Antonio Frassoldati Oncologia Clinica – Az Osp Univ Ferrara

Presentazione sul tema: "Antonio Frassoldati Oncologia Clinica – Az Osp Univ Ferrara"— Transcript della presentazione:

1 Antonio Frassoldati Oncologia Clinica – Az Osp Univ Ferrara
Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive PER UNA VITA COME PRIMA 7A EDIZIONE SABATO 11 MAGGIO 2013 Ospedale “Sacro Cuore - Don Calabria” Negrar (VR) Antonio Frassoldati Oncologia Clinica – Az Osp Univ Ferrara

2 I tumori della mammella
Tutti I tumori mammari ER+ 65-75% ~ 10% ER+/HER2+ HER2+ 15-20% Basal 15% H Burstein and A Goldhirsch St Gallen 2007

3 SEGMENTAZIONE DEI TUMORI MAMMARI
Perou, SABCS 2009

4 HER2 ed i suoi fratelli Ciardiello and Tortora, NEJM, 2008 4

5 IL TRASTUZUMAB BLOCCA HER2
Specifico per il bersaglio del recettore HER2 Alta affinità e specificità 95% umano, 5% murino Aumentato potenziale per effetto immuno-mediato

6 Il trastuzumab ha cambiato la storia naturale della malattia HER2+
Dawood, S. et al. J Clin Oncol; 28:

7 L’organismo sviluppa spesso resistenza al trastuzumab
Recettore mutato o troncato (p95) Aumento espressione di HER3 ed eterodimerizzazione Aumento espressione di HER1 e fosforilazione Aumento espressione IGF-1R Perdita di PTEN o mutazioni di PI3K/Akt Attivazione indipendente di Akt ADCC “escape” (polimorfismi di Fcγ-receptor)

8 Bersagli e “pallottole”
Bevacizumab Ertumaxomab Pertuzumab VEGF Trastuzumab ErbB3 ErbB2 ErbB2 IGF-IR VEGFR ErbB1 PDGFR Vascular endothelial cell membrane Pazopanib Sunitinib Lapatinib PI3K Targets and bullets in breast cancer This slide summarizes key ‘targets’ that may be of therapeutic relevance in breast cancer, along with the ‘bullets’ (therapeutics) available or under development (note: it is not an exhaustive diagram of all signaling pathways). The graphic focuses on the most clinically developed agents in breast cancer; additional agents include those listed below: ErbB1/2 TKI = HKI-272, BIBW 2992, PKI-166, EKB-569 Pan-ErbB TKI = caneritinib, BMS ErbB1/ErbB2/VEGFR TKI = XL647, AEE788 HSP90 inhibitors = CNF2024, IPI-504, AUY922, SNX5422 IGF-IR inhibitors (mAb or TKI) = CP , EM164, IMC-A12, NVP-ADW742, Insm-18 HDAC inhibitors = LBH589, PXD101, NVP-LAQ824, depsipeptide, CI-994, MS-275 PI3K inhibitors = SF1126, BEZ235, XL147, XL765 Akt inhibitors = perifosine, XL418 mTOR inhibitors = rapamycin (sirolimus), deforolimus, flavopiridol Notes for presenter on lesser known agents shown on slide: Ertumaxomab (Trion Pharma) is a bi-specific antibody that stimulates an immune response on binding ErbB2 and CD3 Vorinostat = Zolinza®, Merck Temsirolimus = Torisel®, Wyeth Everolimus = Certican®, Novartis Tanespimycin and alvespimycin are both in development by Kosan HDAC=histone deacetylase; TKI=tyrosine kinase inhibitor Tanespimycin Alvespimycin Akt HSP90 HDAC Vorinostat mTOR Temsirolimus Everolimus HDAC=histone deacetylase 8 8

9 E’ possibile bloccare HER2 in modo diverso
Baselga, Nat Rev Canc 2009

10 10

11 Trastuzumab+Pertuzumab+ CT Effetto sulla sopravvivenza
Interim overall survival analysis was performed after 165 events (43% of the prespecified total number for the final analysis) had occurred

12 Immunotossine Baselga, Nat Rev Canc 2009

13 T-DM1: Un anticorpo coniugato con un chemioterapico
Espressione del bersaglio: HER2 Anticorpo monoclonale: trastuzumab Chemioterapico: DM1 DM1 (maytansine), stabilizzatore della tubulina The ideal ADC is a customized, interdependent combination of a precisely targeted monoclonal antibody, a potent cytotoxic drug, and a stable linker that selectively kills cancer cells while sparing normal tissues.1,2,3,4,5 T-DM1 is designed to combine the HER2-targeting activity of trastuzumab (trastuzumab®) with targeted delivery of DM1; DM1 is a (a highly potent cytotoxic drug that causes cell death by destabilizing microtubules). ADC targets are selected based upon their relative tumor specificity and their ability to maintain surface expression after being bound by antibody. Cytotoxic drugs are selected for their potency, suitability for conjugation (e.g., their activity is not diminished by conjugation) and lack of immunogenicity. Agents used to link cytotoxic drugs and antibodies are selected based on their ability to limit the release of cytotoxic drugs into the circulation yet facilitate delivery to the target cell. 1. Jaracz S, Chen J, Kuznetsova LV, Ojima I. Recent advances in tumor-targeting anticancer drug conjugates. Bioorg Med Chem. 2005;13: 2. Lewis Phillips GD, Li G, Dugger DL, et al. Targeting HER2-positive breast cancer with trastuzumab-DM1, an antibody-cytotoxic drug conjugate. Cancer Res. 2008;68: 3. Wu AM, Senter PD. Arming antibodies: prospects and challenges for immunoconjugates. Nat Biotechnol. 2005;23: 4. Ricart AD, Tolcher AW. Technology insight: cytotoxic drug immunoconjugates for cancer therapy. Nat Clin Pract Oncol. 2007;4: 5. Junutula JR, Raab H, Clark S, et al. Site-specific conjugation of a cytotoxic drug to an antibody improves the therapeutic index. Nat Biotechnol. 2008;26: Legame T-DM1 Stabile a livello sistemico

14 Studio EMILIA- Sopravvivenza (2° int.)
Verma et al. NEJM 2012

15 TDM1 vs Trastuzumab+Docetaxel.
N=137 PFS Hurvitz - ESMO 2011

16 Effetto di trastuzumab adiuvante sulla Sopravvivenza
Trial HR Median FU B31/N9831 0.61 48 mos N9831 AC-T vs AC-T-H AC-T-H vs AC-TH-H 0.88 0.78 72 mos HERA° 0.85 BCIRG006 AC-T vs AC-TH-H AC-T vs TCH 0.63 0.77 65 mos FinHER 0.55 62 mos ° ITT, not adjusted for selective crossover

17 Durata della terapia con trastuzumab
Trial Duration in months CT regimen No. of pts HERA (BIG) 12 vs. 24 Center’s choice 3,387 PHARE (France) 6 vs. 12 3,400 PERSEPHONE (UK) 4,000 SHORTER (Italy) 3 vs.12 A+T vs. T+FEC 1,500 SOLD (Finland & BCG) 3 vs 12 T+FEC 3,000

18 Terapia adiuvante Al momento, la durata standard di trattatmento è di un anno, con somministrazione endovenosa Pertanto, una paziende deve accedere al DH oncologico 18 volte se la somministrazione è ogni 3 settimane 52 volte, se la somminstrazione è settimanale

19 Verso una semplificazione della terapia
Sviluppo di una formulazione per uso sottocutanea Utilizzata a dose fissa (600 mg/5ml) Non richiede la dose di carico Utilizza come eccipiente ialuronidasi ricombinante umana, che “scioglie” temporaneamente l’acido ialuronico presente nel sottocute, migliorando il trasporto del farmaco verso la circolazione sistemica

20 Possibili vantaggi della somministrazione sottocutanea
Nessuna necessità di cateteri venosi centrali Nessuna necessità di puntura venosa Dose prefissata Minore durata di somministrazione Minori modifiche della vita quotidiana Maggiori possibilità di uso domiciliare Possibile autosomministrazione da parte della paziente Fallowfield, SHORE-C, 2012 20

21 Studi clinici con trastuzumab sottocute
Jackisch, ESMO 2012; Ismael, Lancet Oncol 2012

22 Risultati farmacocinetici
Jackisch, ESMO 2012; Ismael, Lancet Oncol 2012

23 Risultati della fase pre-operatoria
I risultati sono stati indipendenti dal peso corporeo e dai livelli di costanza circolanti di trastuzumab Jackisch, ESMO 2012; Ismael, Lancet Oncol 2012

24 Sicurezza e tollerabilità
Jackisch, ESMO 2012; Ismael, Lancet Oncol 2012

25 I profili di tossicità sono simili
Jackisch, ESMO 2012; Ismael, Lancet Oncol 2012

26 Sviluppo di reazione anticorpale
Non sono stati riscontrati autoanticorpi dopo la valutazione basale Nessuna correlazione fra anticorpi anti-trastuzumab o anti rHuPH20 con: Farmacocinetica Efficacia (pRC) Sicurezza (reazioni correlate alla sommnistrazione) Jackisch, ESMO 2012; Ismael, Lancet Oncol 2012

27 Nuovi studi con trastuzumab s.c
Ph I BO25532 Patients’ preference and additional safety data Bioequivalence vial / device Dual-cohort patient preference study Trastuzumab SC single-use injection device (SID; 5 mL) Medical Affairs Studies Ph III MO28048/SafeHer – Safety study Ph II MO22982/PrefHer

28 Sistema per autosomministrazione
Placca adesiva Finestra ispezione farmaco Accensione luminosa Alloggiamento ago Sensore corporeo Indicatore dell’ago 28 28

29 Sistema per autosomministrazione
Ago lunghezza: 8mm Diametro: 0.4mm (27G) Durata somministrazione 4-5min Sistema controllo Acustico Visuale: spia luminosa Sicurezza 3 secondi di attesa Sensore corporeo Saftey feature: Show body sensor. Show the advantage. Verifies the contact. In case there is a problem the injection stops  no liquid on the surface. Reaction: press on the device 29

30 Conclusioni Il trastuzumab ha cambiato la storia clinica del carcinoma mammario HER2+ Nuovi farmaci sosno stati sviluppati per superare fenomeni di resistenza Lapatinib, Pertuzumab, TDM1 L’uso combinato di questi farmaci rappresenta un importante sviluppo nel prossimo futuro La somministrazione sottocutanea offre possibilità di migliore compliance a terapie di lunga durata, ed è in fase di avanzata sperimentazione