La biopsia testicolare: passato, presente e futuro

Presentazione sul tema: "La biopsia testicolare: passato, presente e futuro"— Transcript della presentazione:

1 La biopsia testicolare: passato, presente e futuro
Giornate Anatomo-Patologiche Gallaratesi I edizione 3 aprile 2009 Massimo Martinazzi

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3 Viene proposta una classificazione delle infertilità maschili
Viene proposta una classificazione delle infertilità maschili* basata su quadri istomorfologici e, ove possibile, su dati patogenetici. La classificazione è stata da noi e da altri usata dal 1972 al 1997, con qualche modifica prevalentemente di tipo terminologico. * Martinazzi e Piotti, 1972; Wong et al., 1973; Martinazzi et al., 1980; 1987; 1997

4 La prima distinzione delle infertilità maschili va fatta tra:
INFERTILITA’ o STERILITA’ DISGENETICA (testicolo di Klinefelter con cariotipo 47,XXY o mosaici) INFERTILITA’ o STERILITA’ NORMOGENETICA (cariotipo 46, XY)

5 INFERTILITA’ O STERILITA’ DISGENETICA Testicolo di Klinefelter

6 Nei casi di testicolo disgenetico di Klinefelter (28 casi nella nostra casisitica selezionata pari al 12,8%), - non più biopsiati dopo l’introduzione nella routine della analisi del cariotipo – il quadro è caratterizzato da completa ialinosi dei tubuli seminiferi, trasformati in masserelle ialine

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8 In altri campi i tubuli possono presentare lume residuo contenente cellule di Sertoli senza cellule germinali. Non si osservano fibre elastiche nella parete dei tubuli. È presente iperplasia leydigiana con possibilità di penetrazione intraluminale delle cellule di Leydig

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10 a - infertilità o sterilità pre-testicolare
INFERTILITA’ O STERILITA’ NORMOGENETICHE a - infertilità o sterilità pre-testicolare

11 INFERTILITA’ o STERILITA’ PRE- TESTICOLARE 1 – testicolo ipogonadotropinico pre- puberale di tipo infantile

12 INFERTILITÀ O STERILITÀ PRE-TESTICOLARE (23 casi pari al 10,5%)
Testicolo ipogonadotropinico pre-puberale di tipo infantile caratterizzato da piccoli tubuli privi di lume e contenenti cellule di Sertoli immature e spermatogoni di tipo A scuri, talora giganti. Non si notano cellule di Leydig. La forma è associata a deficit di FSH ed LH.

13 Infertilità o sterilità normogenetiche

14 INFERTILITA’ o STERILITA’ PRE- TESTICOLARE 2 – testicolo ipogonadotropinico di tipo eunucoide

15 Infertilità o sterilità normogenetiche
INFERTILITÀ O STERILITÀ PRE-TESTICOLARE (23 casi pari al 10,5%) Testicolo ipogonadotropinico di tipo eunucoide è caratterizzato da tubuli più grandi con lume centrale che contengono cellule di Sertoli e cellule germinali evolute fino agli spermatidi e, eccezionalmente, fino agli spermatozoi. Non si osservano cellule di Leydig. La forma è associata a deficit di LH.

16 Infertilità o sterilità normogenetiche

17 INFERTILITA’ o STERILITA’ PRE- TESTICOLARE 3 – testicolo ipogonadotropinico post- puberale (secondario)

18 INFERTILITÀ O STERILITÀ PRE-TESTICOLARE (23 casi pari al 10,5%)
Testicolo ipogonadotropinico post-puberale (secondario) dovuto ad eccesso di ormoni steroidei, caratterizzato da blocco della spermatogenesi con atrofia delle cellule di Leydig ed evidenza di fibre elastiche parietali, assenti nelle altre due forme di tipo pre-puberale.

19 Infertilità o sterilità normogenetiche

20 Infertilità o sterilità normogenetiche

21 b - infertilità o sterilità testicolare
INFERTILITA’ O STERILITA’ NORMOGENETICHE b - infertilità o sterilità testicolare

22 Infertilità o sterilità normogenetiche
INFERTILITA’ o STERILITA’ TESTICOLARE 1 – testicolo pseudo-klinefelteriano sottotipi I e II

23 Infertilità o sterilità normogenetiche
INFERTILITÀ O STERILITÀ TESTICOLARE Testicolo pseudoklinefelteriano (cariotipo 46, XY) (10 casi pari al 5%) in due sottotipi: Testicolo con perdita di cellule germinali o atrofia tubulare parziale e focale (tipo I) Caratterizzato da rari tubuli rivestiti da cellule di Sertoli, talora con cellule germinali variamente evolute

24 Infertilità o sterilità normogenetiche

25 Infertilità o sterilità normogenetiche

26 Testicolo con atrofia ialina post-puberale (tipo II)
INFERTILITÀ O STERILITÀ TESTICOLARE Testicolo pseudoklinefelteriano (cariotipo 46, XY) (10 casi pari al 5%) in due sottotipi: Testicolo con atrofia ialina post-puberale (tipo II) Analogo al tipo I ma con presenza di fibre elastiche parietali da considerare secondario. Sempre presente l’iperplasia leydigiana in entrambi i tipi

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28 Infertilità o sterilità normogenetiche

29 Infertilità o sterilità normogenetiche
INFERTILITA’ o STERILITA’ TESTICOLARE 2 – testicolo con aplasia germinale

30 INFERTILITÀ O STERILITÀ TESTICOLARE
Testicolo da aplasia germinale (Only Sertoli cells syndrome) (22 casi pari al 10,5%) in due sottotipi: Tipo maturo Caratterizzato da tubuli con slaminamento e lieve ispessimento della tonaca propria, rivestiti solo da cellule di Sertoli ben differenziate, vimentina +. Le cellule di Leydig sono normali. Non si osservano fibre elastiche.

31 Questo dato permette di distinguere la forma primitiva da altri quadri secondari di aplasia germinale. Il quadro morfologico è legato alla mancata migrazione delle cellule germinali primordiali dal sacco vitellino alla cresta genitale.

32 Infertilità o sterilità normogenetiche

33 Infertilità o sterilità normogenetiche

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35 INFERTILITÀ O STERILITÀ TESTICOLARE
Testicolo da aplasia germinale (Only Sertoli cells syndrome) (22 casi pari al 10,5%) in due sottotipi: Tipo immmaturo Rarissimo, è caratterizzato da tubuli con slaminamento e ispessimento della tonaca propria, rivestiti solo da cellule di Sertoli immature. Le cellule di Leydig sono normali.

36 Infertilità o sterilità normogenetiche
INFERTILITA’ o STERILITA’ TESTICOLARE 3 – testicolo da blocco della spermatogenesi

37 Testicolo da blocco della spermatogenesi (30 casi pari al 13,7%)
INFERTILITÀ O STERILITÀ TESTICOLARE Testicolo da blocco della spermatogenesi (30 casi pari al 13,7%) Le cellule germinali possono essere bloccate a livello degli spermatociti con rare cellule giganti simil-spermatidiche (tipo I).

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39 Oppure bloccate in parte dei tubuli, a livello degli spermatidi Sa e Sb con eventuale presenza di macrofagi e cellule giganti plurinucleate spesso in regressione (tipo II o atrofia tubulare mista)

40 Infertilità o sterilità normogenetiche

41 Infertilità o sterilità normogenetiche

42 Infertilità o sterilità normogenetiche
INFERTILITA’ o STERILITA’ TESTICOLARE 4 – testicolo ipospermatogenetico

43 Testicolo ipospermatogenetico (60 casi pari al 27,4%)
INFERTILITÀ O STERILITÀ TESTICOLARE Testicolo ipospermatogenetico (60 casi pari al 27,4%) Caratterizzato dalla presenza di spermatogenesi completa con deficit quantitativo di tutte le cellule germinali nelle loro diverse fasi maturative.

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45 c - infertilità o sterilità post-testicolare
INFERTILITA’ O STERILITA’ NORMOGENETICHE c - infertilità o sterilità post-testicolare

46 Infertilità o sterilità normogenetiche
INFERTILITA’ o STERILITA’ POST-TESTICOLARE

47 INFERTILITÀ O STERILITÀ POST-TESTICOLARE
(44 casi pari al 20,1%) Caratterizzata da blocco delle vie escretrici Il parenchima si presenta normale o solo modestamente ipospermatogenico.

48 Carcinoma in situ in corso di infertilità o sterilità
INFERTILITA’ O STERILITA’ NORMOGENETICHE Carcinoma in situ in corso di infertilità o sterilità

49 CARCINOMA IN SITU IN CORSO DI INFERTILITA’ O STERILITA’
A parte vanno considerati i rari casi di carcinoma in situ (UIGCN) (1 caso pari allo 0,45%) in testicolo sterile Nel caso in esame, di aspetto pseudoklinefelteriano, sono state osservate grandi cellule atipiche chiare in posizione basale con nucleo macronucleolato PAS+ e Plap+ (a livello di membrana, negative per CK, AFP e HCG: cellule indifferenziate germinali simil-seminomatose su un fondo di cellule di Sertoli VIM+

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53 Con il passare dei decenni è notevolmente cambiata la percentuale delle diverse forme di sterilità testicolare

54 Casi di sterilità maschile primitiva diagnosticati con la biopsia
(% sul totale di casi osservati e numero dei casi osservati) Decadi di osservazione Totale casi andamento Sterilità maschile disgenetica 47, XXY S. Di Klinefelter 22,7% 20 6,4% 8 6,1% 3 31 Sterilità maschilie normogenetica Sterilità pre-testicolare pre-puberale infantile pre-puberale eunucoide 18,1% 16 4,8% 6 2,0% 1 23 Sterilità post-testicolare 9,0% 28,8% 36 32,6% 60 Totale casi esaminati 44 50 Totale biopsie testicolari 88 125 49

55 Casi di sterilità maschile primitiva diagnosticati con la biopsia
(% sul totale di casi osservati e numero dei casi osservati) Decadi di osservazione Sterilità testicolare Totale casi andamento Testicolo pseudoklinefelteriano primitivo 6,8% 3 5,8% 4 2 9 Aplasia germinale 38,6% 17 6,6% 5 37,9% 11 33 Blocco della spermatogenesi 20,4% 28,0% 21 41 Ipospermatogenesi 34,0% 15 60,0% 45 11,1% 65 Totale casi esaminati 44 50 20 Totale biopsie testicolari 88 125 49

56 Nei decenni tutti i casi di sterilità erano stati sottoposti a biopsia con le percentuali indicate e da considerare come reali incidenze nella popolazione. Nella decade successiva si sono ridotte nettamente le forme disgenetiche e pre-testicolari fino quasi a scomparire nella decade Nelle forme testicolari: testicolo pseudoklinefelterieno e aplasia germinale appaiono stabili, mentre c’è un aumento di casi di blocco della spermatogenesi. I casi di ipospermatogenesi sono in netto calo.

57 Secondo la nostra esperienza maturata utilizzando la classificazione descritta sembra di poter concludere che la biopsia testicolare conserva un ruolo importante nelle sterilità normogenetiche testicolari, mentre nelle forme disgenetiche ed endocrine (pre-testicolari), le indagini citogenetiche e ormonali sono generalmente sufficienti all’inquadramento dei casi.

58 Si sottolinea l’importanza della evidenziazione delle fibre elastiche per distinguere le forme primitive oggetto di questo studio dalle forme secondarie post-puberali, positive per la presenza di elastina parietale, e di una appropriata fissazione in liquido di Bouin del frammento bioptico

59 Rimangono, nelle forme di sterilità normogenetiche testicolari, quadri ambigui e non del tutto definiti. Anche questo spiega, insieme al procedere delle conoscenze odierne, l’affacciarsi di nuove classificazioni e quadri istologici. Anche le più recenti classificazioni tuttavia, conservano un notevole grado di soggettività e sono dipendenti dall’esperienza dell’esaminatore, come quella da noi maturata.

60 Anche l’utilizzo della microscopia elettronica, proclamato come evento salvifico qualche decennio fa nella chiarificazione di quadri diagnostici ambigui, è servito solo a meglio definire alcune particolari alterazioni citologiche, ma è risultato impraticabile nella routine diagnostica.

61 Lo sviluppo della morfometria ha permesso studi semiquantitativi e quantitativi (ad es.: lo score di Johnsen) e a valutare i rapporti numerici fra i citotipi che hanno aumentato la riproducibilità della diagnosi.

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63 La classificazione più condivisa oggi distingue, su base strettamente morfologica:
Sertoli cell only syndrome (aplasia germinale) Ialinizzazione tubulare Alterazioni della spermatogenesi sia nel compartimento basale che nel compartimento luminale dei tubuli Atrofia tubulare mista

64 Sertoli cell only syndrome Si distinguono 5 varianti della Sertoli cell only syndrome:
Sertoli cell only syndrome con cellule di Sertoli immature caratterizzata da tubuli piccoli senza lume, assenza di fibre elastiche e assenza di cellule di Leydig E’ dovuta a deficit di FSH e LH Sertoli cell only syndrome con cellule di Sertoli disgenetiche caratterizzata da deviazioni della normale maturazione e associazione di aspetti maturi e immaturi. Le cellule sono positive oltre che alla vimentina anche all’ormone anti-mulleriano e a CK 18 (segno di immaturità). I tubuli hanno scarso lume per poca secrezione fluida delle cellule. Sono presenti cellule di Leydig anche se con aspetti di polimorfismo. Presenza di elevati livelli di FSH e LH.

65 Sertoli cell only syndrome Si distinguono 5 varianti della Sertoli cell only syndrome:
Sertoli cell only syndrome con cellule di Sertoli mature (quadro già descritto nella precedente classificazione). La sindrome è legata a mancata migrazione delle cellule germinali primordiali dal sacco vitellino alla cresta gonadica e si associa ad elevati livelli di FSH e LH. Sertoli cell only syndrome con cellule di Sertoli in involuzione L’involuzione comprende anche le cellule di Leydig. Il quadro è secondario (ad es.: dopo chemioterapia) Sertoli cell only syndrome con cellule di Sertoli dedifferenziate spesso di aspetto immaturo e con dedifferenziazione anche delle cellule di Leydig. Anche questo quadro è secondario a somministrazioni ormonali.

66 Rispetto alla nostra precedente classificazione si notano altre 3 forme:
Una mal definita (a cellule di Sertoli disgenetiche) e altre due forme secondarie a terapie varie e che pertanto esulano da una corretta classificazione delle infertilità primitive. Al di là del dettagio morfologico, spicca in questa classificazione la cattiva delimitazione dei quadri e la commistione di forme primitive e secondarie dovuta al rilievo esclusivamente descrittivo dei quadri. Basti considerare che nelle forme d) ed e) è ammessa la presenza di rari spermatozoi (Sertoli only cell syndrome “not only”)

67 Ialinizzazione tubulare
Ialinizzazione disgenetica Un tipo corrisponde al testicolo Klinefelteriano già descritto e prevede la coesistenza di qualche tubulo ancora cellulato (cellule di Sertoli e cellule germinali) e tubuli ialinizzati senza fibre elastiche. Le cellule di Leydig possono assumere aspetto adenomatoso ma sono in preda a regressione con ipertestosteronismo. Un secondo tipo è presente nel testicolo criptorchide. Ialinizzazione da deficit ormonale (testicolo ipogonadotropinico) con ialinosi come evento finale del quadro. Ialinizzazione ischemica (da torsione)

68 Ialinizzazione tubulare
Ialinizzazione post-ostruttiva Ialinizzazione post-infiammatoria Ialinizzazione da agenti fisici e chimici Ancora una volta un capitolo omnicomprensivo fatto di una serie di quadri uniti tra loro solo dal dato descrittivo della “ialinizzazione” e derivante dall’assemblaggio di forme primitive e secondarie, senza distinzione di forme disgenetiche e normogenetiche.

69 Alterazioni diffuse della spermatogenesi
Lesioni del comparto paraluminale dei tubuli corrisponde a: Blocco della spematogenesi a livello di spermatidi rotondi Sa e Sb Blocco della spermatogenesi a livello degli spermatociti primari pre-meiotici o a livello meiotico (pachitene o diplotene) Blocco della spermatogenesi a livello dei primissimi spermatidi formatisi In tutti questi casi il blocco è parziale. Generalmente i quadri sono conseguenza di ostruzione intra- o extra- testicolare primitiva o secondaria, compreso il varicocele e le forme post-orchitiche

70 Alterazioni diffuse della spermatogenesi
Lesioni del comparto basale dei tubuli Ipospematogenesi pura con riduzione quantitativa di spermatogoni e spermatociti e delle altre cellule germinali generalmente bloccate agli spermatidi allungati (Sc e Sd) Ipospermatogenesi con alterazioni regressive degli spermatociti Si tratta di forme disendocrine da deficit congenito funzionale delle cellule germinali o da disfunzione delle cellule di Sertoli o di Leydig, oppure da insensibilità agli androgeni. Anche in questo caso sono comprese forme primitive e secondarie.

71 Il capitolo delle alterazioni della spermatogenesi comprende le nostre classi di blocco della spermatogenesi e ipospermatogenesi con sottodivisioni molto particolareggiate, improponibili per una pratica classificazione da usare nella routine. Anche le valutazioni delle alterazioni citologiche degli spermatogoni (spermatogoni giganti) spermatociti, spermatidi e spermatozoi (testa e coda), dimostrate prevalentemente dalla microscopia elettronica, esulano dagli scopi di una classificazione utilizzabile nella diagnostica corrente

72 Lesioni focali della spermatogenesi (Atrofia tubulare mista)
Associazione di tubuli contenenti solo cellule di Sertoli e tubuli con spermatogenesi generalmente incompleta o raramente completa. E’ una forma primitiva con distribuzione lobulare delle lesioni.

73 La classificazione oggi prevalentemente in uso:
a sua volta suddivisa in numerosi sottogruppi e sottotipi, comprensivi di forme primitive e secondarie della più varia natura, disgenetiche e normogenetiche, normoendocrine e disendocrine Sertoli cell only syndrome (aplasia germinale) Ialinizzazione tubulare Alterazioni della spermatogenesi del comparto luminale del comparto basale Atrofia tubulare mista o lesioni focali della spermatogenesi

74 non sembra complessivamente aggiungere nulla di decisivo alla nostra vecchia classificazione più schematica e semplice, anzi, basandosi su dati prevalentemente descrittivi, sembra complicare notevolmente i problemi, assemblando forme a etiologia e patogenesi diverse. Anche perché lo scopo non è quello di descrivere lo scibile in tema di infertilità testicolari ma di offrire una classificazione pratica da utilizzare in routine diagnostica