La flogosi allergica e le infezioni nel bambino

Presentazione sul tema: "La flogosi allergica e le infezioni nel bambino"— Transcript della presentazione:

1 La flogosi allergica e le infezioni nel bambino
Maria Caruso

2 Infezioni prima infanzia
Ipotesi igienica Effetto favorente Effetto protettivo Flogosi allergica Infezioni

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4 CAMBIAMENTI DELLO STILE DI VITA NEI PAESI INDUSTRIALIZZATI-”IPOTESI IGIENICA”
da Amato de Paolis

5 Risposta immunologica ad alte concentrazioni di endotossine, microbi ed allergeni
Endotossine, microbi, ecc Bµ IgG / IgG1 Bγ IFNγ IL-12 Th1 Th0 Cellule T effettrici IL-4 Th2 IL-4, IL-5, IL-13 Allergeni Bµ Bε IgE

6 FASE IMMEDIATA: Il legame dell’allergene alle IgE fissate al recettore FcεRI delle MC provoca la loro degranulazione con conseguente rilascio di mediatori FASE IMMEDIATA: Il legame dell’allergene alle IgE fissate al recettore FceRI delle MC provoca la loro degranulazione con conseguente rilascio di mediatori prevalentemente vasoattivi, responsabili dell’aumento della permeabilità vasale, dell’edema, della contrazione della muscolatura liscia; inoltre vari mediatori chemiotattici provocano attrazione e modulazione di numerose altre cellule infiammatorie (monociti, neutrofili, linfociti, piastrine, eosinofili, etc.). FASE TARDIVA: queste cellule, a loro volta attivate, vengono coinvolte nel mantenimento e cronicizzazione della flogosi allergica, avviando così la fase tardiva (“late-phase reaction”) della reazione allergica, mediante i propri mediatori infiammatori. Si verifica pertanto l’intervento attivo delle cellule flogistiche chemo-attratte che in un certo senso assumono la gestione di successive poussée flogistiche. FASE TARDIVA: queste cellule, a loro volta attivate, vengono coinvolte nel mantenimento e cronicizzazione della flogosi allergica, avviando così la fase tardiva (“late-phase reaction”) della reazione allergica, mediante i propri mediatori infiammatori.

7 FASE DI PERSISTENZA DELLA FLOGOSI,
si verifica in rapporto a successive ripetute stimolazioni dell’allergene.

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10 bambino con più di sei infezioni respiratorie in un anno,
Il gruppo di studio d’Immunologia della Società Italiana di Pediatria ha fissato come criteri per definire un bambino affetto da infezioni respiratorie ricorrenti le seguenti condizioni: bambino con più di sei infezioni respiratorie in un anno, bambino con più di una infezione respiratoria alta al mese tra settembre e aprile, bambino con più di tre infezioni basse in un anno

11 l’incidenza delle infezioni respiratorie è massima nei primi due anni di vita (fino a 6-7 episodi per anno) diminuendo con la crescita Età (anni) Infezioni per anno 0 a 2 6 3 a 4 5 5 a 9 4 10 a 14 3

12 80% virus di cui: 60% Rhinovirus 10% Echovirus 10%Adenovirus
10% RSV % Parainfluenzali

13 Indagine retrospettiva con questionario.
Valutati bambini di 10 anni. Prevalenza di otite, faringotonsillite, infezione basse vie respiratorie ( nell’ultimo anno rispetto all’indagine) e ricerca dei fattori di rischio Coorte bambini nati nel 1992 , viventi ad Oslo nel 2001.In the questionnaire the questions were formulated as follows: Has the child had any of the following infections—otitis media, tonsillopharyngitis, bronchitis, or pneumonia—in the past 12 months? If yes, how many episodes past year? Otitis media was defined as one or more episodes of ear infection; tonsillopharyngitis as having one or more episodes of throat infection. Lower respiratory infection was coded as having one or more episodes of bronchitis, pneumonia, or both

14 The figures are given as percentages of affected participants in each category.

15 La presenza di atopia aumenta il rischio di infezioni respiratorie in generale, ma soprattutto per le infezioni basse vie respiratorie ( aggiustamento odds ratio 2,4 95% CI 1,8 a 3,1 )

16 La co-morbilità fra otite media, faringotonsillite ed infezione basse vie respiratorie è elevata e l’associazione può raggiungere una odds ratio da 2 a 3 We found otitis media associated with both tonsillopharyngitis and lower respiratory infection, thus indicating a close relationship between upper and lower airways;

17 Pediatric Allergy and Immunology 22 (2011) 258–266
Revisione della letteratura sulla correlazione fra otite media essudativa (OME) ed atopia con l’obiettivo di valutare il possibile ruolo di trattamenti topici intranasali con corticosteroidi L’evidenza di una correlazione fra OME ( ricorrente o cronica ) ed atopia varia nella letteratura esaminata fra il 24% e 89% L’ampio range della prevalenza di atopia negli studi esaminati è in relazione alle coorti esaminate ed ai criteri diagnostici utiilizzati. Importanza dell’ argomento tenendo presente che OME è una delle più frequenti cause di ipoacusia nel bambino.

18 Lavoro del di Ciprandi che si pone l’obiettivo di valutare se esiste una maggiore prevalenze di IRR nei bambini allergici rispetto ai non allergici The diagnosis of RI was made when at least two symptoms or fever (axillary temperature ‡38C) were present for at least 48 h besides another symptom. The symptoms taken into consideration for diagnostic purposes were: mucopurulent rhinorrhea (stuffy and/or dripping nose), sore throat, cough (dry or productive), otalgia (ear ache), fever, dyspnea, and mucopurulent secretion. 117 bambini con IRR, età 4, aa, 72 maschi e 45 femmine. Allergia diagnosticata in 46 bambini. I bambini allergici erano prevalentemente sensibilizzati ad: acari (29), graminacee (9), olivo (9), Parietaria (7), gatto (7), cane (4), nocciolo (4), e betulla (4).

19 Lo studio dimostra in modo chiaro come i bambini con allergia abbiano un maggior numero ed una maggiore gravità di infezioni respiratorie, ma anche una maggiore durata delle stesse. Questa diversità è più evidente se si valutano le infezioni respiratorie lievi come le rinofaringiti. RI were considered as mild or severe. Mild RI involved the rhinopharynx (rhinitis, rhinopharyngitis with possible involvement of tonsils), and/or the larynx. Severe RI involved the middle ear, the lower airways, or the paranasal sinuses.

20 Conclusioni “allergic children have more infections as an allergic reaction is characterized by mucosal inflammation that predisposes to infections. In addition, allergic subjects express ICAM1 – adhesion molecule involved in inflammatory events – as a ligand for LFA1 expressed on leukocytes, but also as a receptor for rhinovirus . It is to be noted that most sensitizations were for pollens, and thus in allergic children exposed to these allergens, inflammatory phenomena were more pronounced.” Pediatr Allergy Immunol 2006: 17: 389–391 DOI: /j x

21 297 bambini in età prescolare con una frequenza delle infezioni che rispettasse i criteri stabiliti dalla Società Italiana di Allergologia e Immunologia Pediatrica 183 maschi e 114 femmine (M/F:1,6) giunti all’Ambulatorio di Immunologia Pediatrica in un periodo compreso tra l’1 gennaio 2003 e il 31 dicembre 2007 con una storia di infezioni respiratorie ricorrenti (IRR).

22 Risultati dello screening immunologico

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24 allergia e infezioni inizio più precoce
mantenimento di uno stato flogistico rilascio di mediatori i quali inducono uno stato di iperreattività bronchiale,di edema delle mucose e di ipersecrezione. ristagno di muco come fattore favorente la proliferazione di patogeni delle vie aeree i quali, a loro volta, rilasciano sostanze in grado di mantenere ed alimentare tale circolo flogosi allergica persistente: citochine proinfiammatorie che inducono nell’endotelio l’espressione di molecole di adesione (ICAM 1) le quali sono il principale recettore dei rhinovirus allergia e infezioni, responsabile di un inizio più precoce della sintomatologia e del mantenimento di uno stato flogistico. La flogosi è dovuta al rilascio di mediatori (indotto dall’interazione tra agenti infettivi, fumo, inquinamento ed allergeni) i quali inducono uno stato di iperreattività bronchiale,di edema delle mucose e di ipersecrezione. Il ristagno di muco è un fattore favorente la proliferazione di patogeni delle vie aeree i quali, a loro volta, rilasciano sostanze in grado di mantenere ed alimentare tale circolo. Infatti, nella flogosi allergica persistente vengono prodotte citochine proinfiammatorie che inducono nell’endotelio l’espressione di molecole di adesione (ICAM 1) le quali sono il principale recettore dei rhinovirus. I bambini allergici infatti hanno infezioni respiratorie più numerose e severe rispetto ai bambini non allergici; ciò fa pensare che l’allergia potrebbe avere un ruolo negativo nelle IRR11. In particolare un rischio aumentato è stato dimostrato per le infezioni a carico delle basse vie respiratorie nei bambini atopici rispetto ai non atopici, con una odds ratio di Anche il nostro studio suggerisce che nei bambini con IRR l’atopia è una condizione frequente che potrebbe influenzare ricorrenza e precocità dei sintomi.

25 Intercellular Adhesion Protein-1 ICAM-1
Recettore per la maggior parte dei Rinovirus umani Proteine singola suddivisa in 5 sub-unità Favorisce una stretta adesione intercellulare e l’espressione di varie attività pro-infiammatorie Rhinovirus 16 with ICAM-1 receptors attatched

26 Sistema NANC Effetto non adrenergico- non colinergico di stimolazione nervosa periferica Diretto o per via assonica: infiammazione neurogenica Contrazione del muscolo liscio, vasodilatazione, secrezione mucosa, essudazione plasmatica Degranulazione dei mastociti Attivazione ed aderenza dei granulociti Al processo che è stato schematizzato prendono parte anche il sistema NANC con i suoi neuropeptidi ed il sistema delle molecole di adesione (ICAM); il primo è in grado di stimolare le cellule flogistiche, particolarmente le MC e i T-linfociti ed il secondo, con l’espressione di ICAM sia sulle cellule attivate che su quelle “target” favorisce una stretta adesione intercellulare e l’espressione di varie attività pro-infiammatorie. Si instaura così un complesso meccanismo di immunoflogosi che è destinata alla cronicizzazione e rappresenta la base patogenetica delle allergopatie IgE-mediate.

27 ALLERGIA E INFEZIONI VIRALI
RHINOVIRUS ALLERGENI * * * * * * * * * * * * ICAM-1 MUCOSA Permeabilità FASE IMMEDIATA mucosa Secr. muco MEDIATORI Contr. Musc. Irritazione NANC Fibre Nerv. SUB= MUCOSA CHEMIOTASSI CELLULE FLOGISTICHE MUSCULA= RIS SIEROSA LATE-PHASE REAZIONE da A.TURSI

28 Rapporto fra infezioni, rischio di infezioni ( giorni di contatto con bambini) e atopia in una delle più ampie popolazioni presenti in letteratura nati fra il 1976 e 1984 con un gruppo di adolescenti di 19 aa , sottoposti a vaccinazione MPR ed indagati su eventuali manifestazioni allergiche.Un sottogruppo di è stato indagato anche su infezioni respiratorie e fattori favorenti infezioni. E’ stata valutata la prevalenza di atopia fra soggetti che avevano avuto infezioni e non.

29 Bambini con > di 5 URTI nei 12 mesi precedenti hanno una probabilità di atopia > di 6 volte rispetto ai bambini con nessuna URTI I risultati evidenziano come i bambini atopici siano maggiormente predisposti a sviluppare infezioni e l’associazione risulta particolarmente significativa in questo studio anche rispetto a studi analoghi che hanno supportato tale ipotesi [8, 11, 13–15, 25, 26].

30 8 Bodner C, Godden D, Seaton A
8 Bodner C, Godden D, Seaton A. Family size, childhood infections and atopic diseases. Thorax 1998; 53:28–32 11Paunio M, Heinonen OP, Virtanen M, Leinikki P, Patja A,Heinonen OP. Measles history and atopic allergies: a population based, cross-sectional study. JAMA 2000; 283:343–6. 13Minor TE, Baker JW, Dick EC et al. Greater frequency of viral respiratory infections in asthmatic children as compared with their nonasthmatic siblings. Pediatrics 1974; 85:472–7. 14 Kraemer MJ, Richardson MA, Weiss NS et al. Risk factors for persistent middle-ear effusions: otitis media, catarrh, cigarette smoke exposure, and atopy. JAMA 1983; 249:1022–5. 15Jedrychowski W, Flak E. Atopy and low birht weight as determinants of susceptibility of children to acute respiratory tract infections (Polish; English summary).Przegl Epidemiol 1996; 50:315–22 25Openshaw PJ, Lemanske RF. Respiratory viruses and asthma: can the effects be prevented? Eur Respir J 1998; 27:35–9. 26 Richardson VF, Larcher VF, Price JF. A common congenital immunodeficiency predisposing to infection and atopy in infancy.Arch Dis Child 1983; 58:799–802

31 Gli autori concludono che appare opportuno che i bambini con atopia siano vaccinati perché risultano particolarmente predisposti allo sviluppo di infezioni con il rischio anche di gravi sequele.

32 J Allergy Clin Immunol 2010;125:1178-87.)
Premessa: circa 80% degli episodi asmatici nei bambini in età scolare e circa il 50-75% degli episodi asmatici nell’adulto sono scatenati da virus. I Rinovirus sono i più comunemente ritrovati nelle colture. Altri virus sono RSV, virus influenzali, coronavirus, metapneumovirus umani, adenovirus e bocavirus. L’ unico virus significativamente associato nelle riacutizzazioni di asma nell’età fra 2 e 17 anni è il Rinovirus Obiettivo: analizzare i fattori patogenetici che rendono gli asmatici maggiormente suscettibili alle infezioni da Rinovirus

33 Epithelial and immune cell responses to rhinovirus infection.
Possibile diversità di risposta alle infezioni del tratto respiratorio fra asmatici e non asmatici Ridotta produzione di inteferone IFN-β, IFN-λ, IFN-ά ↑TGF- β favorisce la replicazione virale Polimorfismo TLRs ( Toll-like receptors) Following infection a wide range of mediators are secreted including pro-inflammatory cytokines, chemokines, interferons, and growth factors. This leads to eosinophilic, neutrophilic, and lymphocytic inflammation, as well as mucus hypersecretion and likely airway remodelling. CCL, CC chemokine ligand; CCL5, RANTES (Regulated on Activation Normal T-cell Expressed and Secreted); CCL11, eotaxin; CCL24, eotaxin-2; CXCL, CXC chemokine ligand; CXCL 1, GRO-a (growth-related oncogene a); CXCL-5, ENA-78 (epithelial neutrophil activating protein-78); CXCL10, IP-10 (IFN-g-inducible protein 10); DC, dendritic cell; FGF-2, fibroblast growth factor-2; GMCSF, granulocyte macrophage- colony stimulating factor; ICAM-1, intercellular adhesion molecule-1; IFN, interferon; IL, interleukin; LDLR, lowdensity lipoprotein receptor;RV, rhinovirus; TC1, cytotoxicCD81T lymphocyte type 1;TH1, T-helper 1 CD41 T lymphocyte; TNF-a, tumour necrosis factor-a; VEGF, vascular endothelial growth factor.

34 (J Allergy Clin Immunol 2011;127:470-8.)
Obiettivo: esplorare se i bambini allergici di età superiore a 5 anni abbiamo una risposta antimicrobica mediata dai Toll-like receptors diversa rispetto ai controlli non atopici This is the first longitudinal study to map the functional ontogeny of key microbialpattern-recognition receptors in childhood, notably the Toll-like receptors (TLRs). It specifically examines the emerging hypothesis that children with allergic disease have altered responsiveness to microbial components, which might lead to abnormal patterns of immune maturation that underpin disease predispositio Metodo: cellule mononucleate isolate da 35 bambini allergici e 35 bambini non allergici alla nascita ed a 1, 2.5 e 5 anni di età sono state stimolate con TLR2-TLR9 ligando per studiare la risposta immune innata e stimolati con allergeni e mitogeni per valutare la risposta adattiva T cellulare.

35 La maggior parte di essi si trova su cellule del sistema immunitario innato, come neutrofili, monociti/macrofagi, cellule dendritiche, cellule natural killer (NK) e mastociti, ma sono presenti anche su cellule del sistema adattativo (linfociti B e T) e altre cellule. A differenza degli altri meccanismi innati, i TLRs riconoscono in modo piuttosto selettivo i germi.

36 Rappresentano un meccanismo di difesa innata alle infezioni, riconoscendo in modo selettivo i germi attraverso il legame a componenti specifiche dei diversi patogeni (batteri,virus, funghi, parassiti) e innescando una risposta infiammatoria. I TLRs innescano anche la risposta immunitaria specifica ed esercitano una funzione regolatoria in corso di reazioni flogistiche e di crescita di cellule tumorali È ipotizzabile che disfunzioni a carico dei TLRs siano alla base della patogenesi di molte malattie infettive, infiammatorie croniche, immunologiche (malattie autoimmuni, immunodeficienze) e tumorali nell’uomo

37 In addition to detecting pathogen-derived ligands, TLRs interact with host molecules, including antimicrobial molecules such as murine-defensin 2 (mDF2) [33], reactive oxygen species (ROS) [34], proteins released from dead or dying cells such asHMGB1[35], surfactant proteinA[36],fibrinogen [37], breakdown products of extracellular matrix such as fragments of fibronectin [38], hyaluronic acid oligosaccharides [39] and EDN [40]. Heat shock

38 I bambini non allergici dimostrano un incremento progressivo e significativo con l’età di citochine della risposta innata ( IL-1b, IL-6, TNF-a e IL-10) ligandi virtuali dei Toll-like receptors. A questa maturazione corrisponde anche un parallelo incremento della risposta Th1 ( IFN-γ) verso allergeni e mitogeni In contrasto nei bambini allergici si evidenzia una risposta dell’immunità innata aumentata alla nascita ( p<0.01) ed un decremento relativo nel corso degli anni fino ai 5 anni: La risposta TLR è attenuata in confronto ai non allergici ( p< 0.05). Questo attenuazione comporta un difetto di maturazione della funzione Th1,ed è associata ad un caratteristico incremento della risposta Th2 allergene dipendente p<0.01).

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40 In base alle attuali conoscenza , di fronte a un bambino che si ammala spesso, può essere indicato l’esecuzione di uno screening immunologico (dosaggio delle immunoglobuline) ed allergologico (IgE totali e/o IgE specifiche e/o prick tests) soprattutto nei bambini con familiarità positiva per atopia.

41 Grazie per l' attenzione