Ruolo metabolico degli ormoni tiroidei

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1 Ruolo metabolico degli ormoni tiroidei
Gli ormoni tiroidei producono un aumento generalizzato del metabolismo hanno azione lenta (giorni) mantengono l’omeostasi di fronte a lenti cambiamenti nelle necessità dell’organismo (es. crescita, digiuno prolungato) o delle condizioni ambientali (es. ciclo stagionale) Sono necessari per un corretto sviluppo ma non indispensabili alla sopravvivenza

2 EFFETTI FISIOLOGICI DEGLI ORMONI TIROIDEI
Metabolismo: Stimolano il metabolismo nella maggior parte dei tessuti e determinano aumento del metabolismo basale seguito da aumento della produzione di calore, dovuto all’aumento del consumo di O2 e idrolisi di ATP

3 EFFETTI FISIOLOGICI DEGLI ORMONI TIROIDEI
Metabolismo lipidi: Stimolano la mobilizzazione dei grassi Metabolismo carboidrati: Stimolano quasi tutte le fasi del metabolismo dei carboidrati come la stimolazione dell’ingresso insulino-dipendente di glucosio nelle cellule, e la stimolazione della gluconeogenesi e della glicogenolisi Sviluppo: essenziali per il corretto sviluppo del cervello nel feto e nel neonato Accrescimento: necessari per la normale crescita nei bambini, come evidenziato dai ritardi nella crescita che si osservano in condizioni di deficienza tiroidea

4 EFFETTI FISIOLOGICI DEGLI ORMONI TIROIDEI
Apparato cardiovascolare: Aumentano il battito cardiaco, la contrattilità e la gittata cardiaca Apparato respiratorio: Aumentano la frequenza respiratoria a riposo e la ventilazione/minuto. Aumenta la massa dei globuli rossi (via eritropoietina) e la capacità di trasportare ossigeno Sistema nervoso centrale: aumento o diminuzione degli ormoni tiroidei porta ad alterazioni dello stato mentale. Pochi ormoni tiroidei e l’individuo tende a sentirsi mentalmente pigro; troppi ormoni tiroidei inducono ansia e nervosismo Apparato riproduttivo: Il comportamento riproduttivo e la fisiologia dipendono dagli ormoni tiroidei Apparato scheletrico: Stimolano il rimodellamento osseo, l’accrescimento in altezza e la maturazione dei centri epifisari di crescita delle ossa

5 Spazio extrafollicolare (sangue)
Lume follicolare Colloide acqua I- Pendrina Cl- Tg LISOSOMA T3 T4 Tg amminoacidi TPO Na+ K+ Na+ I- NIS Spazio extrafollicolare (sangue)

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7 Effetti dello iodio Per la produzione di T3 e T4 è necessaria la presenza di I- nella dieta (almeno 150 µg/die) La riserva di tireoglobulina nella colloide sopperisce a carenze di iodio per alcuni mesi La mancanza transiente di iodio induce la produzione di T3 anziché T4 a livello tiroideo La mancanza cronica di iodio produce una sindrome ipotiroidea (cretinismo endemico) L’eccesso di iodio plasmatico ne inibisce transientemente l’utilizzo da parte della tiroide (effetto Wolff-Chaikoff)

8 SINTESI E METABOLISMO ORMONI TIROIDEI
Trasporto I (tubo digerente torrente ematico) - captazione dello I - ossidazione dello I - organificazione dello I (incorporato nei radicali tirosinici forma iodotirosina inattiva): MIT monoiodiotirosina DIT diiodiotirosina

9 2I- + H2O2 I2 L’ossidante immediato (accettore di elettroni) per la reazione ioduro-iodio molecolare è l’acqua ossigenata. Sequenza di reazioni catalizzata dalla perossidasi tiroidea (complesso enzimatico localizzato sulla membrana plasmatica apicale del tireocita)

10 - ossidazione dello iodio
iodio ione (I-) iodio molecolare (I2) perossidasi Organificazione dello I l’aminoacido tirosina incorpora lo I MONOIODOTIROSINA (MIT) DIIODOTIROSINA (DIT) fa parte della catena polipeptidica della tireoglobulina - accoppiamento della tirosina mediante l’enzima CONIUGASI MIT + DIT = T3 DIT + DIT = T4

11 - accoppiamento delle iodotirosine: T3 e T4
accumulo: gli ormoni si legano alla tireoglobulina (TG) e si accumulano nel secreto follicolare o colloide. - idrolisi enzimatica della tireoglobulina: libera AA iodati = iodotironine + iodotirosine - passaggio in circolo delle iodotironine (T3 - T4) come ormoni. Le iodotirosine vengono invece deionate e reimmesse nella sintesi ormonica. - trasporto dello iodio: introduzione (alimenti, acqua) assorbimento (mucosa gastrica come ioduro) - captazione dello iodio: I tappa = concentrazione di ioduri (cellule epitealiali dei follicoli) Pompa degli ioduri (trasporto attivo) (ATP e K) Gradiente ioduri tiroidei/plasmatici da 25:1 a 300:1 In rapporto

12 I (95 %) legato a proteine solubili nella colloide
- accumulo: I (95 %) legato a proteine solubili nella colloide La tireoglobulina è = 80 % delle proteine nella colloide Non può attraversare la cellula del follicolo Se presente nel siero = TIROIDITE ACUTA o dopo irradiazione intratiroidea con Iodio radioattivo. Idrolisi delle tireoglobuline e passaggio in circolo del T3 e del T4 Enzima proteolitico (contenuto nei lisosomi) Separa dalla grossa molecola proormonica di accumulo TG + T3 + T4 - Thyroxine Binding Globuline (TBG) Globulina legante la tiroxina - Thyroxine Binding Pre-Albumin (TBPA) Prealbumina legante la tiroxina PROTEINE: vettrici nel plasma degli ormoni T3 e T4

13 Tireo globulina (peso molecolare 650,000)
Grossa molecola glicoproteica È “proormone” È contenuta nel secreto endofollicolare ( o colloide) Cuboide colloide NORMALE Colonnare colloide pallido o cromofobo (iperattività ghiandola) Epitelio follicolare: Piatto colloide abbondante (ipoattività ghiandolare)

14 ossidazione captazione
trasporto ossidazione captazione organificazione

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17 Durata dell’effetto sul metabolismo basale di un’unica forte dose di tiroxina
giorni Iniezione di tiroxina

18 Ciclo di produzione degli ormoni tiroidei

19 Metabolismo degli ormoni tiroidei
Liberati (soprattutto T4) nel plasma sanguigno Legati a livello plasmatico da TBF (Thyroxin-binding globulin) , transtiretina e albumina T4 ha lunga emivita plasmatica (6-8 giorni) e viene convertita in T3 o RT3 a livello tissutale dalle iodotironina deiodinasi (DI) Vi sono tre forme di DI: due (tipo I e tipo II) producono T3 e RT3, mentre la tipo III produce solo RT3 La DI tipo I (isoforma epatica e renale) contiene selenocisteina

20 TSH LH FSH TIROIDE - il TSH
Ormone glicoproteico costituito da subunità a e b subunità a è identica a quella di: FSH, LH and hCG subunità b rende la specificità del TSH TIROIDE - il TSH TSH LH FSH

21 TSH

22 Regolazione della produzione degli ormoni tiroidei

23 Semeiotica funzionale del collo
ESAME OBIETTIVO del COLLO Ispezione paziente seduto o in piedi collo in iperestensione per valutare eventuali tumefazioni Palpazione evitare che i muscoli siano in tensione, quindi far flettere il capo in avanti, in dietro o lateralmente a seconda della zona da esplorare Auscultazione fonendoscopio a livello dei grossi vasi (aa. carotidi, vv. giugulari) per valutare rumori o soffi vascolari e rumori respiratori

24 Semeiotica funzionale della tiroide
FUNZIONI DELLA TIROIDE: Sintesi degli ormoni tiroidei (T3, T4) che è regolata dall’asse ipotalamo-ipofisario attraverso la secrezione di TRH (ipotalamico) e TSH (ipofisario). Sintesi di calcitonina che determina una riduzione della calcemia e della fosfatemia mediante il blocco del riassorbimento osseo

25 Semeiotica funzionale della tiroide
AZIONI DEGLI ORMONI TIROIDEI: Stimolazione processi ossidativi (fegato, rene, muscolatura liscia) Effetto positivo sull’accrescimento Azione diuretica Aumento del metabolismo calcico, glucidico e proteico Scissione ed eliminazione del colesterolo Aumento dell’eccitabilità del sistema nervoso Azione favorente lo sviluppo del sistema linfatico e del timo Aumento del polso, della portata cardiaca e della pressione differenziale

26 Esame Obiettivo della tiroide
ISPEZIONE: Porsi di fronte e di lato al paziente, che può stare in piedi oppure seduto, con le braccia lungo il corpo e la testa leggermente eretta. Valutazione di eventuali asimmetrie, pulsazioni o tumefazioni a carico del collo Per stabilire se una tumefazione è a carico del collo far deglutire il paziente: una tumefazione tiroidea si muove verso l’alto con la deglutizione.

27 Esame Obiettivo della tiroide
PALPAZIONE: Con entrambe le mani, una per ciascun lato, appoggiando i pollici sulla nuca, posteriormente al paziente. Individuare dall’alto verso il basso l’osso ioide e la cartilagine cricoide sotto la quale c’è la tiroide (maggiormente apprezzabile se si fa deglutire il paziente). Riscontro di arrossamento cutaneo con vivace dermografismo rosso (segno di Marañon). Se è presente una tumefazione valutarne: - dimensioni - consistenza - omogeneità della superficie - mobilità sui piani superficiali e profondi - dolore - fremito parenchimale

28 Esame Obiettivo della tiroide
PERCUSSIONE: Utilizzata solo in caso di massa tiroidea retrosternale (gozzo) per delimitare l’estensione AUSCULTAZIONE: Nel gozzo tossico è possibile reperire un soffio parenchimale (thrill) a livello della ghiandola dovuto all’aumento della velocità del circolo ematico e all’ipervascolarizzazione tipici del gozzo iperfunzionante.

29 Esame Obiettivo della tiroide
SEGNI EXTRATIROIDEI: - globi oculari (es. esoftalmo) - apparato cutaneo e annessi piliferi - volto - apparato cardiovascolare - apparato gastroenterico - sistema neuro-muscolare

30 Esami di laboratorio T3 (valori normali ng/dl) è indice solo in minima parte dell’attività secretoria diretta della tiroide, in quanto per il 90% viene prodotto dalla deiodazione periferica di T4, è l’ormone attivo per eccellenza. T4 (valori normali 4,5-12 mcg/dl) è indice diretto dell’attività secretoria della tiroide ed una sua alterazione può indicare una modificazione secretoria tiroidea o un’alterazione a carico delle proteine plasmatiche di trasporto. TSH prodotto a livello ipofisario (valori normali 1-5 mcU/ml circa), è importante per la diagnosi differenziale tra ipotiroidismo primario (TSH elevato) e secondario a insufficienza ipotalamo-ipofisaria (TSH basso). Test con TRH (ormone di liberazione della tireotropina). Anticorpi anti-tireoglobulina e anti-microsomiali particolarmente indicati nella tiroidite di Hashimoto. Tireoglobulina importante nella sintesi degli ormoni tiroidei usato anche come marker tumorale. Calcitonina: un suo innalzamento (> 1 ng/ml) depone per la presenza di carcinoma midollare della tiroide.

31 Non invasive Indagini strumentali - Scintigrafia - Ecografia - TC
- RMN Invasive - Agoaspirato

32 Indagini strumentali ECOGRAFIA TIROIDEA Nodulo tiroideo

33 Noduli freddi tiroidei
Indagini strumentali SCINTIGRAFIA TIROIDEA Tiroide normale Noduli freddi tiroidei

34 Indagini strumentali TEST di Captazione tiroidea con I131 TC RMN

35 Indagini strumentali Citologia con AGOASPIRATO
ricerca di cellule neoplastiche (falsi negativi)

36 Indagini strumentali Non invasive Invasive
Studio delle strutture limitrofe: Non invasive Rx TORACE Rx ESOFAGO CON BARIO TC TORACE Invasive - LARINGO-TRACHEOSCOPIA - ANGIOGRAFIA

37 Gozzo sternale con trachea a “clessidra”
Indagini strumentali - RX TORACE Gozzo sternale con trachea a “clessidra” Gozzo calicifico

38 Indagini strumentali TC cervico-toracica

39 FISIOPATOLOGIA DELLA TIROIDE
Gozzo o struma Forme iperfunzionanti Nodulo autonomo singolo iperfunzionante Noduli autonomi multipli iperfunzionanti Morbo di Basedow Tiroiditi

40 IPOTIROIDISMO diagnosi: diminuiti livelli plasmatici di T4
negli adulti bassa attività metabolica, aumento di peso e diminuita ingestione di cibo, intolleranza al freddo e accumulo di mucopolisaccaridi tissutali (myxedema) nel feto, ritardo nella crescita e diminuito sviluppo del SNC (“cretinismo”) Cause: tiroiditi autoimmuni deficit di iodio disordini ipofisari molecole tipo litio e tiouracile

41 Ipotiroidismo Rallentamento generale del metabolismo
mixedema (ispessimento della pelle) accumulo di acqua, glicoproteine e mucopolisaccaridi a livello sottocutaneo carotenemia scarsa tolleranza del freddo voce roca e lenta gozzo (tranne nell’ipotiroidismo di origine ipofisaria) Rallentamento delle funzioni mentali, perdita di memoria

42 Fisiopatologia dell’ipotiroidismo

43 Principali cause di ipotiroidismo
Forme periferiche (primarie) Forme centrali (secondarie/terziarie) Forme da resistenza alle iodotironine Congenito Agenesia/disginesia Difetti ormonogenesi Carenza iodica Passaggio transplacentare farmaci o anticorpi Acquisito Tiroidite cronica autoimmune Iatrogena Tiroidectomia Terapia con radioiodio Processi infiamm./degenerativi Tiroidite subacuta, di Riedel Da ridotta funzione Farmaci Gozzigeni naturali Interferenti ambientali Panipopituitarimo Deficit isolato di TSH Deficit ipotalamico TRH Generalizzata ipofisaria

44 Quadro clinico del mixedema

45 Quadro clinico del mixedema

46 Quadro clinico dell’ipotiroidismo congenito

47 Cretinismo L’ipotiroidismo nei bambini provoca nanismo, ritardo mentale, e in alcuni casi sordità e rigidità muscolare. Questa sindrome viene detta cretinismo

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49 Definizione di ipotiroidismo e mixedema
Condizione clinica (segni/sintomi) dovuta carenza/mancanza degli effetti biologici delle iodotironine a livello dei vari organi e tessuti. IPOTIROIDISMO Condizione caratterizzata da una diminuzione dell’attività secretoria della tiroide primitiva (associata ad una stimolazione compensatoria della secrezione del TSH) o secondaria (associata ad una ridotta attività funzionale ipofisaria)

50 Quadro laboratoristico dell’ipotiroidismo
Primario Secondario Subclinico Clinico TSH  N   FT4  FT3 N A-TPO   Colesterolo CPK N  SHBG

51 Diagnostica dell’ipotiroidismo
ESAME CARATTERISTICHE ED INDICAZIONI Scintigrafia tiroidea Ridotta captazione dello I-131 e del Tc-99 indica la riduzione del processo di ormonogenesi o la presenza di processi distruttivi Ecografia tiroidea Disomogeneità strutturale Riduzione del volume Gozzo nodulare Altre alterazioni aspecifiche Esami di laboratorio: indici di flogosi Esprimono una tiroidite acuta o subacuta (distruttiva) Altre indagini: TC Dà informazioni sulle dimensioni del gozzo e l’anatomia topografica del collo/mediastino sup.

52 L’ipotiroidismo subclinico
Definizione Ipotiroidismo caratterizzato da bassa espressione clinica e, dal punto di vista biochimico, da un aumento del TSH e normali concentrazioni di iodotiroinine. Prevalenza popolazione generale 1-10% Oltre 60 anni: 20 %, nei quali , inoltre la prevalenza del gozzo è doppia rispetto alla media della popolazione di riferimento)

53 L’ipotiroidismo subclinico
Fattori di rischio malattie autoimmuni, in particolare diabete tipo 1 Ipertiroidismo trattato Storia di irradiazione in regione del collo Trattamento cronico con amiodarone, litio, IFN-alfa ecc Diagnosi differenziale: Malattie sistemiche, nella fase di recupero Non adeguata compliance alla terapia di un ipotiroidismo Insufficienza renale cronica Insufficienza surrenalica primitiva Artefatto dovuto ad anticorpi eterofili contro il TSH Mutazioni del TSHr

54 Ricordare che: Nella maggior parte dei Pz. l’ipotiroidismo è permanente Il goal della terapia è ripristinare lo stato eutiroideo Un’ appropriata terapia annulla tutte le manifestazioni cliniche e biologiche dell’ipotiroidismo

55 Terapia sostitutiva standard
1 Terapia di scelta: L-tiroxina Circa 80% della L-T4 somministrata per os viene assorbita Emivita: circa 7 giorni Solo l’assunzione giornaliera garantisce livelli costanti di T3 La desiodazione periferica di T4 è fonte della produzione di T3 Rispetto alle altre preparazioni di ormoni tiroidei, la natura di proormone di T4 offre il vantaggio che il Pz. regola da sé, fisiologicamente, la produzione di T3 (via deiodinasi) Gli effetti collaterali sono rarissimi (eccipienti) Possibile eccesso di dose: tireotossicosi factitia

56 Come si attua la terapia:
2 Dose terapeutica: negli adulti: g/kg (intervallo g/die). Nei bambini possono essere opportune dosi più elevate La dose iniziale può essere inferiore alla dose teorica, aggiustando poi ad intervalli regolari la stessa, fino a raggiungere la dose efficace Nelle persone anziane, la dose iniziale deve essere bassa ed aggiustata, ad intervalli variabili (generalmente settimane), fino a raggiungere la dose teorica. Spesso è opportuno essere prudenti, specialmente in presenza di patologie croniche. Ad esempio, nei Pz. con patologie cardiache o vascolari, i tempi di ripristino dell’eutiroidismo debbono essere lunghi, ed adeguatamente sottoposti a controllo Il miglioramento clinico si può apprezzare in poche settimane, oppure anche in mesi in quelli con mixedema

57 Come si misura l’efficacia della terapia
3 Misurazione degli ormoni tiroidei nel sangue: TSH, FT4, FT3 Il TSH rappresenta il marcatore ideale dell’efficacia della terapia. I valori “normali”, con gli attuali metodi, sono uU/mL L’obiettivo della terapia sostitutiva è quello di ripristinare valori “normali” Misurazione di parametri biologici dell’azione ormonale: colesterolo totale ed HDL, CPK, SHBG, osteocalcina, ecc. Valutazione funzionali d’organo: ECG, RX torace, ecc. Valutazione clinica: Correzione dei segni e sintomi del mixedema Utilità di punteggi e questionari, specialmente nelle forme subcliniche Riduzione del volume del gozzo (es. T. Hashimoto) (valutazione clinica e/o ecografica) Nei pazienti con ipotiroidismo centrale (secondario) la dose è generalmente inferoiore a quella necessaria nell’ipotiroidismo primario Necessità di aggiustamento delle dosi: Gravidanza (>), allattamento(>), malattie intercorrenti(<), interferenza di farmaci(><), patologie gastrointestinali(>), sindrome nefrosica(>)

58 Caratteristiche delle preparazioni commerciali disponibili in Italia
Nome generico Composizione Nome commerciale Dose Levotiroxina T4 Eutirox Tirosint 50/100 g/kg (range g/die) Liotironina T3 TITRE Glaxo 40-60 g Levotiroxina + T3 T4+T3 Tiroide Amsa 33 125 T4: 19.5g + T3: 5.7g T4: 74g + T3: 21,4g

59 IPERTIROIDISMO Cause: diagnosi: aumentati livelli plasmatici di T4
perdita di peso corporeo e aumentata ingestione di cibo e gozzo tiroideo (dovuto a costante stimolazione) Cause: Malattia di Graves- autoanticorpi stimolano il recettore del TSH Recettori del TSH mutati e attivi (adenomi) Adenoma ipofisario ( TSH), raro

60 IPERTIROIDISMO L’aumento funzionale della tiroide si manifesta con:
ipereccitabilità nervosa e instabilità psichica (alternarsi di euforia e depressione) ipereccitabilità neuromuscolare che si associa a debolezza muscolare e tremore diminuzione del peso corporeo per un elevato metabolismo tissutale cute calda e umida per profusa sudorazione tachipnea per incremento della ventilazione polmonare tachicardia aumento della portata circolatoria accelerata velocità di circolo aumento della pressione arteriosa differenziale aumento del lavoro del cuore con lo sviluppo nel tempo di una cardiopatia tireotossica con scompenso ad alta portata diarrea per iperperistaltismo intestinale - Sintomi: ipertiropidismo semplice. - Sintomi + gozzo: adenoma tossico di Plummer - Sintomi + gozzo + esoftalmo: Morbo di Basedow

61 Ipertiroidismo Nell’ipertiroidismo si osservano:
aumento generalizzato del metabolismo (iperattività, magrezza) esoftalmo gozzo tiroideo tachicardia aumentata temperatura basale scarsa tolleranza del caldo nervosismo, insonnia, tremore Una causa frequente di ipertiroidismo è la sindrome di Basedow-Graves, dovuta ad uno scompenso autoimmune

62 Antitiroidei Composti ad azione antitiroidea. La Goitrina si trova in alcuni vegetali (cavoli, rape)

63 GOZZO Definizione Fisiopatologia della Tiroide
Aumento di volume della tiroide, in rapporto ad ipertrofia, iperplasia e neoplasia della ghiandola

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66 Ipotiroidismo Eutiroidismo Ipertiroidismo Tipologia del gozzo: diffuso, nodulare, simmetrico o asimmetrico, ipotiroideo, eutiroideo, ipertiroideo

67 Classificazione Anatomica
GOZZO Classificazione Anatomica diffuso quando interessa globalmente la ghiandola circoscritto quando ne interessa solo una parte

68 Voluminoso gozzo nodulare
gozzo nodulare tossico immerso gozzo nodulare lobo di sinistra.

69 GOZZO Classificazione Eziopatogenetica
• GOZZI IPERTROFICO / IPERPLASTICI: - GOZZO ENDEMICO (carenza di Iodio) - GOZZO SPORADICO - GOZZO BASEDOWIANO (esoftalmico) - GOZZO LINFOMATOSO (Hashimoto) • GOZZI NEOPLASTICI BENIGNI: ADENOMI • GOZZI MALIGNI: CARCINOMI GOZZI DISTOPICI: - Gozzo ptosico (endotoracico) - Gozzo aberrante (da tiroide ectopica)

70 Cause genetiche (familiarità) hanno scarsa importanza Sesso familiare
CAUSE DEL GOZZO: endogene Cause genetiche (familiarità) hanno scarsa importanza Sesso familiare Pubertà Gravidanza autoimmunitaria Carenza di iodio (negli alimenti) Eccessiva perdita urinaria di I esogene

71 Ipersecrezione tireotropinica
(anche se il TSH circolante non è aumentato Probabile aumentatata sensibilità della ghiandola al TSH ne deriva Ingrandimento tiroideo Ridotta concentrazione intratiroidea dello I Insufficiente sintesi ormonale Stimolo all’accrescimento della tiroide

72 -all’inizio: la stimolazione tireotropinica comporta diffusa iperplasia,
in seguito si hanno noduli solitari o multipli negli stadi avanzati: si ha il gozzo multinodulare correlabile alla disposizione anatomica della tiroide in lobuli Il nodulo solitario compare III e IV decade Il gozzo multinodulare negli anni successivi Se non vi è grave deficit della sintesi ormonale (ipotiroidismo = gozzuto), i pazienti sono clinicamente EUTIROIDEI. Gozzi voluminosi: possono essere asintomatici Possono comportare sintomatologia secondaria alla compressione della massa: Fastidio locale, disfagia, dispnea, senso di disagio toracico (se retrosternale)

73 GOZZO FUNZIONALE - Gozzo nodulare e gozzo colloido-cistico
GOZZO SEMPLICE (EUTIROIDEO): quando l’aumento del volume della tiroide si accompagna ad uno stato metabolico normale. - Gozzo nodulare e gozzo colloido-cistico - Carcinoma tiroideo - Tiroidite acuta e tiroidite subacuta di De Quervain in cui la palpazione della ghiandola è dolorosa con edema e aumento di temperatura della cute sovrastante - Sd. di Pendred dovuta ad un difetto metabolico ereditario nell’utilizzazione dello iodio da parte della tiroide

74 GOZZO FUNZIONALE GOZZO CON IPOTIROIDISMO: quando si manifesta con un’insufficienza funzionale della ghiandola. - In condizioni di carenza di iodio in cui manca il substrato per la produzione degli ormoni, e il deficit tiroxinemico si traduce in una anormale stimolazione della adenoipofisi a secernere TSH che provoca un’aumento di produzione della colloide comunque povera di ormoni. - Carcinoma della tiroide - Tiroidite di Hashimoto dovuta ad una infiltrazione linfocitaria della ghiandola - Tiroidite di Chagas dovuta ad una infezione da Trypanosoma Cruzi

75 GOZZO FUNZIONALE GOZZO CON IPERTIROIDISMO: quando si manifesta con un’aumentata funzionalità. Adenoma tossico di Plummer dovuto ad una espansione monoclonale delle cellule follicolari che assumono capacità di crescita e di produzione di ormoni svincolato dall’azione del TSH. - Morbo di Basedow, malattia autoimmune in cui si hanno immunoglobuline (TSI), prodotte dai linfociti B, che stimolano la secrezione ormonale legandosi al recettore tiroideo per il TSH. Nella sintomatologia si ha, oltre al gozzo, esoftalmo e mixedema pretibiale - Gozzo tossico multinodulare che rappresenta la fase evolutiva di un gozzo multinodulare non tossico.

76 Tumefazione tiroidea diffusa o nodulare, che non sia di natura
GOZZO NON TOSSICO Tumefazione tiroidea diffusa o nodulare, che non sia di natura flogistica o tumorale, senza ipotiroidismo o ipertiroidismo. Gozzo Endemico (+ del 10 % della popolazione) Sporadico (familiare) secondario a difetti congeniti o ereditari: Sintesi o dismissione ormoni tiroidei Alterata risposta dei tessuti periferici agli ormoni tiroidei.

77 ? Nodulo tiroideo iperfunzionante sopprime il resto della ghiandola
NODULO SOLITARIO IPERFUNZIONANTE ADENOMA TIROIDEO IPERFUNZIONANTE MORBO DI PLUMMER NODULO TOSSICO Nodulo tiroideo iperfunzionante sopprime il resto della ghiandola Nel 1913 Henry Plummer riconobbe che l’ipertiroidismo può aversi senza le manifestazioni oculari tipiche del Morbo di Basedow produzione di TSH TSH circolante (per l’inibizione dovuta ad aumento del T3 e T4 in circolo) ? - incidenza fra V e VI decade - 5,8/1 rapporto donna/uomo - decorso lento - raramente la lesione è plurifocale (+noduli)

78 detto anche Morbo di Flaiani - Graves - Basedow
MORBO DI BASEDOW: detto anche Morbo di Flaiani - Graves - Basedow più caratteristica e più frequente tireotossicosi maggiore frequenza tra i 20 e i 50 anni in oltre il 50 % vi è familiarità fattori scatenanti: Traumi psichici Tensione nervosa Infezioni Freddo Stasi

79 Gozzo tossico diffuso: la tiroide risulta aumentata
ALTERAZIONI ANATOMO-PATOLOGICHE DEL MORBO DI BASEDOW: Gozzo tossico diffuso: la tiroide risulta aumentata di volume in maniera uniforme Gozzo nodulare basedowificato: aumento della tiroide in maniera disomogenea per la presenza di noduli intraghiandolari Esoftalmo: secondario alla sostituzione del grasso retro-orbitale da tessuto connettivo metacromatico. Mixedema pretibiale: presenza ed aumento del tessutto connettivo.

80 Antitiroidei Composti ad azione antitiroidea. La Goitrina si trova in alcuni vegetali (cavoli, rape)

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83 LA TIROIDE: ASPETTI CLINICI
Dott. M. AIMI U.O. Medicina Interna Ospedale S. Margherita Valdichiana

84 La tiroide

85 TIROIDE Tra i follicoli vi sono cellule parafollicolari o cellule C.
ISTOLOGIA: Ghiandola tiroide: è composta da di follicoli Follicolo: unità anatomo funzionale Gruppi di formano un lobulo lobi Tra i follicoli vi sono cellule parafollicolari o cellule C. La parete del follicolo è un monostrato di cellule cuboidali che circondano il secreto chiamato “colloide”. La tiroide accumula il prodotto endocrino fuori dalle cellule a differenza delle altre ghiandole endocrine.

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87 regola la velocità dell’intero metabolismo corporeo, compreso il consumo di ossigeno
svolge un ruolo importantissimo nei processi di accrescimento e sviluppo produce ormoni T3 e T4

88 T4 o TIROXINA o 3,5,3’,5’-tetraiodotironina
circa il 90% degli ormoni totali rilasciati T3 o TRIIODOTIRONINA o 3,5,3’- triiodotironina circa il 10% (l’ormone tiroideo attivo) rT3 o reverse (inversa) T3 o 3,3’,5’- triiodotironina meno dell’ 1%, inattivo

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91 TIROIDITI Le tiroiditi rappresentano un insieme di affezioni con carattere infiammatorio che possono essere differenziate in base alla eziologia in batteriche, virali e autoimmuni o in base al decorso in acute, subacute e croniche

92 TIROIDITI: malattia di Hashimoto (tiroidite linfocitaria o struma linfomatoso) tiroidite sub-acuta (malattia di De Quervain) tiroidite acuta (tiroidite specifica, tiroidite batterica) struma di Riedel (tiroidite cronica)

93 Classificazione delle tiroiditi
T. Piogenica (acuta) T. Subacuta (de Quervain) T. cronica fibrosante (Riedel) Tiroiditi non autoimmuni Tiroiditi autoimmuni

94 (tiroidite specifica tiroidite batterica)
TIROIDITE ACUTA (tiroidite specifica tiroidite batterica) Raramente si osserva infezione batterica della tiroide Secondaria ad infezioni delle labbra, della faringe e dei linfonodi vicini Risponde agli antibiotici Può dare ascessi tiroidei, che vanno drenati. Più rare da infezioni tubercolari, da actinomicosi e sifilitiche

95 TIROIDITE ACUTA SUPPURATIVA O PIOGENICA
Agenti batterici (Stafilo, Strepto, Enterococco) Rara per via ematogena Facilitata da persistenza dotto tireoglosso o fistola del seno piriforme di sinistra Tiroide dolente, fluttuante + adenopatie + cute calda VES e G. Bianchi molto alti + febbre Agobiopsia e coltura Funzione tiroidea spesso normale Terapia antibiotica

96 Tiroidite subacuta (granulomatosa) di de Quervain
Eziologia: virale (coxsackie, influenza, parotite, adenovirus) Età tipica: anni Sesso: femmina 3:1 maschio Istologia: infiltrati infiammatori, distruzione follicoli, c. giganti multinucleate

97 SINTOMI TIROIDITE SUBACUTA
Faringite Malessere artralgia Dolore al collo (deglutire) SEGNI TIROIDITE SUBACUTA Tiroide ingrandita e dolente Febbre Aumento VES e Gl bianchi Ormoni tiroide variabili

98 Decorso (2-6 mesi): Tiroidite subacuta (granulomatosa) di de Quervain
Fase di ipertiroidismo: distruzione follicoli e rilascio T4 e T3 TSH basso FT3 e FT4 alti scarsa e irregolare captazione 2) Fase di eutiroidismo transitorio 3) Fase di ipotiroidismo: distruzione follicoli TSH alto FT3 e FT4 bassi normale captazione, elevata captazione 4) Fase di recupero e eutiroidismo non sempre presente

99 DECORSO TIROIDITE SUBACUTA
50 40 Ipertiroidismo TSH mU/L FT4 pM 5 20 Eutiroidismo 10 0.5 Ipotiroidismo 12 6 18 settimane

100 TERAPIA TIROIDITE SUBACUTA
ANTI-INFIAMMATORI: ASA o FANS Corticosteroidi (prednisone mg/die) Ipotiroidismo Fase di ipertiroidismo: Beta bloccanti Fase di ipotiroidismo Levo-tiroxina Ipotiroidismo

101 AUTOIMMUNITA’ TIROIDEA
Tiroidite focale nel 20-40% delle autopsie associata con TPOAb TPOAb 4-10 più frequente femmine:maschi 5-10% donne mezza età-anziane  ipotiroidismo Basedow meno frequente di ipotiroidismo (1:10). Più giovani.

102 FATTORE DI SUSCETTIBILITA’ PER AUTOIMMUNITA’ TIROIDEA
Basedow nel 20-30% di gemelli omozigoti rischio di autoimmunità tiroidea (ipo o Basedow) aumentati in familiari Sindrome polighiandolare autoimmune tipo 2: Addison 100%, T1DM52%, Tireopatia autoimmune 69%, ipogonadismo (15%) + vitiligine 5%, anemia perniciosa 1%, miastenia gravis HLA-DR3 per Basedow (e Hashimoto atrofica) HLA-DR5 per Hashimoto sesso femminile ( M/F 1,8:1), età adulta ( anni) aumentata ingestione di iodio infezione virale? (rosolia congenita)

103 TIROIDITE DI HASHIMOTO

104 TIROIDITE DI HASHIMOTO
INCIDENZA NON NOTA FREQUENTE CAUSA DI GOZZO NEI GIOVANI E’ LA CAUSA PIU’ FREQUENTE DI IPOTIROIDISMO DELL’ADULTO RAPPORTO FEMMINE/MASCHI 4:1 RARA ASSOCIAZIONE CON LINFOMA MALIGNO PRIMITIVO DELLA TIROIDE

105 Varianti: Caratteristiche istologiche di Hashimoto
Infiltrazione diffusa linfociti e plasmacellule Distruzione dei follicoli e fibrosi Presenza di centri germinativi Presenza di cellule epiteliali eosinofile, di Hurthle Varianti: Senza cellule di Hurtle: tiroidite giovanile Con solo alcune aree di infiltrazione linfocitaria: tiroidite focale

106

107 Caratteristiche cliniche di Hashimoto
Con gozzo assente semplice uninodulare multinodulare Con autoAb anti-tiroide TPOAb 90-95% TgAb meno frequenti TSHRAb possono essere positivi (stimolanti o bloccanti) Con quadro clinico di: eutiroidismo ipotiroidismo subclinico ipotiroidismo franco ipertiroidismo subclinico ipertiroidismo franco (Hashitossicosi)

108 Anticorpi stimolanti il recettore del TSH: fasi transitorie di ipertiroidimo (Hashitossicosi) e talora oftalmopatia esoftalmica Anticorpi bloccanti il recettore del TSH : variante atrofica ( Mixedema idiopatico, circa il 10% dei casi)

109 Stadi iniziali:modesto ipertiroidismo
MALATTIA DI HASHIMOTO (tiroidite linfocitaria o struma linfomatoso) -descritta nel 1912 da Hashimoto -frequente in donne di mezza età Stadi iniziali:modesto ipertiroidismo (liberazione dell’ormone depositato) Stadi avanzati e cronici: ipotiroidismo. Normale la captazione radioiodica - tiroide indurita e gommosa - incidenza: in aumento

110 (tiroidite linfocitaria o struma linfomatoso)
Presenza in circolo di anticorpi contro la tireoglobulina e contro antigeni delle cellule epitealiali tiroidee. MALATTIA DI HASHIMOTO (tiroidite linfocitaria o struma linfomatoso) E’ considerata MALATTIA AUTOIMMUNE Durante la malattia alcuni noduli presenti sono duri e si richiede una diagnosi differenziale con le neoplasie maligne(agobiopsia ecoguidata).

111 effetto lesivo-citotossico degli anticorpi antitireoglobulina
MECCANISMI PATOGENETICI DELLA TIROIDITE DI HASHIMOTO: effetto lesivo-citotossico degli anticorpi antitireoglobulina dovuto a formazione di immunocomplessi (tireoglobulina - anticorpi - antitireoglobulina) a livello tiroideo (membrana basale ed epitelio follicolare) Attivazione di particolari cellule mononucleate (kill cells) ad opera di questi complessi infiltrazione linfocitaria della ghiandola autoanticorpi circolanti e rispettivi antigeni autoimmunità tiroidea: numerosi dati indicano che è geneticamente determinata

112 Fibrosa, giovanile, atrofica e focale
VARIANTI DELLA TIROIDITE DI HASHIMOTO: Fibrosa, giovanile, atrofica e focale es. ob. del collo, ispezione palpazione Clinica ecografia (eventualmente agobiopsia) scintigrafia Diagnostica strumentale: Diagnostica di laboratorio Quadro microscopico: - diffusa infiltrazione linfocitaria - obliterazione degli acini Negli stadi avanzati è caratteristica la FIBROSI ORMONOTERAPIA CHIRURGIA (ghiandola aumentata di volume, danno estetico, presenza di noduli sospetti)

113 Tiroidite silente (o t. sub-acuta senza dolore o t. post-partum)
Quadro istologico e anticorpale simil-Hashimoto (ma più attenuato) Quadro clinico e decorso simil-De Quervain ipertiroidismo (2-9 sett.) Eutiroidismo Ipotiroidismo 40% (4-10 sett.) Eutiroidismo (può non esserci) Pazienti giovani, femmine (2:1) Spesso esordisce post-partum Associata ad uso di: citochine amiodarone litio Tiroide non captante alla scintigrafia! Terapia: Bloccante (iper) Levo tiroxina (ipo)

114 STRUMA DI RIEDEL Tiroidite cronica tiroidite rara, etiologia sconosciuta. Età media e avanzata. tiroide di consistenza dura per la presenza di fibrosi diffusa e minima componente ghiandolare (consigliabile la biopsia per differenziarla dalle neoplasie). sintomi iniziali: ipotiroidismo marcato e spesso irreversibile

115 IL NODULO TIROIDEO

116 EPIDEMIOLOGIA • Incidenza di circa il 4-5% nei paesi a normale apporto iodico • L’incidenza aumenta fino al 20-25% nei paesi a carenza iodica • Incidenza di carcinoma pari al 4/ abitanti e rappresenta lo 0,3% dei noduli tiroidei • Incidenza di carcinoma in chirurgia: 8-20% • Incidenza in autopsie: 2,5% • Frequenza morti annuali per carcinoma: 0.5/

117 BENIGNI O MALIGNI? IL 95% DEI NODULI TIROIDEI SONO BENIGNI; NEL RESTANTE 5% IL NODULO SINGOLO O PREVALENTE IN UN GOZZO MULTINODULARE E’ COSTITUITO DA UN TUMORE MALIGNO. E’ FONDAMENTALE DAL PUNTO DI VISTA DIAGNOSTICO RICONOSCERE I NODULI MALIGNI DAI BENIGNI

118 NODULO TIROIDEO Iperplastico Cistico Misto

119 PATOGENESI Ruolo del TSH Immunoglobuline stimolanti la crescita
Carenza iodica

120 Protocollo diagnostico
Anamnesi Esame obiettivo Laboratorio Ecografia della tiroide Scintigrafia Citologia Rx-TAC

121 ANAMNESI Periodo di tempo trascorso dall’insorgenza del nodulo
Presenza o meno di dolore locale Stabilità delle dimensioni Esposizione a radiazioni ionizzanti Età e sesso Zona di provenienza Familiarità

122 ESAME OBIETTIVO Dimensioni Consistenza e fissità del nodulo
Posizione e rapporti del nodulo con le altre strutture del collo Eventuale presenza di linfonodi satelliti Segni di ipo o iperfunzione

123 INDICI DI BENIGNITA’ Storia familiare di tiroidite di Hashimoto o di patologia tiroidea autoimmune Storia familiare di nodulo tiroideo benigno o di gozzo Sintomatologia di ipo- o di ipertiroidismo Dolore spontaneo o alla palpazione associato a un nodulo Nodulo soffice, liscio, mobile Gozzo multinodulare senza un nodulo predominante

124 INDICI DI MALIGNITA’ Giovani (<20 anni) ed anziani (>70 anni) hanno una più elevata incidenza di tumore tiroideo Sesso: la frequenza dei noduli maligni è doppia nei maschi rispetto alle femmine Nodulo associato a disfagia o raucedine Storia di irradiazioni al collo durante l’eta pediatrica o adolescenziale Nodulo definito, duro, irregolare, fisso Presenza di linfoadenopatia cervicale Anamnesi familiare per cancro della tiroide

125 ESAMI DI LABORATORIO Dosaggi ormonali Profilo autoanticorpale
Dosaggio della calcitonina Dosaggio della tireoglobulina

126 ECOGRAFIA TIROIDEA Rilevazione noduli di 1-2 mm
Caratteristiche del nodulo Ecogenicità del nodulo Follow-up dei noduli in terapia medica Follow-up dei pz operati sia per recidiva locale che linfonodale Vascolarizzazione del nodulo: 4 tipi * tipo 1: assenza di segnali di flusso * tipo 2: flusso perinodulare * tipo 3: flusso peri e intranodulare con vasi sottili e regolari * tipo 4: flusso peri e intranodulare con vasi spessi e irregolari

127 SCINTIGRAFIA TIROIDEA
Caratterizzazione funzionale del nodulo: * nodulo caldo * nodulo freddo * nodulo tiepido Identificazione dei noduli in sede mediastinica Follow-up nel pz operato (identificazione di metastasi)

128 AGOASPIRATO (FNA) Affidabilità superiore al 90% Falsi positivi: 0%
Falsi negativi: %

129 DIAGNOSTICA PER IMMAGINI
Nessuna possibilità di D.D fra nodulo benigno e maligno N.B.!! 7% dei noduli cistici sono cancri 4-9% dei noduli caldi sono cancri

130 TERAPIA Terapia medica: levotiroxina Terapia radiometabolica
Alcolizzazione Terapia chirurgica Follow-up clinico

131 TERAPIA RADIOMETABOLICA
Trattamento di elezione per alcuni pz con noduli tossici (spt. anziani) Trattamento delle metastasi in pz sottoposti a tiroidectomia totale

132 ALCOLIZZAZIONE Trattamento di elezione del nodulo cistico
Trattamento del nodulo unico iperfunzionante Assenza di effetti collaterali

133 INDICAZIONI ALLA CHIRURGIA
Estetiche Compressioni delle strutture adiacenti Rischio di malignità

134 Nodulo tiroideo in pz asintomatico
Quando operare: °citologia: -t. follicolare -t. a cellule di Hurthle -t.papillare °benigna ma: -crescita rapida -crescita sotto terapia -sospetto clinico Come operare: -loboistmectomia+ es.citologico estemporaneo ( se +++ tiroidectomia totale) -tiroidectomia totale -loboistmectomia

135 NODULO TIROIDEO SCINTIGRAFIA “CALDO” “FREDDO” Eutiroideo Ipertiroideo
Follow-up Chirurgia Iodio radioattivo Agoaspirato Benigno Sospetto Maligno ECOGRAFIA Solido Liquido

136 TUMORI DELLA TIROIDE INCIDENZA:
Circa 2-4 nuovi casi/ abitanti/anno; più frequente nella donna FATTORI DI RISCHIO: ereditarietà per il carcinoma midollare età anni, oltre i 50 anni carenza iodica (associazione con il carcinoma follicolare) eccesso iodico (associazione con il ca. papillifero) irradiazione della regione cervicale Tiroidite di Hashimoto (linfoma o carcinoma)

137

138 TUMORI DELLA TIROIDE CLASSIFICAZIONE:
tumori benigni: ADENOMA FOLLICOLARE ADENOMA PAPILLIFERO ADENOMA A CELLULE DI HURTLE tumori maligni differenziati: Ca PAPILLIFERO (79%) Ca FOLLICOLARE (13%) Ca MIDOLLARE (4%) tumori indifferenziati: Ca ANAPLASTICO (1,5%) tumori maligni mesenchimali

139 Tumori benigni della tiroide
ADENOMI • LESIONI BENIGNE CIRCOSCRITTE, SOLIDE, CAPSULATE • FUNZIONALMENTE AUTONOMI • ADENOMA NON FUNZIONANTE (SEMPLICE): Nodulo “freddo” • ADENOMA FUNZIONANTE: produce Tireoglobulina ed ormoni tiroidei determina blocco del TSH depressione funzionale parenchima sano ( “caldo”, ipercaptante alla scintigrafia) - SINGOLO : ADENOMA DI PLUMMER - MULTINODULARE : STRUMA TOSSICO TUTTI GLI ADENOMI POSSONO CANCERIZZARE MA, + SPESSO, GLI ADENOMI PAPILLIFERI

140 Adenoma

141 Tumori maligni della tiroide
CARCINOMA PAPILLIFERO CARATTERISTICHE: - Predilige l’età giovanile - Plurifocale e bilaterale nel 30-40% dei casi - Forme occulte (esordio con metastasi linfonodali) - Tendenza a metastatizzare per via linfatica ANATOMIA PATOLOGICA: Macroscopicamente si presenta di colore biancastro, privo di caspula ma con limiti abbastanza netti. Microscopicamente presenta formazioni papillari contenute nei follicoli.

142 Tumori maligni della tiroide
CARCINOMA FOLLICOLARE CARATTERISTICHE: - picco di incidenza anni - tende a metastatizzare per via ematica - forma capsulata - forma non capsulata (frequente infiltrazione strutture vascolari) CARCINOMA ANAPLASTICO CARATTERISTICHE: - picco di incidenza età avanzata - tende a metastatizzare precocemente - non produce ormoni né TG - determina aumento del TPA ANATOMIA PATOLOGICA: carcinoma indifferenziato a grandi cellule

143 Tumori maligni della tiroide
CARCINOMA MIDOLLARE CARATTERISTICHE: - origina dalle cellule C - produce tireocalcitonina e istamina - può anche produrre PG, ACTH, serotonina - forma sporadica più frequente nella 5°- 6° decade - forma familiare più frequente nella 2°- 3° decade associato ad aumentati livelli di calcitonina

144 Tumori maligni della tiroide
DIFFUSIONE • LOCALE: NN. RICORRENTI, TRACHEA, MM. PRETIROIDEI • VIA LINFATICA: ( ca. papilliferi, midollari e anaplastici) - LL. LATEROCERVICALI - LL. SOVRACLAVEARI - LL. MEDIASTINICI • VIA EMATICA ( ca. follicolari, anaplastici). METASTASI A: POLMONI - OSSA ( osteolitiche) - FEGATO - ENCEFALO - RENI, SURRENI - CUTE

145 Tumori maligni della tiroide
DIAGNOSI ESAME OBIETTIVO ECOGRAFIA (Lesioni non palpabili; D.D. cisti/noduli) SCINTIGRAFIA TIROIDEA (131-I; 99-Tc) TIPIZZAZIONE ISTOLOGICA (Agobiopsia, chirurgia diagnostica) MARKERS NEOPLASTICI : • TIREOGLOBULINA ( ca. indifferenziati ) • TPA ( ca. anaplastici ) • CALCITONINA ( ca. midollare) TC CERVICO- MEDIASTINICA Rx ESOFAGO CON BARIO (dislocazioni e/o compressioni esofago-tracheali) SCINTIGRAFIA OSSEA