NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO

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1 NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO
AVVERTENZA Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la comprensione degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e studio individuale NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre possibile che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario il costante controllo con i testi di riferimento Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi diversi dalla preparazione individuale dell’esame Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

2 FARMACI PER IL CONTROLLO DI DISTURBI DEL TRATTO GASTROENTERICO
FARMACI per IL TRATTAMENTO DELLA IPERACIDITA’ GASTRICA BLOCCANTI DEI RECETTORI MUSCARINICI BLOCCANTI DEI RECETTORI H2 DELL’ISTAMINA INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA ANTIACIDI e CITOPROTETTORI FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA NAUSEA E DEL VOMITO BLOCCANTI DEI RECETTORI DOPAMINERGICI D2 BENZODIAZEPINE BLOCCANTI DEI RECETTORI 5-HT3 DELLA SEROTONINA CANNABINOIDI FARMACI ANTIDIARROICI LASSATIVI E CATARTICI

3 Ghiandole Cellule Secrezione
Ghiandole gastriche, cellule componenti e loro prodotti Ghiandole Cellule Secrezione Cardiali Mucose Muco, pepsinogeno Oxintiche (fondo e corpo) Parietali Principali Mucose Enterocromaffini Endocrine *HCL, fattore intrinseco Pepsinogeno Muco Serotonina Antrali e Piloriche Mucose G D Enterocromaffini Endocrine Muco Gastrina Somatostatina Istamina * La secrezione di acido cloridrico avviene in conseguenza della attivazione della pompa protonica a seguito di stimolo da parte di istamina, gastrina e acetilcolina

4 Fattori di rischio nella patogenesi dell’ulcera peptica
Aumento della secrezione di HCl Insufficiente protezione della mucosa contro l’acido gastrico Infezione da Helicobacter pylori

5 FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL’ULCERA

6 ANTAGONISTI RECETTORI CCK
La gastrina prodotta dalle cellule G della regione antro-pilorica stimola la produzione acida tramite il rilascio di istamina da parte delle cellule enterocromaffini (ECL). La gastrina stimola la proliferazione e la differenziazione delle cellule ECL e delle cellule parietali sia attraverso meccanismi diretti sia attraverso segnali paracrini a valle dei recettori CCK. La PROGLUMIDE è un glicopeptide solfato chimicamente correlato con le glicoproteine presenti nel succo gastrico, responsabili della difesa della mucosa gastrointestinale. Oltre a svolgere una funzione citoprotettiva a livello gastroduodenale mediante l'aumento della normale biosintesi delle prostaglandine, inibisce la secrezione gastrica e la motilità intestinale bloccando i recettori CCKA e CCKB

7 Farmaci anti-muscarinici
Antagonisti “selettivi “recettore muscarinico M1 PIRENZEPINA IOSCIAMINA MEPENZOLATO PIRENZEPINA (50 mg per os 2-3 volte al dì) TELENZEPINA (3 mg/die) • Riducono la secrezione gastrica basale del 40-50% • Effetti anticolinergici (secchezza delle fauci, visione confusa, stipsi). Nonostante presentino minori effetti collaterali rispetto ad atropina per scarsa affinità su recettori M2 e M3 sono impiegati solo in casi di ulcera peptica in pazienti refrattari agli anti-istaminici.

8 ISTAMINA REAZIONE ALLERGICA SECREZIONE ACIDA GASTRICA
L‘ISTAMINA (β-imidazoletilammina) viene sintetizzata nell’organismo per decarbossilazione dall’aminoacido l-istidina, utilizzando come cofattore la forma attiva della vitamina B6. Una quota rilevante di istamina può essere prodotta a partire dall’istidina introdotta con gli alimenti L’istamina è coinvolta nei processi di: REAZIONE ALLERGICA SECREZIONE ACIDA GASTRICA NEUROTRASMISSIONE SNC

9 IN SOGGETTI PREDISPOSTI
ISTAMINA E REAZIONE ALLERGICA Sono particolarmente ricchi di istidina alcuni alimenti di origine animale e vegetale che subiscono una fermentazione batterica o che vengono sottoposti a lunga conservazione. L’ASSUNZIONE DI CIBI RICCHI IN ISTIDINA O IN GRADO DI FACILITARE LA LIBERAZIONE DI ISTAMINA ENDOGENA PUO’ INNESCARE UNA REAZIONE ALLERGICA IN SOGGETTI PREDISPOSTI

10 ISTAMINA E REAZIONE ALLERGICA
L’istamina contribuisce a molti sintomi della fase precoce della reazione allergica. La liberazione massiva è causa di: lacrimazione e prurito congiuntivale; rinorrea, prurito nasale e starnutazioni; vasodilatazione arteriolare e aumento della permeabilità del microcircolo, con edema e arrossamento; contrazione della muscolatura liscia bronchiale, e migrazione dei leucociti nel sito infiammatorio con broncospasmo; ipersecrezione acida gastrica e spasmi intestinali.

11 POSSIBILI CAUSE DI REAZIONE ANAFILATTICA
ISTAMINA E REAZIONE ALLERGICA La liberazione di istamina può anche essere provocata da stimoli chimici e fisici indipendentemente dalla formazione di IgE (senza una precedente sensibilizzazione) POSSIBILI CAUSE DI REAZIONE ANAFILATTICA • Veleni di insetti ed animali • Farmaci di natura basica (per somministrazione EV): AMIDI, PIPERIDINE, ANTIBIOTICI, TUBOCURARINA, SUCCINILCOLINA, MORFINA • Mezzi di contrasto radiologici, polipeptidi basici, polimixina b, sostanza P, anafilotossine • Esposizione a freddo, sforzo fisico intenso

12 TRATTAMENTO DELLA ANAFILASSI
I farmaci che bloccano le azioni dell’istamina sono solo adiuvanti nel trattamento della reazione anafilattica. In caso di shock anafilattico il trattamento prevede la somministrazione di adrenalina. - per via intramuscolare (0,3-0,5 ml per soggetti adulti di peso superiore ai 25 kg; 0,01 ml/kg per bambini, peso compreso tra i 10 e i 25 kg); attuabile anche in auto-somministrazione per via endovenosa terapia riservata ai casi più gravi e attuabile solo in ambiente medico o da personale adeguato (2-10 microg/min). Possibili aritmie

13 ISTAMINA E PRODUZIONE DI ACIDO CLORIDRICO
Sulle cellule parietali della mucosa gastrica, tramite stimolazione dei suoi recettori, l’ISTAMINA prende parte alla regolazione della produzione di acido cloridrico per azione esercitata sulla pompa protonica. Questo effetto viene esercitato di concerto con gastrina e acetilcolina

14 RECETTORI per L’ISTAMINA
Recettore H1 (Gq, ↑ [Ca++]i) Recettore H2 (Gs, ↑ cAMP) Cellule parietali mucosa gastrica Muscolatura cardiaca (inotropismo e cronotropismo positivo) Cellule endoteliali (vasodilatazione) Muscolatura bronchiale, intestinale CTZ e apparato vestibolare Aree ipotalamiche (stato di veglia) ISTAMINA cellula H1 ISTAMINA H3 ISTAMINA H2 H4 Recettore H3 (G0, canali N  Ca++) Recettore H4 SNC (controllo presinaptico inibitorio sul rilascio di istamina e altri neurotrasmettitori) Cellule sistema immunitario (granulociti eosinofili, neutrofili, cellule CD4 ISTAMINA

15 FARMACI CHE BLOCCANO I RECETTORI H1 e H2
I recettori dell'istamina possono essere presenti in forma costitutivamente attiva, in cui cioè il recettore è attivo anche in assenza del ligando. Più che antagonisti recettoriali, gli antistaminici potrebbero essere considerati agonisti inversi. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE Inibizione broncospasmo Inibizione vasodilatazione Inibizione edema, iperemia e prurito Inibizione secrezioni salivari e lacrimale Inibizione iperacidità gastrica Usi terapeutici Rinite allergica intermittente o permanente (lieve) → fattore di rischio per asma Rino-congiuntivite allergica Eczema atopico da contatto, Orticaria Reazioni allergiche da punture di insetto Anafilassi (adiuvanti nelle urgenze) Trattamento dell’ulcera peptica

16 ANTISTAMINICI (anti-H1)
PRIMA GENERAZIONE SECONDA GENERAZIONE

17 ANTISTAMINICI (anti-H1)
PRIMA GENERAZIONE Le molecole di prima generazione sono dotate di - elevata lipofilia e - scarsa selettività recettoriale. Possono quindi indurre sedazione, depressione, riduzione dello stato di vigilanza, difficoltà di concentrazione, rallentamento dei tempi di reazione. Poco utilizzati come antiallergici. Possono trovare indicazione quando sia desiderabile un certo grado di sedazione del paziente

18 ANTISTAMINICI (anti-H1)
SECONDA GENERAZIONE Presentano elevata potenza, durata d’azione più prolungata, minimo effetto sedativo ed elevata selettività recettoriale (scarsi effetti antimuscarinici). Alcune molecole sono però gravate da importanti effetti indesiderati. Alcune sono state ritirate dal commercio Per tutti è importante considerare la funzionalità epatica e valutare la compresenza di trattamenti che modifichino l’azione degli enzimi del Citocromo P450 o che potenzino la tossicità cardiaca (chinidina)

19 ANTISTAMINICI (anti-H1)
USO TOPICO AZELASTINA LEVOCABASTINA KETOTIFENE KETOTIFENE - è un antistaminico con attività stabilizzante sui mastociti simile a quella dei cromoni. Possiede inoltre attività antileucotrienica funzionale e attività inibitoria sulle fosfodiesterasi (effetto simile a quello della teofillina). Per questi effetti trova anche impiego nella profilassi dell'asma. Farmacocinetica SOMMINISTRAZIONE e BIODISPONIBILITA’: per OS, assorbito dal tratto gastrointestinale in modo pressoché completo. Il metabolismo pre-sistemico riduce del 50% la biodisponibilità. DISTRIBUZIONE: si lega alle PP per il 75%. Cmax raggiunta in 2-4 h nell’adulto, in 1-2 h nel bambino. METABOLISMO: epatico, da luogo a nor-ketotifene, attivo, e ketotifene-N-glucuronide, inattivo. ELIMINAZIONE: il 60-70% della dose è eliminata per via urinaria, prevalentemente sotto forma di metaboliti inattivi, nel giro di 48 ore. Una percentuale variabile dal 30 al 40% della dose viene invece eliminata con le feci.

20 ANTISTAMINICI (anti-H1)
Gli effetti farmacologici degli antistaminici sono più ampi di quelli attesi per semplice inibizione farmacologica del recettore H1. Ciò ha fatto ipotizzare un meccanismo d’azione più complesso, legato anche ad effetti non recettore-mediati

21 ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2
Elevata selettività per recettori H2 Maggiore idrofilia rispetto ad anti H1= minori effetti sul SNC ISTAMINA CIMETIDINA • CIMETIDINA (Tagamet) compresse bustine 800 mg • RANITIDINA (Ranidil, Zantac) compresse bustine 300 mg • FAMOTIDINA (Motiax, Gastridin) compresse fiale 40 mg • NIZATIDINA (Nizax) capsule 300 mg • ROXATIDINA (NeoH2, Gastralgin) RANITIDINA FAMOTIDINA NIZATIDINA

22 ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE Gli antagonisti H2 inibiscono in maniera competitiva e dose-dipendente la secrezione di acido gastrico indotta dall’istamina. In minor misura questi agenti inibiscono anche la secrezione acida indotta da gastrina e ACh. Gli antagonisti H2 inibiscono sia la secrezione basale che quella notturna, come pure quella stimolata dal cibo Non compromettono l’assorbimento della vitamina B12 HANNO scarsa o trascurabile ATTIVITA’ Anti-muscarinica Anti-dopaminergica Anti-serotoninergica Anti-α1adrenergica Antiallergica

23 ANTISTAMINICI (anti-H2)
FARMACOCINETICA • Buona biodisponibilità dopo somministrazione per OS • 1°passaggio epatico: Cimetidina Ranitidina Famotidina • T1/2 = 2-3 ore (1.3 h per nizatidina) • Per la maggior parte sono scarsamente metabolizzati* a livello epatico e vengono eliminati immodificati con le urine per secrezione tubulare RIDUZIONE DOSAGGIO IN CASO DI DISFUNZIONE RENALE • *Ranitidina viene largamente metabolizzata a livello epatico

24 legame recettore androgeni
ANTISTAMINICI (anti-H2) EFFETTI COLLATERALI • Bassa incidenza e minima rilevanza (limitate funzioni di H2 in altri tessuti e scarsa permeabilità BEE) • Mal di testa, vertigini, nausea, mialgia, eritemi, prurito, [sonnolenza e confusione] • Raramente effetti ematologici, ↓midollo osseo, epatite CIMETIDINA: perdita della libido, impotenza, ginecomastia interazioni farmacologiche per inibizione della attività del Cit. P450 e rallentamento nel metabolismo di alcuni farmaci secrezione prolattina legame recettore androgeni livelli estradiolo ↑ t1/2: fenitoina, fenobarbitale, benzodiazepine, calcio-antagonisti, antidepressivi triciclici, sulfaniluree

25 ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2
IMPIEGHI TERAPEUTICI Dosi elevate 1 o 2 somministrazioni/die 1 somministrazione prima di dormire: controlla la secrezione notturna e il dolore • Ulcera da Helicobacter pylori: Anti H2 + antibiotici • Ulcera duodenale: trattamento 4-8 settimane + dose mantenimento • Ulcera gastrica: trattamento 8 settimane →16 • Sindrome Zollinger-Ellison → ↑secrezione di gastrina meno efficaci • Reflusso esofageo → 2 somministrazioni di dosi + elevate • Ulcera da stress orticaria cronica • Trattamento dell’ulcera peptica

26 INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
OMEPRAZOLO LANZOPRAZOLO PANTOPRAZOLO RABEPRAZOLO I PPI sono molecole chimicamente stabili, liposolubili e inattive. Nell’ambiente acido dei canalicoli delle cellule parietali, questi “profarmaci”vengono convertiti in sulfenamidi che interagiscono covalentemente con i gruppi sulfidrilici presenti nel dominio extracellulare (luminare) della pompa protonica.

27 POMPA PROTONICA H+K+-ATPasi
2 SUBUNITÀ: α + β • α 8-12 regioni transmembrana Sito catalitico Legame con ATP e ioni • β K+ H+ ATP asi TRASLOCAZIONE DELLA POMPA • fusione delle vescicole con la membrana apicale • attivazione della pompa per esposizione a K+ extracellulare La secrezione di acido gastrico da parte delle cellule parietali è regolata dall’enzima H+/K+-ATPasi (pompa protonica). Poiché l’attivazione della pompa protonica è l’ultimo stadio del processo di secrezione acida, l’inibizione di questo enzima blocca la secrezione acida indotta da qualunque mediatore chimico (istamina, gastrina o ACh).

28 INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
FARMACOCINETICA Somministrati in preparazioni farmaceutiche gastroresistenti, vengono assorbiti a livello intestinale e distribuiti nell’organismo e nelle cellule parietali. La secrezione nei canalicoli comporta la loro attivazione per idrolisi acida. Nonostante abbiano una breve emivita, questi farmaci determinano l’inibizione irreversibile della pompa protonica per formazione di legami disolfuro con la proteina. Viene pertanto fortemente inibita la secrezione gastrica acida basale e stimolata. Effetto inibitorio dell’omeprazolo sulla secrezione di acido gastrico. In soggetti sani sono state indotte risposte secretorie massimali tramite infusione di pentagastrina per un periodo di un’ora, prima e a vari intervalli di tempo dopo una singola dose di omeprazolo. Si noti l’inibizione marcata e prolungata. (Modificata da Lindetal., 1983)

29 INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
I PP inibitori si legano in misura notevole alle proteine sieriche e vengono estesamente trasformati dal sistema enzimatico CYP450 (in particolare le isoforme 2C19 e 3A4) in metaboliti inattivi. Alcuni composti (specialmente l’omeprazolo) modificano l’attività di queste isoforme e possono dare importanti interazioni farmaco-farmaco (fenitoina, diazepam, warfarin) OMEPRAZOLO: - Potente inibitore del CYP2C19 - Induttore del CYP1A2 Substrato e inibitore del CYP3A4 Substrato e inibitore della glicoproteina-P (può modificare l’assorbimento di digitale)

30 INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
IMPIEGHI TERAPEUTICI • Ulcera duodenale: guarigione nel 90% pazienti in 4 settimane • Ulcera gastrica: dosi + elevate (40 mg omeprazolo): guarigione nel 90% in 8 sett TERAPIA DI MANTENIMENTO: 20 mg 3 volte a settimana • Reflusso gastroesofageo: mg/die per tempi maggiori • Sindrome di Zollinger-Ellison: mg/die omeprazolo mg/die lansoprazolo EFFETTI COLLATERALI Sono generalmente ben tollerati. In pochi pazienti si hanno turbe intestinali. Nausea, vomito, difficoltà digestive L’omeprazolo induce isoenzimi CYP450 con interferenza nel metabolismo del warfarin e della fenitoina L’uso prolungato può indurre atrofia gastrica Aumento della gastrina sierica: nell’uomo 1,5 volte il normale, reversibile all’interruzione della terapia. Tuttavia in studi su animali è stata riscontrata aumentata incidenza di tumori carcinoidi gastrici, probabilmente in seguito agli affetti della prolungata ipocloridria e ipergastrinemia.

31 ANALOGHI DELLE PROSTAGLANDINE
• Misoprostolo* • Rioprostil • Enprostil • Arbaprostil • Trimoprostil * Disponibile in commercio ed ha moderata attività ulcera gastrica e duodenale 200 μg per 4 somministrazioni ↓secrezione gastrina analoghi PGI1 analoghi PGI2 Il misoprostolo è un derivato prostaglandinico di origine semisintetica agonista dei recettori per le PG (EP3). Stimola la produzione di muco e inibisce la secrezione di acido sia basale che stimolata. FARMACOCINETICA - E’ rapidamente assorbito per OS ed ha un elevato effetto di primo passaggio, con produzione di un metabolita attivo. Ha una breve emivita, la durata dell’effetto è di circa 3 ore e l’eliminazione è per via renale. INDICAZIONI e CONTROINDICAZIONI - L’indicazione principale è la gastroprotezione in corso di terapia cronica con FANS. Effetti collaterali: diarrea e dolore addominale, che può causare la sospensione del farmaco in circa il 30% dei pazienti. Assolutamente controindicato in gravidanza: provoca aborto o parto prematuro per induzione della contrattilità uterina

32 ALCALINIZZAZIONE URINE
ANTIACIDI Sono sostanze basiche che legano i protoni. L’effetto neutralizzante può essere impiegato nella terapia dell’”iperacidità” gastrica da errori dietetici, abuso di alcool etc. e nelle forme lievi di esofagite da reflusso Gli antiacidi usati più comunemente sono sali di alluminio e magnesio, da soli o, preferibilmente, in associazione poiché i sali di Al provocano stipsi e quelli di Mg provocano diarrea. E’ consigliabile evitare la somministrazione di altri antiacidi GAVISCON: Acido alginico + NaHCO3+ Al(OH)3+ Trisilicato Mg CITROSODINA: Sodio Citrato • Somministrati a digiuno: effetto antiacido breve • Effetto + prolungato (~ 1h) a stomaco pieno EFFETTI INDESIDERATI Alterando il pH gastrico e intestinale, si possono verificare interazioni con l’assorbimento di altri farmaci: intervallo di almeno 2 ore fra le somministrazioni dei farmaci. Es.: Aumento escrezione salicilati e fenobarbital • Riduzione escrezione amfetamina, chinidina ed efedrina ALCALINIZZAZIONE URINE

33 CITOPROTETTORI L’erosione e l’ulcerazione della mucosa sono causati dall’idrolisi pepsino-dipendente delle proteine del muco I FARMACI CITOPROTETTORI AGISCONO DIRETTAMENTE SULLA LESIONE: Aumentano i meccanismi di protezione della mucosa e/o costituiscono una barriera fisica sulla superficie dell’ulcera SUCRALFATO • Complesso costituito da SACCAROSIO OCTASOLFATO e IDROSSIDO DI POLIALLUMINIO • Il ph acido favorisce il distacco di alcune molecole di Al(OH)5+ IL LEGAME DI QUESTO GEL COLLOSO AL CRATERE DELL’ULCERA DURA PER OLTRE 6 ORE PROTEZIONE DELLA LESIONE DA: PEPSINA, ACIDO, FUMO ed altri agenti irritanti formazione di polianioni polimerizzazione (formazione di legami crociati) adesione sulle proteine denaturate e cariche positivamente

34 CITOPROTETTORI CARBENOXOLONE
Derivato acido glicirrizico (ESTRATTO RADICE LIQUIRIZIA) Altera composizione del MUCO, POTENZIANDO LA BARRIERA MUCOSA DA HCl LEGAME ALLE MEMBRANE, RIDUCE L’ ATTIVITÀ DELLA PEPSINA, MIGLIORA LA SINTESI DI GLICOPROTEINE GASTRICHE struttura steroidea → attività mineralcorticoide ritenzione Na+ e liquidi, IPERTENSIONE Sospeso negli USA, poco usato anche a causa dei modesti effetti antiulcera

35 CITOPROTETTORI BISMUTO COLLOIDALE BISMUTO CITRATO BASICO COLLOIDALE
CHELA LE PROTEINE DELLA LESIONE ULCEROSA, FORMANDO UNA BARRIERA PROTETTIVA Cambiamenti produzione e composizione del muco • Stimolazione produzione e composizione del muco • Inibizione attività pepsina • AZIONE ANTIBATTERICA (battericida) nei confronti di Helicobacter pylori • Efficace nel trattamento di ULCERE GASTRICHE E DUODENALI • POCHI EFFETTI COLLATERALI (colorazione nera della bocca e delle feci per formazione di solfuri di bismuto in seguito a reazione con H2S prodotto da H. pylori)

36 VOMITO O EMESI Evento riflesso, spesso preceduto da nausea, tramite il quale sostanze presenti nel lume gastrico possono essere espulse forzatamente attraverso il cavo orale. Il vomito non controllato può portare a: Disidratazione Alcalosi metabolica Anoressia Emorragia/rottura esofagea Erniazione gastrica Strappi muscolari Rottura vasi cutanei Il vomito non solo influenza la qualità della vita ma può portare al rifiuto, da parte del paziente, di un farmaco antineoplastico potenzialmente curativo

37 Condizioni patologiche Farmaci che inducono nausea e vomito
CAUSE PRINCIPALI DI NAUSEA E VOMITO Condizioni patologiche Farmaci che inducono nausea e vomito Ipertensione endocranica Patologie del sistema labirintico vestibolare Cinetosi Alterazioni metaboliche e/o endocrine Gestosi gravidica Periodo post-operatorio Stati infettivi acuti febbrili (età pediatrica) Stati infettivi/infiammatori/ostruttivi dell’apparato digerente Allopurinolo (antigottoso) Antibiotici per OS (antibatterici) Bromocriptina, levodopa (antiParkinson) Cisplatino, ciclofosfamide, doxorubicina, nitrosouree (citotossici antitumorali) Digossina (inotropo positivo) FANS (antiinfiammatori non steroidei) Ferro (anemie ipocromiche sideropeniche, allattamento, gravidanza,) Analgesici oppioidi (terapia del dolore)

38 PRINCIPALI NEUROTRASMETTITORI NELLA NAUSEA E VOMITO
Dopamina (D2) Serotonina (5-HT3) Istamina Sostanza P (NK-1) Endorfine N + V REFLEX “In man for total control of emesis and perhaps even more for nausea, it may be necessary to block a number of different brain stem receptor sites” GABA Acetilcolina Cannabinoidi CLASSI DI FARMACI APPROVATI DALLA FDA in CINV (Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting)

39 FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA NAUSEA E DEL VOMITO
ANTIMUSCARINICI (scopolamina) ANTI-ISTAMINICI H1 (prometazina, ciclizina) ANTAGONISTI DOPAMINERGICI FENOTIAZINE (proclorperazina) BENZAMIDI SOSTITUITE (metoclopramide) BUTIRROFENONI (aloperidolo, domperidone, droperidolo) BENZODIAZEPINE (alprazolam, lorazepam) CORTICOSTEROIDI (desametasone, metilprednisolone) CANNABINOIDI (dronabinolo, nabilone) BLOCCANTI RECETTORI 5-HT3 DELLA SEROTONINA (granisetron, ondansetron)

40 ANTAGONISTI RECETTORI MUSCARINICI
SCOPOLAMINA Indicazioni Nausea e vomito da cinetosi; premedicazione. Controindicazioni Glaucoma ad angolo chiuso. Effetti indesiderati Sonnolenza, secchezza delle fauci, vertigini, visione offuscata, difficoltà nella minzione. Posologia Cinetosi: per via orale, 300 µg 30 minuti prima dell’inizio del viaggio seguiti da 300 µg ogni 6 ore al bisogno; massimo 3 dosi in 24 ore. Bambini: 4-10 anni, µg; sopra i 10 anni, µg. Per via transdermica, un cerotto prima del viaggio da applicare su un’area priva di peli dietro l’orecchio; da sostituire se necessario dopo 72 ore, applicando un nuovo cerotto dietro l’altro orecchio;

41 ANTAGONISTI RECETTORI H1 DELLA ISTAMINA
Dimenidrinato difenidramina ciclizina Cinnarizina rometazina meclozina I recettori H1 dell'istamina sono presenti nei nuclei vestibolari, nel nucleo del tratto solitario e nel nucleo motore dorsale del vago. Gli antagonisti dei recettori H1 dell'istamina sono efficaci soprattutto nel trattamento del vomito indotto da cinetosi. Rispetto alla scopolamina hanno una maggiore latenza d'effetto, ma la durata dell'azione é più protratta INDICAZIONI - Sono efficaci anche nel trattamento del vomito gravidico, ma devono essere utilizzati con cautela a causa dei loro potenziali effetti teratogeni. EFFETTI INDESIDERATI - L'effetto collaterale più comune é la sedazione. Alcuni di questi farmaci possiedono anche attività antimuscarinica e possono quindi causare la comparsa di xerostomia, ritenzione urinaria e stipsi

42 BLOCCANTI RECETTORI D2 DELLA DOPAMINA
• METOCLOPRAMIDE • DOMPERIDONE EFFETTI INDESIDERATI - Gli effetti collaterali piú gravi sono le reazioni neurologiche (effetti extrapiramidali acuti o discinesia tardiva irreversibile) e cardiologici. Metemoglobinemia nei bambini piccoli per metoclopramide. Gli effetti più pericolosi si osservano dopo somministrazione per via EV e trattamento prolungato.

43 BLOCCANTI RECETTORI 5-HT3 DELLA SEROTONINA
Ondansetron Granisetron Tropisetron Dolasetron (profarmaco) INDICAZIONI - Gli antagonisti dei recettori 5-HT3 mostrano efficacia nel trattamento del vomito indotto da chemioterapia o da radioterapia. Un certo numero di pazienti tende a presentare episodi di vomito malgrado il trattamento con antagonisti dei recettori 5-HT3. Questa emesi persistente (residua) sembra indipendente dall'attivazione dei recettori 5-HT3 EFFETTI INDESIDERATI - Sono in genere meglio tollerati rispetto agli antagonisti dopaminergici. Gli effetti collaterali piú frequenti rappresentati da cefalea e stipsi La cefalea, spesso associata ad arrossamento e sensazione di calore alla testa, si manifesta nel 10-25% dei pazienti trattati. Sembra dipendere principalmente dalla perdita del controllo inibitorio su neuromediatori dotati di azione algogena centrale e/o vasodilatatrice sui vasi meningei.

44 CANNABINOIDI NABILONE DRONABINOLO
- Il principale costituente psicoattivo della marijuana, dotato di attività antiemetica, é il delta-9-tetraidrocannabinolo (THC). Sono stati ottenuti anche cannabinoidi di sintesi, quali nabilone e levonantradolo, nel tentativo di dissociare le proprietà terapeutiche dalle azioni psicotrope e neurovegetative indesiderate - Il meccanismo alla base dell'attività antiemetica dei cannabinoidi non é noto. Studi sperimentali hanno tuttavia suggerito che il THC inibisca l'attività del centro del vomito, probabilmente attraverso un meccanismo dipendente dalla liberazione di endorfine. - L'uso clinico dei cannabinoidi é reso difficile dall'elevata incidenza di numerosi effetti indesiderati di natura psicogena, neurologica e neurovegetativa

45 SISTEMA CANNABINOIDE N-Arachidoniletanolammina o Anandamide (AEA)
Il “Sistema Endocannabinoide” è costituito dagli endocannabinoidi, dai loro recettori e dagli enzimi coinvolti nel loro metabolismo Gli ENDOCANNABINOIDI sono molecole lipidiche endogene in grado di attivare i recettori dei cannabinoidi (agonisti), vari canali ionici ed altri targets molecolari N-Arachidoniletanolammina o Anandamide (AEA) È più selettiva verso i recettori CB1 rispetto ai CB2 E’ attiva anche sui recettori PPARs α,γ e vanilloidi di tipo 1 (TRPY1: Transient Receptor Potential Vanilloid Type 1) 2-Arachidonilglicerolo (2-AG) È il più specifico ed abbondante agonista endogeno dei recettori CB1, CB2 e PPAR γ Palmitoiletanolammide (PEA) Agisce indirettamente incrementando l’affinità per i recettori (CB1 e PPARα) o inibendo la degradazione metabolica di altri endocannabinoidi quali l’anandamide.

46 RECETTORI dei CANNABINOIDI
Il recettore CB1 e il recettore CB2 sono recettori accoppiati alla proteina G. La stimolazione dei recettori cannabinoidi inibisce l'enzima adenilato-ciclasi e quindi la produzione di AMP ciclico. I CB1 mediano effetti euforizzanti, e hanno azione ipotensiva, antiemetica, antiossidante, immunosoppressiva, antinfiammatoria, analgesica, antispastica e stimolante dell'appetito. I CB2 sembrano responsabili principalmente della azione anti-infiammatoria e immunomodulatrice

47 RECETTORI dei CANNABINOIDI
Oltre all’effetto sui recettori canonici CB1 e CB2, i cannabinoidi sembrano anche in grado di attivare targets molecolari diversi, come ad esempio i recettori nucleari della famiglia dei i PPARs Sarebbero pertanto coinvolti in alcuni effetti mediati da questi recettori (particolarmente importanti per la regolazione nei tessuti metabolici e nelle strutture cardiovascolari), tra cui: crescita e differenziazione cellulare regolazione del bilancio lipidico, assorbimento del glucosio, peso corporeo controllo della proliferazione delle VSMC e della funzione endoteliale

48 METABOLISMO DEGLI ENDOCANNABINOIDI
I livelli e l’attività dell’anandamide sono regolati principalmente in vivo da un singolo enzima degradativo (Fatty Acid Amide Hydrolase - FAAH) FAAH determina il tono cannabinoide endogeno che modula numerosi effetti neuroregolatori tra cui, nei mammiferi, la percezione del dolore Un endocannabinoide endogeno scoperto più recentemente, la palmitoiletanolamide (PEA) agisce indirettamente incrementando l’affinità per i recettori (CB1 E PPAR α) o inibendo la degradazione metabolica di altri endocannabinoidi quali l’anandamide.

49 CANNABINOIDI I fitocannabinoidi possiedono importanti attività psichiche che ne limitano l’impiego come farmaci. Molecole completamente sintetiche in grado di agire sul sistema endocannabinoide sono ipotizzabili per: Trattamento di nausea e vomito anoressia e cachessia spasticità, condizioni dolorose (in particolare dolore neurogeno) disordini del movimento asma glaucoma allergie, infiammazioni, infezioni epilessia, depressione, disordini bipolari, ansia Modifica del peso corporeo

50 CANNABINOIDI – EFFETTI INDESIDERATI
SINTOMI/EFFETTI PIU’ COMUNI COMUNI RARI CNS Sedazione Sonnolenza Vertigini Euforia/“high” Visione offuscata Ansia/panico Paranoia Psicosi Depressione Atassia Astenia Disturbi cognitivi # CardiovascOlarI Ipotensione ortostatica Vasodilatazione (occhi rossi) Tachicardia Palpitazioni ALTRO Xerostomia Cefalea

51 NABILONE Il NABILONE è approvato per il trattamento di nausea e vomito associati con chemioterapia. Nel 2005 ha ricevuto una approvazione in Canada per il trattamento sintomatico del dolore neuropatico nella sclerosi multipla. Nella G.U. n. 98 del 28 aprile 2007 è stato pubblicato il D.M.  18 aprile 2007 concernente “Aggiornamento e completamento delle tabelle contenenti l’indicazione delle sostanze stupefacenti e psicotrope e relative composizioni medicinali, di cui al decreto del Presidente della Repubblica del 9 ottobre 1990, n. 309 e successive modificazioni ed integrazioni, recante il testo unico delle leggi in materia di disciplina degli stupefacenti e sostanze psicotrope e di prevenzione, cura e riabilitazione dei relativi stati di tossicodipendenza”. Gli aspetti più rilevanti di tale provvedimento amministrativo sono: L’introduzione del Delta-9-tetraidrocannabinolo e del Trans-delta-9-tetraidrocannabinolo (Dronabinol) nella tabella II, sezione B delle sostanze stupefacenti e psicotrope che rende possibile utilizzare i medicinali derivati dalla Cannabis indica nella terapia farmacologica (terapia del dolore, sclerosi multipla) e crea le basi normative per rendere possibile l’immissione nel mercato italiano di tali medicinali. Si ricorda che allo stato attuale non sono presenti nel mercato nazionale medicinali a base di THC autorizzati all’immissione in commercio (cioè non sono reperibili nelle farmacie aperte al pubblico). I medici che ritengono di dover sottoporre propri pazienti a terapia farmacologica con derivati della cannabis devono richiederne l’importazione dall’estero.

52 CANNABINOIDI - farmacocinetica
Nabilone DronabinolO Dose orale 1 mg 1–3 h prima e fino a 48 h durante la chemioterapia 5 mg/m2 1–3 h prima e ogni 2-4 h durante la chemioterapia Formulazione Capsule, polvere cristalina Capsule con olio di sesamo (controindicate se ipersensibilità) Inizio d’azione 60–90 min 30–60 min Picco plasmatico (Tmax) 2 h 2–4 h Durata d’azione 8–12 h 4–6 h for psychoactive effects CYP450 enzimi metabolizzanti 2C9*, 3A4 2C9*, 2C11, 3A4 Clearance biliare

53 RIMONABANT rimonabant (ACOMPLIA) è un antagonista dei recettori cannabinoidi (soprattutto CB1) destinato al controllo della fame e del metabolismo lipidico e introdotto nel 2006 per il trattamento della obesità.

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55 PRINCIPALI INDICAZIONI DEI FARMACI ANTIEMETICI
Causa del vomito Cinetosi Vomito post-operatorio Vomito iatrogeno Farmaci citotossici Vomito gravidico Trattamento Scopolamina, ciclizina, prometazina Scopolamina, metoclopramide, domperidone, proclorperazina ondansetron (vomito persistente dopo altre terapie) Proclorperazina, metoclopramide, ciclizina (vomito da oppioidi) Ondansetron, metoclopramide, nabilone (eventualmente in associazione con glucocorticoidi e benzodiazepine) Prometazina, metoclopramide, piridossina (Vit B6)

56 Effetti collaterali antiemetici
Antagonisti M secchezza delle fauci sedazione stipsi Antagonisti H1 Antagonisti D2 parkinson iatrogeno con distonia (contrazioni muscolari prolungate con anomalie nella postura. Alterazione dell’equilibrio neurovegetativo) acatisia (incapacità di stare seduti, il pensiero causa forte ansia) ipocinesia (ridotta capacità motoria agli stimoli) Antagonisti 5-HT3 emicrania costipazione Cannabinoidi disforia

57 Comuni cause di stipsi Iatrogeno: oppioidi, antimuscarinici,
Dieta povera di fibre e di fluidi Tumori del colon, disfunzioni neuromuscolari della regione retto-anale, ipercalcemia Iatrogeno: oppioidi, antimuscarinici, antiacidi, Ca2+- ANTAGONISTI (verapamil) Rallentamento del transito intestinale (frequente nelle donne giovani) Immobilità Colon ipotonico nell’età senile o in seguito all’abuso di lassativi

58 TRATTARE LA stipsi Interventi non farmacologici e loro efficacia:
Trattare la stipsi quando: Lo sforzo d'evacuazione è tale da acutizzare una patologia (es. angina) La difficoltà di evacuazione aumenta le probabilità di sanguinamento rettale (sindrome emorroidaria) Prima di interventi chirurgici o esami diagnostici (es. colonscopia) Stitichezza associata ad infezioni batteriche: i farmaci rappresentano un valido ausilio per eliminare i patogeni più velocemente Stitichezza indotta da farmaci (OPPIOIDI)

59 Emollienti e lubrificanti
TRATTAMENTO DELLA STIPSI Bulk Forming Polisaccaridi (metilcellulosa, fibre alimentari, semi di psillio) che aumentano il volume delle feci e le rendono più molli (effetto dopo 2-3 gg); Osmotici Sali di magnesio (a dosi alte, effetto rapido) e lattulosio che trattengono e richiamano acqua nel lume intestinale Regolatori della motilità gastrica (5-HT4 agonisti/parziali agonisti come tegaserod, cisapride, prucalopride) Emollienti e lubrificanti Facilitano il transito intestinale, emulsionando e lubrificando le feci (glicerina, anche per uso rettale, olio minerale). Irritanti Stimolano riflessi locali e del plesso mienterico con aumento della mobilità propulsiva del colon (senna, cascara, olio di ricino, bisacodile).

60 TRATTAMENTO DELLA STIPSI

61 METILNALTREXONE BROMURO (Relistor®)
Ridotta capacità di attraversamento BEE. Effetto periferico. Somministrazione sottocutanea INDICAZIONI Trattamento della costipazione in soggetti che assumono oppioidi, quando la risposta ai lassativi è insufficiente.

62 Lassativi e CATARTICI: effetti collaterali
L’abuso di lassativi e purganti (soprattutto usati nel controllo del peso) può indurre: diarrea cronica (35%); dolore addominale (43%); atonia del colon (70%); neuropatia del colon (12%); pseudomelanosi (12%); ipokaliemia (26%); iperaldosteronismo secondario (9%); nefropatia (9%).

63 La diarrea La diarrea è l’eliminazione, con frequenza al di sopra della norma, del materiale fecale. E’ un sintomo di patologie di natura infettiva o di condizioni quali intolleranze alimentari, situazioni di stress, assunzione di farmaci. La diarrea può essere accompagnata da dolori addominali, flatulenza, bruciori all’ano, perdite ematiche, febbre e vomito. Può diventare particolarmente pericolosa a causa del rischio di disidratazione

64 Trattamento della diarrea
Reidratazione per ripristinare i liquidi e i sali persi: e.v. soluzioni elettrolitiche per terapia infusionale contenenti NaCl, KCl, glucosio; terapia p.o. FARMACI - Oppioidi: codeina, loperamide, difenossilato. La loperamide (2-16 mg die in 3-4 somministrazioni p.o. ) è un oppioide attivo sui recettori µ e  che penetra scarsamente la barriera ematoencefalica. Ha anche azioni antimuscariniche. La loperamide è attiva sulla diarrea del viaggiatore - Farmaci ad azione antimuscarinica periferica (scopolamina) - Analoghi della somatostatina (octreotide)