagulazione: -Attivazione del sistema fibrinolitico

31 + MECCANISMO DI AZIONE DELLA ANTITROMBINA III FUNZIONE DELL’EPARINA
ATIII SITO CATALITICO CENTRO REATTIVO DELL’INIBITORE TROMBINA Siti lisinici + EPARINA L’ eparina velocizza la reazione di oltre 3 ordini di grandezza, quindi si stacca e catalizza l’interazione di altre due molecole EPARINA

32 IL SISTEMA PROTEINA C/PROTEINA S
Trombina Ca++ Proteina C attivata Va VIIIa Superficie piastrina Superficie cellula endoteliale Degradazione proteolitica estensiva del Va e del VIIIa, primariamente sulla superficie piastrinica, ma anche su quella endoteliale e leucocitaria Trombomodulina

33 TISSUE FACTOR PATHWAY INHIBITOR (TFPI)
VIIa TF IX IXa VIIIa TFPI X Xa Xa Via comune Il TFPI, dopo aver reagito con il fattore Xa, neutralizza il fattore VIIa, inattivando la via estrinseca della coagulazione TFPI + Xa

34 IL SISTEMA FIBRINOLITICO
t-PA u-PA PAI-1 PAI-2 Plasmina Alfa-2-antiplasmina Alfa-2-macroglobulina Plasminogeno FIBRINA Prodotti di degradazione della fibrina (FDP) tPA = Tissue Plasminogen Activator uPA = Urokinase Plasminogen Activator PAI = Plasminogen Activator Inhibitor

35 plasmina ATTIVATORI DEL PLASMINOGENO Attivatore di tipo
Urochinasico (uPA) -Prodotto da tutte le cellule nucleate -PM 54 kDa -Non ha recettori sulla fibrina -Ha recettori sulla superficie cellulare Attivatore di tipo Tessutale (tPA) -Prodotto dalle cellule endoteliali -PM 70 kDa -Ha recettori sulla fibrina -Si lega alla annessina II sulla superficie endoteliale Gly-Arg (560)-Val (561)-Val plasmina plasminogeno

36 FIBRINOLISI DA ATTIVATORE TESSUTALE
tPA Plasminogeno (PLG) 1 Kd = 65µM 3 Kd = 0.16 µM Kd = 4 µM 2 Kd = 0.14 µM fibrina 1 = costante di dissociazione tPA/PLG in fase liquida 2 = costante di dissociazione tPA/fibrina 3 = costante di dissociazione (tPA:fibrina)/PLG 4 = costante di dissociazione PLG/fibrina

37 FIBRINOLISI ATTIVAZIONE DELLA FIBRINOLISI “DA CONTATTO” XIa
SISTEMA PLASMATICO ATTIVABILE DA CONTATTO Pro-urochinasi plasminogeno XIIa XIIf XIa callicreina urochinasi FIBRINOLISI PLASMINA

38 FRAMMENTI DI DEGRADAZIONE DEL FIBRINOGENO/
FIBRINA QUALI INDICI DI FIBRINOLISI Il fibrinogeno, il monomero di fibrina ed il polimero di fibrina instabile vengono scissi dalla plasmina in modo esaustivo, fino alla formazione di singole regioni globulari D ed E: FDP, fibrinogen degradation products Nel polimero di fibrina stabile (tenuto assieme da legami covalenti) (schema 28), le interazioni termino-terminali fra regioni globulari D e quelle latero-laterali fra regioni globulari E, determinano raggruppamenti DD/E, i quali non sono scindibili dalla plasmina e si ritrovano come prodotti finali della fibrinolisi: FDP: fibrin degradation products il loro aumento nel siero è indice di fibrinolisi N.B.: l’aumento nel siero dei fibrinopeptidi A e B (FPA e FPB), ottenuti per azione della trombina sul fibrinogeno, sono indice di attività coagulativa, mentre l’aumento degli FDP (monomeri E e D e dimeri DD/E), sono induce di fibrinolisi

39 INIBITORI DELLA FIBRINOLISI
A) INIBITORI DEGLI ATTIVATORI DEL PLASMINOGENO (PAI) - appartengono alla famiglia delle “serpins” (serine-protease- inhibitors) - si trovano nel plasma (50 ng/ml) - forma complessi covalenti con t-PA e u-PA B) INIBITORI DELLA PLASMINA - alfa2-antiplasmina, proncipale inibitore della plasmina - glicoproteina di 70 kDa - appartiene alla famiglia delle “serpins” - concentrazione plasmatica, circa 70 µg/ml - forma un complesso stechiometrico 1:1 con la plasmina - inibisce anche XIIa, XIa, trombina, Xa - la sua carenza è associata con grave diatesi emorragica - alfa2-macroglobulina - glicoproteina tetramerica di 750 kDa - non appartiene alla famiglia delle “serpins” - concentrazione plasmatica: 2.5 mg/ml - interviene solo dopo la completa saturazione della alfa2-anti- plasmina

40 BILANCIA EMOSTATICA ENDOTELIALE
Attività protrombotiche Attività antitrombotiche Attività pro-aggreganti: PAF, vWF Attività anti-aggreganti: PGI2, ecto-ADPasi Ossido Nitrico (NO) Attività pro-coagulanti: TF, legame di Fatt V, IXa, Xa Attività anti-coagulanti: Trombomodulina Eparan solfato Attività anti-fibrinolitiche: PAI Attività fibrinolitiche: tPA, uPA

41 CID (COAUGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA)
Coagulopatia secondaria ad altra patologia, caratterizzata da presenza sia di fenomeni trombotici che di fenomeni emorragici. È dovuta ad una abnorme attivazione della coagulazione del sangue con formazione di trombi diffusi in tutto il microcircolo. Come conseguenza delle manifestazioni trombotiche vi è consumo di fattori della coagulazione, fibrina e piastrine (piastrinopenia secondaria) ed attivazione secondaria dei meccanismi della fibrinolisi che causano le manifestazioni emorragiche.

42 ECCESSIVA IMMISSIONE IN CIRCOLO DI
EVENTO SCATENANTE ECCESSIVA IMMISSIONE IN CIRCOLO DI FATTORE TISSUTALE O ALTRE SOSTANZE AD AZIONE TROMBOPLASTINICA, IN GRADO DI ATTIVARE LA COAUGULAZIONE. L’ INGRESSO NELLA VIA DELLA COAGULAZIONE PUO’ AVVENIRE ANCHE A LIVELLI DIVERSI

43 PRINCIPALI CONDIZIONI ASSOCIATE A CID
ESTESO DANNO TISSUTALE traumatico ustioni estesi interventi chirurgici MISCELLANEA Emolisi acuta intravascolare, morso di serpente Emangioma gigante, shock, colpo di calore, vasculite Aneurisma aortico, malattie epatiche. COMPLICANZE OSTETRICHE abruptio placentae feto morto ritenuto aborto settico Embolia di liquoido amniotico tossiemia INFEZIONI sepsi da gram-negativi meningococcemia febbre maculosa delle Montagne Rocciose istoplasmosi aspergillosi malaria NEOPLASIE Carcinoma del pancreas, della prostata, del polmonee dello stomaco leucemmia acuta promielocitica

44 COAUGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA
STIMOLO SCATENANTE COAUGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA CONSUMO DI FATTORI COAUGULATIVI E DI PIASTRINE DEPOSIZIONE DI FIBRINA NELLA MICROCIRCOLAZIONE FIBRINOLISI SECONDARIA SANGUINAMENTO DANNO ISCHEMICO AGLI ORGANI ANEMIA EMOLITICA MMICROANGIOPATICA

45 sanguinamento Attivazione di plasmina Occlusione vascolare SEPSI
MASSIVA DISTRUZIONE TISSUTALE DANNO ENDOTELIALE RILASCIO DI FATTORE TISSUTALE AGGREGAZIONE PIASTRINICA DIFFUSE TROMBOSI NEL MICROCIRCOLO Attivazione di plasmina Occlusione vascolare CONSUMO DI FATTORI DELLA COAUGULAZIONE E DI PIASTRINE FIBRINOLISI Anemia emolitica Micro-angiopatica DANNO TISSUTALE ISCHEMICO Prodotti di degradazione della fibrina Proteolisi dei fattori della coaugulazione Inibizione di trombina Aggregazione piastrinica e Polimerizzazione della fibrina sanguinamento

46 EFFETTO DI STIMOLI PERTURBANTI SULLE
PROPRIETA’ EMOSTATICHE ENDOTELIALI Stimolo TF TFPI PC Fibrinolysis Citochine IL-1 TNF Stimoli aterogeni Omocisteina LDL ossidate Endotossina Microrganismi Stimoli vari Trombina Complessi imm. Fibrina NO Shear

47 TROMBOSI Processo patologico che dà luogo alla formazione
di una massa semisolida, chiamata TROMBO, formata dai costituenti del sangue, all’interno del sistema vascolare. Tale massa aderisce alla parete del vaso almeno in un punto e si forma quando l’individuo è ancora in vita. Rappresenta l’estensione patologica del normale processo emostatico PATOGENESI DEI TROMBI Triade di Virchow (1856) 1- Fattori meccanici legati ad alterazioni del flusso sanguigno 2- Alterazioni dell’endotelio della parete vascolare 3- Alterazioni dei componenti ematici dell’emostasi

48 LA TROMBOGENESI a b 4 3 1 2 Le cellule endoteliali (1) vengono danneggiate, con esposizione delle fibre collagene sottoendoteliali (2), cui aderiscono le piastrine (3). Le piastrine aderiscono l’una con l’altra sul punto di lesione formando un aggregato (4). d c 5 9 9 6 7 10 8 Il coagulo (7) , ormai retratto e in parte digerito dal sistema fibrinolitico, va incontro a un processo di organizzazione per proliferazione dei fibroblasti (8), infiltrazione di granulociti neutrofili e di macrofagi (9), con possibile ricanalizzazione parziale da parte dei capillari neoformati (10). La contemporanea attivazione del sistema emocoaugulativo porta alla formazione del reticolo di fibrina (5). Le cellule endoteliali vengono così stimolate a liberare l’attivatore tissutale del plasminogeno (6).

49 Trombo piastrinico (tappo emostatico primario) o Trombo bianco Trombo venoso con propagazione del coagulo secondario Trombo variegato con linee di Zahn

50 Platelets adhere to the endothelium and to each other, forming a
Projecting mass The liberation of tromboplastin initiates a “chemical cascade) Leading to coagulation Release of tromboplastin Trombin formation + Fibrinogen Fibrin strands If the rate of flow is slow, as in a vein, red cells are entangled so that the lumen is occludel Platelet mass In front and behind the platelet mass,the blood stagnates. Futher formation of fibrin takes place, resulting in a large solid coagulum. The trombus extends in either With a slow flow in the joinig vessel More fibrin is formed by the platelets at the tip of the thrombus, thus occluding the joinig vessel direction to th enearest junction. At this point more platelets are deposited on the end of the mass This gives the head of the thrombus a pale tip Blood stagnates in the joining vessel and thrombosis extends forward to the next joining vessel. There may be a succesionof thrombotic episodes - a propagating thrombus

51 ALTERAZIONI DEL FLUSSO SANGUIGNO
TURBOLENZA DEL FLUSSO CON FORMAZIONE DI VORTICI (maggiore responsabile di trombosi arteriose e cardiache) - punti di biforcazione - zone di stenosi severa, comprese le placche aterosclerotiche RALLENTAMENTO DEL FLUSSO SANGUIGNO (stasi, maggiore responsabile di trombosi venose) 1) CAUSE GENERALI: Insufficienza cardiaca congestizia (insufficienza del cuore destro). Sindromi da iperviscosità (policitemia, anemia falciforme) 2) CAUSE LOCALI: Vene degli arti inferiori (dilatazioni varicose, ostacolato deflusso per prolungata immobilizzazione, ridotta attività muscolare, occlusione del drenaggio venoso). Cuore e grandi vasi (aneurismi, patologie della valvola mitrale, fibrillazione atriale, infarto del miocardio)

52

53 TURBOLENCE, e.g. by deformation of vassel wall or around venous valves
Clear plasma zone White cells and platelets Axial stream of cells Red cells TURBOLENCE, e.g. by deformation of vassel wall or around venous valves Local increase in lumen, as in varicose venis or aneurysm, causes eddies and platelets and white cells fall out ofmain stream Eddies form around valves If flow slows Swelling or compression of vessel wall by disease. Eddies form in front ond behind obstruction

54 CAUSE DI ALTERAZIONE DELL’ENDOTELIO
PLACCHE ATEROMASICHE (nei punti di ulcerazione) IPERCOLESTEROLEMIA e IPERLIPIDEMIA DIABETE FOCOLAI INFIAMMATORI (attività locale) NEOPLASIE OMOCISTEINA CHEMIOTERAPICI, MEZZI DI CONTRASTO, RADIAZIONI FUMO ENDOTOSSINE BATTERICHE (azione lesiva indiretta, mediata da IL-1, TNF) TUTTE LE CONDIZIONI DI ALTERAZIONE DEL FLUSSO (incluse le placche ateromasiche) ANOSSIA USTIONI E CONGELEMENTI TRAUMI MECCANICI FATTORI IMMUNITARI (reazioni di ipersensibilità del II e III tipo), costituiscono la causa più comune di vasculite

55 B A D C 1.trombo 2.capsula fibrosa 4.aggreganti cellulari ispessita
3.ateroma 4.aggreganti cellulari di piastrine e fibrina 1 2 4 2 3 B A Arteria coronarica con trombo occlusivo aderente al cappuccio fibroso che ricopre l’ateroma Aggregato di piastrine e di fibrina alla superficie di un cappuccio fibroso 5 5.neoformazione vascolare 6.trombo organizzato 6 6 D C Occlusione fibrotica di una arteria coronarica in seguito a trombo Ricanalizzazione di un trombo organizzatoin un’arteria coronarica

56 ALTERAZIONE DEI COSTITUENTI DEL SANGUE (1)
STATI DI IPERCOAGULABILITA’ PRIMARIA TROMBOFILIA PRIMARIA STATO PRO-TROMBOTICO RIDOTTO CONTROLLO DELL’ATTIVAZIONE DELL’ EMOSTASI PER DIMINUITA ATTIVITA’ O CONCENTRAZIONE DEGLI INIBITORI DELLA COAGULAZIONE: - Antitrombina III - Proteina C - Proteina S - Trombomodulina VARIANTI MOLECOLARI DI FATTORI DELLA COAGULAZIONE: - Fattore V di Leiden (resistenza alla proteina C attivata) - Fattore II (elevati livelli, causa di trombosi venosa) - Fattore VII (elevati livelli, causa di infarto del miocardio o ictus) RIDOTTA ATTIVITA’ DEL SISTEMA FIBRINOLITICO: - Deficit di: plasminogeno, attivatori del plasminogeno - Eccesso di: inibitori degli attivatori del plasminogeno D) IPEROMOCISTEINEMIA

57 ALTERAZIONE DEI COSTITUENTI DEL SANGUE (2)
STATI DI IPERCOAGULABILITA’ SECONDARI TROMBOFILIA SECONDARIA O ACQUISITA STATI PATOLOGICI SINDROME DA ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI PRESENZA DI TUMORI MALIGNI IPERESTROGENISMO INFUSIONE DI COMPLESSO PROTROMBINICO SINDROME NEFROSICA TROMBOCITOPENIA INDOTTA DA EPARINA PORPORA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA e SINDROME EMOLITICO-UREMICA DISORDINI MIELOPROLIFERATIVI EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA IPERLIPIDEMIA DIABETE MELLITO IPEROMOCISTEINEMIA SUPERFICI DI PROTESI VASCOLARI IPERVISCOSITA’ E INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA STATI PARA-FISIOLOGICI Stato post-operatorio, gravidanza, immobilizzazione prolungata, età avanzata, obesità

58 EVOLUZIONE DEI TROMBI Direzione del flusso sanguigno A) trombo
B) risoluzione C) embolizzazione D) organizzazione E) occlusione F) ricanalizzazione Direzione del flusso sanguigno

59 EMBOLIA Un EMBOLO è una massa intravascolare, di natura solida, liquida o gassosa, che viene trasportata dal sangue stesso in una sede lontana dal suo punto di origine, dove si può bloccare quando il lume del vaso è troppo piccolo per permetterne il passaggio Gli emboli posono occludere parzialmente o completamente il vaso (potenziale conseguenza INFARTO) Gli emboli che si formano nelle vene periferiche e nel cuore destro si arrestano a livello polmonare (embolia polmonare). Gli emboli che si formano nel cuore sinistro o nell’aorta Possono localizzarsi in qualsiasi distretto dell’organismo (embolia sistemica).

60 -Tromboemboli (>90%): frammenti di un trombo
-emboli da ulcerazione di un ateroma (colesterolo) -emboli lipidici o grassosi: gocce di grassi -emboli gassosi: bolle di aria o di altri gas -emboli da liquido amniotico -emboli di materiale vario (frammenti tumorali, detriti di vari tessuti od organi liberati in seguito ad incidenti; corpi estranei, come talco o frammenti di materiali usati in vari interventi terapeutici. Gli emboli possono anche essere provocati per fini terapeutici

61 Circolazione arteriosa
TROMBOEMBOLIA POLMONARE SISTEMICA Trombi che originano dalle vene profonde degli arti inferiori Trombi che originano nel cuore sinistro, aorta, grossi tronchi arteriosi Cuore destro Circolazione arteriosa Circolo polmonare: -Tronco polmonare comune -Arteria polmonare superiore -Arteria polmonare inferiore Biforcazione (embolo a sella) Arteriole terminali Qualsiasi distretto della circolazione sistemica Emboli paradossi: emboli che originano nelle vene, ma poi embolizzano nelle arterie (anastomosi artero-venose polmonari, pervietà del f.di Botallo)

62 Presenza in circolo di particelle lipidiche Cause:
EMBOLIA LIPIDICA Presenza in circolo di particelle lipidiche Cause: -fratture ossa lunghe (causa principale) -ustioni -traumi a tessuti molli -interventi chirurgici su tessuto adiposo (liposuzione) -steatonecrosi pancreatica -steatosi epatica da etilismo cronico I microemboli lipidici si arrestano nel microcircolo polmonare Possibile passaggio attraverso le anastomosi artero-venose Circolazione sistemica Arresto a vari livelli (organi bersaglio: cervello, rene, cuore)

63 EMBOLIA DA LIQUIDO AMNIOTICO
EMBOLIA GASSOSA Presenza in circolo di bolle di aria o altri gas (soprattutto azoto), che possono ostruire il flusso sanguigno (>100 cc) -manovre ostetriche -traumi della parete toracica -ferite da taglio del collo -malattia da decompressione EMBOLIA DA ATEROMA Si verifica per rottura di una placca aterosclerotica ed immissione in circolo del materiale della placca (si definiscono anche “emboli di colesterolo”) EMBOLIA DA LIQUIDO AMNIOTICO Penetrazione del liquido amniotico nel circolo sanguigno materno, probabilmante in seguito a rottura della membrana amniotica e delle vene uterine, o in seguito a distacco prematuro delle placenta

64     inactive active GTP  GDP  Guanine nucleotide exchange
agonist   GTP  GDP    GTP hydrolisis inactive active

65 G12 G13 Gq Gz/Gi    Media lo shape change
attivando proteine della famiglia Rho Gq  Stimola secrezione e aggregazione e attiva Fosfolipasi C, con liberazione di Ca 2+ da IP3 Stimola l’attivazione di PKC da parte di DAG, e quindi la formazione del complesso glicoproteico IIb/IIIa Gz/Gi Inibisce la adenilato ciclasi abbassando i livelli di cAMP, inibendo di conseguenza l’aggregazione piastrinica.    Attiva PK Canali ionici, PI3K Shape change ingresso Ca 2+ Arricchimento delle membrane In PIP2

66 COOPERAZIONE TRA RECETTORI P DELLE PIASTRINE
ATP P2X1 ADP P2Y12 ADP P2Y1 b3 aIIb AC PLC Gi2 y - Gq cAMP ATP MLC-kinase MLC-P y Ca 2+ Ca 2+ TRANSIENT AGGREGATION SUSTAINED AGGREGATION SHAPE CHANGE