Programma 1 (a) Diversità genetica (b) Equilibrio di Hardy-Weinberg

Presentazione sul tema: "Programma 1 (a) Diversità genetica (b) Equilibrio di Hardy-Weinberg"— Transcript della presentazione:

1 Programma 1 (a) Diversità genetica (b) Equilibrio di Hardy-Weinberg
(c) Linkage disequilibrium (d) Mutazione

2 Linkage e linkage disequilibrium
Linkage: l’associazione fisica degli alleli sui cromosomi Linkage disequilibrium: l’associazione non casuale degli alleli di diversi loci nei gameti Il linkage è una causa (non la sola) del linkage disequilibrum

3 Nove diversi blocchi di aplotipi in questa regione
Il genoma umano è diviso in blocchi di aplotipi, al cui interno la ricombinazione è rara Nove diversi blocchi di aplotipi in questa regione

4 Origini del linkage disequilibrium (LD)
Alla sua comparsa, una nuova mutazione è in LD (grigio) con tutti I loci dello stesso cromosoma. Attraverso le generazioni la ricombinazione riduce progressivamente l’area di LD. Contano soprattutto: 1. Tasso di ricombinazione Numero di generazioni

5 Quindi: Equilibrio di Hardy-Weinberg e linkage disequilibrium
Basta una generazione di accoppiamento casuale per raggiungere l’equilibrio di HW a un locus Se si studiano più loci, possono essere necessarie parecchie generazioni per il linkage equilibrium, cioé perché gli alleli siano associati casualmente nei gameti

6 Attraverso le generazioni, il LD si riduce in maniera esponenziale
cromosomi in LD ricombinazione r (1-r) non ricombinazione cromosomi con assoc cromosomi in LD casuale degli alleli LD fra due loci al tempo t: Dt = (1-r)t D0

7 E attraverso le generazioni si riduce anche l’area di LD
Nature Reviews Genetics 4; (2003)

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9 Il valore assoluto di D dipende dalle frequenze alleliche, il suo segno dalle etichette arbitrarie attribuite agli alleli (1 o 2) D = p11 – pA1pB1 = p11p22 – p12p21 Se pA1= pB1 = 0.50 Dmax = = (p11=0.5, p22=0.5) Dmin = = (p12=0.5, p21=0.5) Se pA1≠ 0.50 o pB1 ≠ 0.50, p. es e 0.80 Dmax = = (p11=0.2, p22=0.2, p12=0.6) Dmin = = (p12=0.8, p21=0.2)

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14 Non tutti i geni sono trasmessi indipendentemente, perché ci sono più loci che cromosomi
da Kidd et al. 1999

15 Le associazioni di alleli in aplotipi variano attraverso le popolazioni
24 = 16 possibili aplotipi

16 I livelli di linkage disequilibrium variano attraverso le popolazioni

17 Linkage disequilibrium mapping: LD fra il locus per una reading disability su 6p21.3 e 29 STR

18 Arabidopsis, Nordborg et al. 2005

19 Solo una frazione degli aplotipi possibili è presente nelle popolazioni
Crawford et al. 2004

20 Ma una larga parte degli aplotipi presenti è condivisa fra popolazioni
Una media di 5.3 blocchi di aplotipi per ogni regione di genoma (15 Mb complessivamente)

21 Bibliografia

22 Programma 1 (a) Diversità genetica (b) Equilibrio di Hardy-Weinberg
(c) Linkage disequilibrium (d) Mutazione

23 mutazione μ (1-μ) non mutazione
Se la mutazione è unidirezionale può alterare le frequenze alleliche, ma non di molto Allele A1 mutazione μ (1-μ) non mutazione Allele A Allele A1 qt = qt-1 + μ(1-qt-1)

24 Se la mutazione è bidirezionale può alterare le frequenze alleliche, ma non di molto
pt-1 1- pt-1 t-1 1-μ μ ν ν t pt = (1-μ) pt-1 + ν(1-pt-1) pt ≈ p0 –tμ Frequenza di equilibrio: p = ν / (μ + ν)

25 Frequenza di equilibrio: p = ν / (μ + ν)
generazioni Cambiamenti nella frequenza allelica per effetto di un processo di mutazione bidirezionale; μ = , ν = Frequenza di equilibrio: p = ν / (μ + ν) = 0.25

26 Tre modelli di mutazione
Alleli infiniti: ogni evento mutazionale genera un allele diverso Siti infiniti: ogni evento mutazionale colpisce un sito diverso Stepwise: ogni evento mutazionale allunga o accorcia di un repeat un locus STR o VNTR

27 Il livello di eterozigosi è associato in modo non banale al tasso di mutazione
Ma l’eterozigosi riflette l’equilibrio fra la comparsa di nuovi alleli dovuta alla mutazione e la loro perdita dovuta alla deriva

28 Il livello di eterozigosi è associato in modo non banale al tasso di mutazione
Hatt = (4Neµ) / (4Neµ + 1) Popolazione grande: (4Neµ) ≈ (4Neµ + 1) Popolazione piccola: (4Neµ) < (4Neµ + 1) Es.: con µ= 10-7 , Ne = 106   Neµ = 0.1 e Hatt = (0.4)/( ) = 0.29 Nell’uomo Hoss   = 0.20 

29 Sintesi 1 Alla base dell’analisi genetica sta la variabilità, misurabile con vari indici Si possono prevedere le condizioni in cui una popolazione è in equilibrio Popolazioni in equilibrio non si evolvono; i fattori che provocano scostamento dall’equilibrio sono i fattori dell’evoluzione

30 Sintesi 2 Basta una generazione di accoppiamento casuale per raggiungere l’equilibrio di Hardy-Weinberg, ma non il linkage equilibrium Il linkage disequilibrium è causato dalla mutazione e ridotto dalla ricombinazione La mutazione avviene a bassa frequenza e quindi ha solo un debole impatto diretto sulla diversità genetica (e un forte impatto sulla divergenza fra sequenze) Per descrivere gli effetti della mutazione esistono vari modelli: ad alleli infiniti, a siti infiniti, stepwise