Tumori Tumore o neoplasia: popolazione cellulare di nuova formazione che, quasi sempre, ha preso origine da una sola cellula somatica dell'organismo, colpita.

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1 Tumori Tumore o neoplasia: popolazione cellulare di nuova formazione che, quasi sempre, ha preso origine da una sola cellula somatica dell'organismo, colpita da una serie di alterazioni genomiche trasmesse alle cellule figlie Tumore = tumefazione Neoplasia = neoformazione Cancro = dal latino cancer (granchio) per le propaggini che hanno le masse tumorali Oncologia = studio della 'massa' tumorale Il cancro è una malattia genetica non ereditaria: strutturali: mutazioni Alterazioni genomiche cancerogene funzionali: alterazioni del controllo sulla trascrizione genica

2 Diagnosi precoce I tumori hanno un periodo di latenza, generalmente molto lungo, che precede la comparsa della sintomatologia Perchè da una unica cellula cancerosa si formi un tumore clinicamente evidenziabile è necessaria la formazione di una massa neoplastica costituita da almeno cellule tumorali (1-10 g di peso)‏ Il tempo necessario perchè un tumore duplichi il proprio volume è tanto più breve quanto più numerose sono le cellule che lo costituiscono

3 Figure 7-12 Biologia della crescita tumorale
Figure 7-12 Biologia della crescita tumorale. Il panello a sinistra illustra lo sviluppo preclinico di un tumore. E' evidente che quando viene rilevato il tumore questo ha già svolto numerosi cicli di raddoppiamento cellulare. Il pannello a sinistra illustra l'evoluzione clonale dei tumori e la generazione dell'eterogeneità delle cellule tumorali. Nuovi sottocloni hanno origine dai discendenti della cellula che ha avuto la trasforamzione iniziale e con il procedere della massa tumorale questa si viene ad arricchire di varianti che hanno maggiori capacità di evadere le difese dell'ospite ed invadere altri tessuti. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 16 April :23 PM)‏ © 2007 Elsevier

4 Eziologia e patogenesi
Alla base della patogenesi del tumore ci sono le mutazioni di determinati geni che controllano la proliferazione e la morte cellulare programmata. Le cause di mutazioni possono essere: Cause esogene o ambientali: Agenti chimici Agenti fisici Agenti biologici Cause endogene: Mutazioni ereditarie Mutazioni casuali Squilibri ormonali Agenti mutageni

5 Principali tappe evolutive
Iniziazione: mutazioni che trasformano una cellula somatica in una cellula neoplastica latente Promozione: altri danni genomici causano la moltiplicazione della cellula neoplastica Progressione: ulteriori mutazioni conferiscono invasività e metastatizzazione ad alcune cellule della massa neoplastica FRAGILITA' GENOMICA: quando le mutazioni genetiche vanno a colpire enzimi coinvolti nel processo di riparazione del DNA

6 Figure 7-27 Simplified scheme of the molecular basis of cancer.
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7 Tumori benigni Le cellule sono caratterizzate da autonomia moltiplicativa ma hanno caratteristiche morfologiche e funzionali inalterate Hanno una crescita più lenta e localizzata nel sito di insorgenza Sintomatologia: Compressione degli organi adiacenti Eccesso di funzione (produzione di ormoni da parte di ghiandole endocrine per esempio)‏

8 Tumori maligni Le cellule sono atipiche dal punto di vista morfologico e funzionale Accrescimento rapido Presentano invasività neoplastica Sono in grado di formare tumori secondari a distanza (metastasi)‏ Sono soggetti a recidiva Danno luogo a cachessia neoplastica (rilasciano TNF una citochina che causa progressivo e rapido decadimento)‏

9 Metodi di diagnosi Diagnostica per immagini (radiografia, tomografia assiale computerizzata, risonanza magnetica, mammografia)‏ Esame istologico (prelievo chirurgico o agoaspirazione)‏ Analisi immunologiche Analisi di biologia molecolare Tecniche endoscopiche Esame citologico (PAP test, esame urine, espettorato etc.)‏

10 Classificazione Tumori epiteliali Benigni: polipo, papilloma, verruca
Maligni: epiteliomi o carcinomi Tumori dell'epitelio ghiandolare Benigni: adenomi Maligni: adenocarcinomi Tumori connettivali Benigni: tumori mesenchimali, suffisso -oma (fibroma)‏ Maligni: sarcomi Tumori del sistema melanoforo Benigni: nevi Maligni: melanomi Tumori del tessuto emopoietico: Leucemie: tumori del midollo osseo Linfomi: tumori dei linfociti maturi

11 Gradazione Stadiazione Grado di differenziazione
Attività proliferativa Aspetto morfologico Stadiazione Dimensioni (T1-T4)‏ Stato dei linfonodi regionali e juxtaregionali (N)‏ Presenza di metastasi (M)‏

12 I geni colpevoli Geni che se mutati possono portare a formazione di tumori sono: gli oncogèni, i geni oncosoppressori e i geni coinvolti nella riparazione del DNA.

13 Oncogèni Geni recanti mutazioni attivanti che concorrono alla genesi e sviluppo di tumori Si comportano da geni dominanti Sono stati scoperti inizialmente in retrovirus oncògeni Vengono indicati con acronimi di tre lettere (es. ras, src, bcl, myc) mentre il loro prodotto genico o proteina con la lettera p seguita da un numero corrispondente al peso in kDa della proteina (p60, p98) o dalle stesse tre lettere con la prima maiuscola (Ras, Src, Bcl, Myc)‏ Vedi tabelle 14.8, 14.9, 14.10, del libro

14 GTP: guanosina trifosfato
Il guanosintrifosfato o GTP è un ribonucleotide trifosfato formato dalla guanina (una base azotata), dal ribosio (uno zucchero pentoso) e da tre gruppo fosfato. Il GTP è un nucleotide incorporato nella catena di RNA durante la sua sintesi, ed utilizzato come fonte di energia per la sintesi proteica. È coinvolto anche nella formazione dei cappucci dell'mRNA, nella formazione dei microtubuli e nel meccanismo di transduzione del segnale, dove viene convertito in GDP attraverso l'azione delle GTPasi. La proteina RAS è una GTPasi. Figure 7-32 Modello d'azione dell'oncogene RAS. RAS è una proteina ancorata alla membrana plasmatica (da un gruppo farnesile) dal lato del citosol. Quando una cellula normale viene stimolata a proliferare attraverso un recettore di crescita, la proteina RAS inattiva (legata a GDP) viene attivata (e si lega a GTP). RAS attiva complessa la proteina RAF e stimola la via delle chinasi a trasmettere segnali al nucleo. SI inattiva da sola idrolizzando la molecola di GTP a GDP. La proteina RAS mutante è permanentemente attiva perchè ha una mutazione che la rende incapace di idrolizzare GTP. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 16 April :23 PM)‏ © 2007 Elsevier

15 Si comportano da geni recessivi
Geni oncosoppressori Geni recanti mutazioni inattivanti che concorrono alla genesi e sviluppo di tumori Si comportano da geni recessivi (ecc. nel caso siano attivi in forma multimerica per es. l'oncosoppressore Tp53 presente nel 75% dei tumori umani)‏ Vedi figura 14.6, tabella del libro

16 Figure 7-37 Ruolo della proteina p53 nel mantenimento dell'integrità del genoma. L'attivazione della p53 normale da danni al DNA o da ipossia porta all'arresto del ciclo cellulare in fase G1 e induzione degli enzimi che riparano il DNA. Se il DNA viene riparato la cellula procede con il suo ciclo cellulare, se invece l'operazione di riparo fallisce allora p53 induce l'attivazione di BAX un gene che promuove l'apoptosi. In cellule con perdite o mutazioni della p53 il danno al DNA non induce arresto cellulare e riparo del DNA e perciò le cellule con danni genetici possono proliverare e dar luogo, nel peggiore dei casi, a neoplasmi maligni. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 16 April :23 PM)‏ © 2007 Elsevier

17 Dopo la fase G1 il ciclo cellulare può venire bloccato dalla proteina p53, codificata dal gene oncosoppressore Tp53. p53 viene attivata in presenza di danni al DNA, quindi a sua volta attiva la trascrizione di proteine che arrestano la proliferazione cellulare. Tra queste la p21 che inibisce le CDK proteine che controllano le varie fasi del ciclo cellulare. Figure 7-29 Schematic illustration of the role of cyclins, CDKs, and cyclin-dependent kinase inhibitors in regulating the G1/S cell-cycle transition. External signals activate multiple signal transduction pathways, including those involving the MYC and RAS genes, which lead to synthesis and stabilization of cyclin D (there are several D cyclins, but, for simplification, we refer to them as "cyclin D"). Cyclin D binds to CDK4, forming a complex with enzymatic activity (cyclin D can also bind to CDK6, which appears to have a similar role as CDK4). The cyclin D-CDK4 complex phosphorylates RB, located in the E2F/DP1/RB complex in the nucleus, activating the transcriptional activity of E2F (E2F is a family of transcription factors, which we refer to as "E2F"), which leads to transcription of cyclin E, cyclin A and other proteins needed for the cell to go through the late G1 restriction point. The cell cycle can be blocked by the Cip/Kip inhibitors p21 and p27 (red boxes) and the INK4A/ARF inhibitors p16INK4A and p14ARF (green boxes). Cell-cycle arrest in response to DNA damage and other cellular stresses is mediated through p53. The levels of p53 are under negative regulation by MDM2, through a feedback loop that is inhibited by p14ARF. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 16 April :23 PM)‏ © 2007 Elsevier

18 Geni coinvolti nella riparazione del DNA
BRCA1, BRCA2 e RAD51 riparano il DNA attraverso una ricombinazione priva di errori. Mutazioni presenti in questi geni indicano una propensione al cancro al seno precoce. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 16 April :23 PM)‏ © 2007 Elsevier

19 Figure 7-31 Localizzazione subcellulare e funzione delle maggiori classi di geni associati al cancro. Gli oncogeni sono colorati in rosso, gli oncosoppressori in blu, i geni della riparazione del DNA in verde, i geni che regolano l'apoptosi in arancio. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 16 April :23 PM)‏ © 2007 Elsevier

20 Tappe evolutive di un tumore
Perchè da una cellula si sviluppi un tumore si devono accumulare mutazioni che conferiscono le seguenti caratteristiche, comuni a tutti i tipi di cancro: acquisizione dell'autonomia moltiplicativa per sopravvenuta incapacità a sottostare ai meccanismi regolatori della proliferazione cellulare; riduzione o perdita della possibilità di andare incontro a morte cellulare programmata (apoptosi) (es.: perdita della proteina p53); acquisizione della capacità di replicazione illimitata per effetto dell'espressione della telomerasi; angiogenesi: vengono prodotte delle citochine mitogenetiche che provocano la formazione di nuovi vasi sanguigni per fornire ossigeno e fattori nutritivi alle cellule tumorali; riduzione o perdita della capacità differenziativa con conseguente perdita delle proteine di adesione alle altre cellule; adesione alla membrana basale; rilascio di enzimi che degradano la matrice extracellulare. A questo punto le cellule tumorali sono in grado di entrare in circolo sanguigno/lifatico e a seconda delle loro proteine di superficie possono aderire ad altri tessuti e dare luogo a tumori secondari (metastasi)

21 1 Alterazioni della proliferazione cellulare
Può essere dovuta a - protooncogèni che codificano per proteine coinvolte nell'avanzamento del ciclo (fattori di crescita e loro recettori, fattori di trascrizione, cicline, CDK...)‏ - sovraregolazione di proteine coinvolte nell'avanzamento del ciclo - oncosoppressori che codificano per proteine coinvolte nell'arresto del ciclo - delezione o silenziamento di geni codificanti per proteine coinvolte nell'arresto del ciclo

22 2 Perdita della morte cellulare programmata nelle cellule neoplastiche
Il gene bcl-2 codifica per una proteina della superficie dei mitocondri che blocca il processo apoptotico. Favorendo la sopravvivenza cellulare è coinvolto in numerose trasformazioni neoplastiche (linfomi sopratutto). Causa anche resistenza ai farmaci chemioterapici. Numerosi virus oncogeni umani codificano per varianti della proteina Bcl-2. L'inattivazione della proteina p53 comporta la mancanza di repressione di Bcl-2 (antiapoptotica) e di attivazione di BAX (proapoptotica). La morte indotta da TNF  e  può risultare inibita per la mancanza nella cellula neoplastica di recettori di tali fattori.

23 3. L'immortalizzazione Nelle cellule normali ciascuna divisione mitotica comporta un accorciamento dei telomeri, sequenze nucleotidiche presenti alle estremità dei cromosomi e necessarie per la loro duplicazione. L'enzima telomerasi che catalizza la formazione delle sequenze nucleotidiche telomeriche normalmente poco o per nulla espresso nelle cellule viene sovraespresso nelle cellule tumorali. Grazie all'enzima telomerasi dopo ogni divisione mitotica i telomeri vengono ricostruiti e la cellula può continuare a dividersi. TELOMERASI (terminal nucleotidil transferasi)‏ La telomerasi fornisce un “primer artificiale”, grazie ad un RNA templato incorporato nell’enzima, responsabile della sequenza ripetuta dei telomeri. Questo ribonucleoenzima presenta regioni di similarità con le trascrittasi inverse dei retrovirus.

24 Figure 7-40 Risposte della cellula all'accorciamento dei telomeri.
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25 4. Angiogenesi tumorale Quando il tumore supera una certa dimensione la fornitura di ossigeno e nutrienti diventa insufficiente. Il tumore continua ad espandersi se compare e viene selezionato un fenotipo angiogenetico ossia delle cellule che producono e secernono citochine mitogeniche (es. VEGF, fattore di crescita endoteliale vascolare). IPOSSIA PROTEINE CHINASI SAPK Stress Activated Protein Kinases TRASCRIZIONE DI FATTORI ANGIOGENETICI Sono stati studiati diversi farmaci antitumorali che inibiscono l'azione dei fattori angiogenetici (es anti-VEGF) o che hanno attività antivascolare (provocano la distruzione dei piccoli vasi sanguigni). Oltre alla formazione di nuovi vasi sanguigni si ha il rimodellamento del tessuto connettivo, e si possono avere fenomeni di DESMOPLASIA (iperformazione di tessuto fibroso). La crescita del tessuto connettivo è indotta da fattori di crescita tra i quali il TGF.

26 5. Sequenze di eventi nel processo di invasione
La riduzione della differenziazione porta a perdita delle proteine di adesione intercell. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 16 April :23 PM)‏ © 2007 Elsevier

27 6. Sequenze di eventi nel processo di invasione
Quindi le cellule si attaccano alla membrana basale tramite recettori per la laminina Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 16 April :23 PM)‏ © 2007 Elsevier

28 6. Sequenze di eventi nel processo di invasione
Secernono enzimi proteolitici (collagenasi, attivatori del plasminogeno) Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 16 April :23 PM)‏ © 2007 Elsevier

29 6. Sequenze di eventi nel processo di invasione
Segue la degradazione della membrana basale e la migrazione della cellula tumorale. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 17 April :20 AM)‏ © 2007 Elsevier

30 6. Metastatizzazione Il fenotipo metastatico non è attribuibile a un singolo gene ma a più geni che conferiscono alle cellule tumorali entrate in circolo la capacità di arrestarsi in un determinato sito, grazie all'espressione di determinate molecole di adesione, e di sopravvivere resistendo alle difese immunitarie dell'ospite. Ogni tipo di tumore ha un organotropismo caratteristico. In figura: la cascata metastatica. Illustrazione schematica dei passaggi che portano alla diffuzione di un tumore. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 16 April :23 PM)‏ © 2007 Elsevier

31 Figure 7-27 Schem semplificato delle basi molecolari del cancro.
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32 Sistema immunitario e tumori
Il sistema immunitario può riconoscere ed eliminare le cellule tumorali I tumori che stimolano maggiomente il sistema immunitario sono quelli di origine virale I vaccini contro i virus dell'epatite B e del papilloma sono anche vaccini anti- tumorali (rispettivamente contro il carcinoma epatico e carcinomi ano- genitali)‏ Il processo flogistico è un fattore di rischio per l'insorgenza di tumori (per aumento produzione di citochine mitogeniche)‏ Per combattere i tumori vengono usate anche terapie immunologiche: Vaccini Stimolazione delle autodifese con citochine (IFN, IL-2)‏ Immunotossine: anticorpi monoclonali coniugati a tossine, contro specifici antigeni tumorali Espansione clonale e riiniezione nel paziente di infociti T estratti da tumori Espansione clonale e riiniezione di linfociti dal sangue periferico del paziente trattati con IL-2 e con cellule tumorali dal materiale operatorio

33 Figure 7-52 Antigeni tumorali riconosciuti dalle cellule T CD8
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34 Figure 7-53 Meccanismi con i quali il tumore evade il sistema immunitario.
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35 Ereditarietà e tumori Alcuni tipi di tumori (1-5%) hanno un SUBSTRATO EREDITARIO ossia viene trasmesso dai genitori ai figli un fattore che predispone alla trasformazione neoplastica. Generalmente viene trasmesso una mutazione ad un gene oncosopressore.

36 Figure 7-35 Patogenesi del neuroblastoma.
Due mutazoni del locus RB nel cromosoma 13q14 portano alla proliferazione neoplastica delle cellule della retina. Nella forma familiare, tutte le cellule somatiche ereditano un gene RB mutante da un parente portatore. La seconda mutazione compare dopo la nascita in una delle cellule della retina. Nella forma sporadica entrambe le mutazioni nel locus RB compaiono dopo la nascita. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 16 April :23 PM)‏ © 2007 Elsevier

37 Cancerogenesi da agenti chimici
Le sostanze cancerogene per l'uomo lo sono anche negli animali e nelle cellule in coltura. Ogni composto chimico di nuova sintesi viene perciò sottoposto a prove di cancerogenesi sperimentale. Dati ottenuti da analisi di carcenogenesi chimica: La maggior parte dei cancerogeni chimici sono genotossici Ciascun cancerogeno chimico è caratterizzato da una dose soglia ed è però un 'tossico di sommazione' La cancerogenesi chimica è un processo multifasico (somma di mutazioni successive)‏ Se si somministra all'animale/cellula una dose inferiore a quella soglia l'animale non sviluppa tumore Vi sono sostanze non cancerogene che sono co-cancerogeni: se somministrate insieme a cancerogeni ne abbassano la dose soglia L'azione cancerogena di un composto si somma a quella di altri: sincancerogenesi

38 Figure 7-49 Schema generale di eventi nella carcinogenesi chimica
Figure 7-49 Schema generale di eventi nella carcinogenesi chimica. Nota che i promotori causano un espansione clonale della cellula mutata portando ad un clone preneoplastico. L'ulteriore proliferazione indotta da promotori o altri fattori causa un accumulo di ulteriori mutazioni e l'emergere di un tumore maligno. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 17 April :20 AM)‏ © 2007 Elsevier

39 Cancerogenesi da agenti biologici
Virus OncoDNA virus Retrovirus Batteri che causano infezioni persistenti Helicobacter pylori causa cancro allo stomaco Parassiti La Fascicola epatica causa carcinomi alla vescica e al colon

40 Figure 7-23 Cancer incidence and mortality by site and sex
Figure 7-23 Cancer incidence and mortality by site and sex. Excludes basal cell and squamous cell skin cancers and in situ carcinomas, except urinary bladder. (Adapted from Jemal A, et al: Cancer statistics, CA Cancer J Clin 53:5, 2003.)‏ Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 16 April :23 PM)‏ © 2007 Elsevier

41 Figure 7-23 Cancer incidence and mortality by site and sex
Figure 7-23 Cancer incidence and mortality by site and sex. Excludes basal cell and squamous cell skin cancers and in situ carcinomas, except urinary bladder. (Adapted from Jemal A, et al: Cancer statistics, CA Cancer J Clin 53:5, 2003.)‏ Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 16 April :23 PM)‏ © 2007 Elsevier

42 FEMALE MALE Figure 7-24 Age-adjusted cancer death rates for selected sites in the United States, adjusted for the 2000 U.S. population. (Adapted from Jemal A, et al: Cancer statistics, CA Cancer J Clin 53:5, 2003.)‏ Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 16 April :23 PM)‏ © 2007 Elsevier

43 Figure 7-25 The change in incidence of various cancers with migration from Japan to the United States provides evidence that the occurrence of cancers is related to components of the environment that differ in the two countries. The incidence of each kind of cancer is expressed as the ratio of the death rate in the population being considered to that in a hypothetical population of California whites with the same age distribution; the death rates for whites are thus defined as 1. The death rates among immigrants and immigrants' sons tend consistently toward California norms. (From Cairns J: The cancer problem. In Readings from Scientific American-Cancer Biology. New York, WH Freeman, 1986, p. 13.)‏ Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 16 April :23 PM)‏ © 2007 Elsevier