Effettori di G proteine

Presentazione sul tema: "Effettori di G proteine"— Transcript della presentazione:

1 Effettori di G proteine

2 STRUTTURA DELL’ADENILATO CICLASI SIMILE ALLA GUANILATO CICLASI
(9 ISOFORME CLONATE) SIMILE ALLA GUANILATO CICLASI

3 Attivazione: ADENILATO CICLASI
AZIONE DEI RECETTORI b-ADRENERGICI TRAMITE Gs 1. La subunità a attivata di Gs forma un complesso con l’Adenilato Ciclasi, per catalizzare la conversione dell’ATP ——> 3'-5'-cAMP •     L’Adenilato Ciclasi è una proteina transmembrana e rimane in membrana durante questa conversione. 2.   Dopo, l’AMPc attiva la Protein Kinasi A (PKA), che a sua volta fosforila altri enzimi bersaglio per modificare in qualche modo il metabolismo o l’attività enzimatica della cellula. 3.   Quindi, una fosfodiesterasi velocemente demolisce l’AMPc, interrompendo l’attivazione della Protein Kinasi A.

4 Inattivazione: ADENILATO CICLASI
AZIONE DEI RECETTORI a2-ADRENERGICI TRAMITE Gi La subunità a di Gi forma un complesso con l‘Adenilato ciclasi, per inibire la conversione dell’ATP ———> 3'-5'-cAMP

5 viene demolito dall’enzima fosfodiesterasi
Regolazione dei livelli di AMP ciclico: viene demolito dall’enzima fosfodiesterasi L’inibizione della fosfodiesterasi avviene grazie al GMP ciclico o per mezzo della metilxantina fosfodiesterasi Gs-alfa L’attivazione della fosfodiesterasi avviene per fosforilazione attraverso una via avviata dall’insulina

6 Tools farmacologici nello studio dell’AC
•   Tossina del Colera – Ribosila la subunità a di Gs, bloccandola nello stato attivato. RISULTATO = overproduzione di cAMP. •    Tossina della Pertosse – Blocca l’attivazione della subunità a di Gi. RISULTATO = inibizione dell’inibizione della sintesi di cAMP. •    Metilxantina -- Caffeina -- Inibiscono la fosfodiesterasi. RISULTATO = Livelli più alti di cAMP nella cellula. •   Forscolina – attivazione diretta dell’adenilato ciclasi

7 Isoforme dell’adenilato ciclasi di mammifero
Sunahara RK, Taussig R. Isoforms of mammalian adenylyl cyclase: multiplicities of signaling. Mol Interv Jun;2(3):

8   FOSFOLIPASI-C Attivazione: AZIONE DEI RECETTORI a1-ADRENERGICI TRAMITE Gq La Subunità-bg attivata (vi sono isoforme che legano la Subunità-a !) forma un complesso con la Fosfolipasi-C, per tagliare un LIPIDE - il Fosfatidilinositolo-4,5-difosfato - in due diverse parti: Diacilglicerolo (DAG) Inositolo Trifosfato (IP3)

9 Trasduzione del segnale intracellulare indotto dalla cascata del PIP2

10 Diacilglicerolo (DAG)
Il DAG rimane in membrana e stimola la Protein Kinasi C (PKC) a fosforilare enzimi bersaglio Ca+2-dipendenti. Tools farmacologici: Esteri del Forbolo mimano le azioni del DAG e quindi attivano la Protein Kinasi C.

11 Inositolo Trifosfato (IP3)
L’IP3 và al RE, dove stimola il rilascio di Ca+2. Tools farmacologici: Litio inibsce la degradazione dell’IP3 inibendo le fosfatasi. Ciò mantiene i canali del Ca+2 del RE aperti più a lungo. RISULTATO = concentrazione intracellulare di calcio più elevata.

12 Calcio Attiva la Protein Kinasi C (PKC) cosicchè può fosforilare enzimi bersaglio. Attiva la Ca+2-Calmodulina Kinasi per fosforilare altri enzimi bersaglio.

13 reticolo endoplasmico liscio
Isoforme diverse della Fosfolipasi C possono essere attivate da subunità diverse di Gq fosfolipasi C-b fosfolipasi C-b fosfatidilinositolo 4-5 difosfato inositolo-P3 diacilglicerolo beta-gamma Gq-alfa reticolo endoplasmico liscio La cascata dei fosfoinositidi sfrutta piccole quantità di fosfatidilinositolo 4,5-difosfato della membrana plasmatica. Questo glicerofosfolipide fortemente carico è il principale substrato di diverse isoforme di fosfolipasi C. Uno dei prodotti, l’inositol 1,4,5-trifosfato diffonde verso il reticolo endoplasmatico, si lega a canali ionici chemio-dipendenti, e stimola l’efflusso di calcio dal lume del RE nel citosol. Il calcio citosolico può legarsi alla calmodulina e activare una classe di protein kinasi (PK CaM-dipendente). Il calcio citosolico può legarsi, assieme al diacilglicerolo, ad un’altra protein kinasi (protein kinasi C, PKC).