La patologìa cellulare studia specificamente le alterazioni morfologiche e funzionali delle cellule, quale punto di partenza di tutti i processi morbosi.

Presentazione sul tema: "La patologìa cellulare studia specificamente le alterazioni morfologiche e funzionali delle cellule, quale punto di partenza di tutti i processi morbosi."— Transcript della presentazione:

1 La patologìa cellulare studia specificamente le alterazioni morfologiche e funzionali delle cellule, quale punto di partenza di tutti i processi morbosi La patologia cellulare

2 IPERTROFIA: Aumento del volume di un organo in seguito ad aumento del volume delle singole cellule IPERPLASIA: Aumento del volume di un organo in seguito ad aumento del numero di cellule che lo compongono APLASIA: Diminuzione del volume di un organo in seguito a diminuzione del numero di cellule che lo compongono ATROFIA: Diminuzione del volume di un organo in seguito a diminuzione del volume delle singole cellule In tutti gli esseri viventi, a sviluppo ultimato, le dimensioni dell'intero organismo e degli organi che lo costituiscono rimangono costanti. Alcuni organi tuttavia rispondono a determinati stimoli ambientali o endogeni con variazioni delle loro dimensioni.

3 Accrecimento cellulare non neoplastico IPERTROFIA accrescimento di organo o tessuto IPERTROFIA CELLULARE IPERPLASIA Cellule labili: vengono eliminate e si riproducono costantemente Cellule stabili: hanno una lunga vita, si riproducono di rado Cellule perenni: non si moltiplicano mai IPERTROFIA FALSA: dovuta a edema o ristagno di sangue

4 Caratteristiche dell'ipertrofia REVERSIBILITA': riacquisto delle normali dimensioni è una caratteristica distintiva delle ipertrofie non neoplastiche DISTRETTUALITA': coinvolgimento di un solo organo (ecc.: gigantismo, acromegalia e macrosomia fetale)

5 Cause di ipertrofia/iperplasia Aumentata richiesta funzionale (ipertrofia del muscolo cardiaco e scheletrico) Accumulo di sostanze (lipidi nel fegato [epatomegalia]; altre in diverse cellule) Stimolazione ormonale (ipertrofia muscolare dellutero in gravidanza e iperplasia della mucosa uterina durante il ciclo) Aumentata nutrizione (aumento del tessuto adiposo) Stimolazione delle difese biologiche (iperplasia di organi linfoidi, per esempio linfonodi)

6 Stimoli ipertrofizzanti o iperplaseogeni (fattori di crescita, fattori di trasformazione, citochine) Recettori sulla superficie della cellule o citoplasmatici Fattori di trascrizione Geni della risposta precoce (c-jun, cmyc, c-fos) Induzione di altri fattori necessari per accrescimento e replicazione

7 Cause di atrofia/aplasia Ridotta funzione (ipotrofia muscolare) Ridotto apporto calorico Ridotta stimolazione ormonale ( utero, seno ) Ridotta irrorazione o apporto di ossigeno Ridotta innervazione Compressione Malattie febbrili o autoimmunitarie prolungate Tumori (cachessia)

8 Patogenesi dell'ipotrofia - Riduzione del numero delle cellule per apoptosi, IPOPLASIA - Riduzione del volume cellulare per aumento dei processi catabolici e diminuzione dei processi di sintesi, IPOTROFIA

9 Patologia della differenziazione cellulare Differenziazione delle cellule embrionali. Durante lo sviluppo embriogenico si formano i tre strati germinali: endoderma, mesoderma e ectoderma, che generano poi tutti i tessuti corporei. Le cellule staminali adulte che si localizzano in organi derivati da questi strati producono cellule che sono specifiche per l'organo in cui esse risiedono. Tuttavia esistono alcune cellule staminali adulte di midollo osseo che oltre a produrre cellule ematopoietiche (dal mesoderma) possono generare anche cellule per tessuti che derivano da endo ed ectoderma (freccie rosse). Alcune cellule perdono presentano alterazioni della loro differenziazione cellulare

10 Patologia della differenziazione cellulare METAPLASIA: attivazione di geni costitutivamente repressi Es: metaplasia squamosa o cornea: trasformazione dell'epitelio cubico che costituisce il rivestimento di vari organi in epitelio piatto producente cheratina; metaplasia ghiandolare trasformazione di epiteli di rivestimento in epiteli ghiandolari; metaplasia ossea comparsa di tessuto osseo al posto di tessuto connettivo fibroso, per un processo flogitico prolungato o una cicatrice. ANAPLASIA: regressione della differenziazione cellulare Es: tumori maligni

11 Figure 1-6 Metaplasia. A, Schematic diagram of columnar to squamous metaplasia. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 10 April 2007 10:02 AM) © 2007 Elsevier

12 Figure 1-5 A, Atrophy of the brain in an 82-year-old male with atherosclerotic disease. Atrophy of the brain is due to aging and reduced blood supply. The meninges have been stripped. B, Normal brain of a 36-year-old male. Note that loss of brain substance narrows the gyri and widens the sulci. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 10 April 2007 10:02 AM) © 2007 Elsevier

13 Processi regressivi cellulari Alterazioni delle normali funzioni e della morfologia della cellula. Possono essere reversibili o irreversibili e alcuni anche essere trasmessi alle cellule figlie. Mancanza di ossigeno Arresto respirazione cellulare ridotta formazione di ATP Respirazione anaerobia Formazione di acido lattico abbassamento del pH Alterazione della membrana plasmatica Danni agli organelli Rallentamento della pompa Na Richiamo di acqua nella cellula Aumento del Ca intracellulare proveniente dall'esterno e dalle riserve NECROSI

14 GLI EVENTI CHE PORTANO ALLA MORTE CELLULARE SONO – DA UN CERTO PUNTO IN POI – STEREOTIPATI ED INDIPENDENTI DALL O STIMOLO CHE INDUCE LA MORTE STESSA Rigonfiamento torbido: citoplasma rigonfio e dall'aspetto granulare. Degenerazione vacuolare: presenza di numerosi vacuoli contenenti acqua e proteine. Jalinosi: accumulo di proteine nelle cellule dei tubuli renali. Cellule più sensibili all'anossia: neuroni, miocardiociti, retina, tubuli renali.

15 Figure 1-11 Functional and morphologic consequences of decreased intracellular ATP during cell injury. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 10 April 2007 10:02 AM) © 2007 Elsevier Rigonfiamento torbido

16 Figure 1-12 Disfunzione dei mitocondri nel danno cellulare. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 10 April 2007 10:02 AM) © 2007 Elsevier

17 Figure 1-13 Cause e conseguense dell'aumento del calcio citosolico nel danno cellulare. ATP, adenosine triphosphate. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 10 April 2007 10:02 AM) © 2007 Elsevier

18 Figure 1-14 Ruolo delle specie reattive dell'ssigeno nel danno cellulare. L'ossigeno viene convertito a supersossido dagli enzimi ossidativi nel reticolo endoplasmatico, mitocondri, membrana plasmatica, perossisomi e citosol. Il superossido viene convertito a acqua ossidegnata e quindi a radicale OH dalla reazione di Fenton catalizzata da Cu2+/Fe2+. L'acqua ossigenata si ha anche da ossidasi nei perossisomi. Un altro radicale pericoloso non illustrato è l'ossigeno singoletto. I radicali risultanti portano a danni ai lipidi (perossidazione) alle proteine e al DNA. I maggiori fattori antiossidanti sono la superossido dismutasi (SOD) la catalasi, la glutatuone ossidasi, la forma ridotta del nicotinammide adenin dinucleotide fosfato (NADPH). Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 10 April 2007 10:02 AM) © 2007 Elsevier

19 Figure 1-31 A, Rappresentazione schematica dell'eterofagia (sinistra) e dell'autofagia (destra). Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04:26 PM) © 2005 Elsevier IL DANNO – E LA MORTE CELLULARE – SONO SPESSO CAUSATI DA ACCUMULI DI SOSTANZE DI DIVERSA NATURA ED ORIGINE ALLINTERNO DELLA CELLULA

20 Figure 1-35 Meccanismi di accumulo intracellulare: (1) metabolismo anomalo, es. accumulo di grassi nel fegato; (2) mutazioni che causano alterazioni nel folding e trasporto delle proteine; (3) mancanza di enzimi critici e accumulo di sostanze nei lisosomi, come per esempio nelle malattie da accumulo lisosomiale; (4) incapacità di digerire le particelle fagocitate, come nell'emosiderosi e accumulo di pigmenti al carbonio. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04:26 PM) © 2005 Elsevier

21 METABOLISMO DELLALCOOL ETILICO Diamo i numeri: 80-100mg/dl: dose limite legale per guida in stato di ebrezza 200 mg/dl causano ebrezza in un bevitore occasionale 300-400 mg/dl causano coma e morte in bevitore occasionale 700 mg/dl: dose tollerata da un alcolista per induzione 10 volte maggiore del P450 (CYP2E1) maggiore del P450 (CYP2E1)

22 Metabolismo delletanolo CYP2E1: CYtochrome p450, famiglia 2, sottogruppo E1 MEOS:sistema microsomiale di ossidazione delletanolo ADH: alcohol dehydrogenase; ALDH: aldeide deidrogenasi fegato fegato (MEOS) (MEOS) mucosagastrica e fegato fegato

23 MEOS 50%NORMALE ?ALCOLISTI CRONICI MEOS 25%ACUTOSANI ADH 90%, MEOS 8%, CATALASI 2% NORMALESANI VIA METABOLICA CARICOSOGGETTI Aumento del MEOS causa anche aumento di formazione di ROS MEOS:sistema microsomiale di ossidazione delletanolo ROS: specie reattive dell'ossigeno

24 Il metabolismo delletanolo è direttamente responsabile della maggior parte dei suoi effetti tossici Il 95% delletanolo ingerito viene ossidato L85% è ossidato negli epatociti A livello epatico causa STEATOSI STEATOSI EPATITE ACUTA EPATITE ACUTA CIRROSI CIRROSI

25 STEATOSI O DEGENARAZIONE GRASSA ACCUMULO ABNORME DI TRIGLICERIDI NELLE CELLULE PARENCHIMALI FEGATO, maggiormente coinvolto nel metabolismo degli acidi grassi Steatosi frequente nel fegato ma anche cuore, muscoli e reni.

26 Fosforilazione ossidativa

27 TG = trigliceridi; AG = acidi grassi; FL = fosfolipidi; CL = colesterolo; L.L. = lipasi lipoproteica; LP = lipoproteina.

28 Colesterolo è uno steroide, cioè una molecola lipidica costituita da quattro anelli di atomi di carbonio e una coda alifatica, oltre ad eventuali gruppi funzionali. La struttura policiclica di base prende il nome di ciclopentano peridrofenantrene.Tutte le cellule dell'organismo umano sono capaci di sintetizzare colesterolo a partire dall'acetilcoenzima A, ma la maggior parte viene prodotto nei perossisomi delle cellule epatiche che lo trasferiscono al sangue per il trasporto in tutto l'organismo. Il fosfolipide è una molecola composta da una regione lipidica (insolubile in acqua e solubile in solventi organici) e da un residuo di acido ortofosforico (gruppo fosfato).

29 Illustrazione schematica del metabolismo delle lipoproteine a bassa densità (LDL) e del ruolo del fegato nella sintesi ed eliminazine di questi complessi. La lipolisi delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) da parte della lipasi di lipoproteine presente sulla superficie dei capillari rilascia i trigliceridi che vengono quindi conservati nelle cellule adipose e usati come una riserva di energia per il muscolo scheletrico.

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31 MECCANISMI BIOCHIMICI RESPONSABILI DELLACCULMULO DI GRASSO NEGLI EPATOCITI Il catabolismo dei grassi da parte dei tessuti periferici è aumentato e vi è aumento dellapporto di ac. grassi liberi.Il catabolismo dei grassi da parte dei tessuti periferici è aumentato e vi è aumento dellapporto di ac. grassi liberi. Aumenta il rapporto NADH/NAD e ciò stimola la biosintesi lipidicaAumenta il rapporto NADH/NAD e ciò stimola la biosintesi lipidica La beta-ossidazione degli ac grassi nei mitocondri è diminuita a causa della perossidazione della membrana mitocondriale dovuta allacetaldeideLa beta-ossidazione degli ac grassi nei mitocondri è diminuita a causa della perossidazione della membrana mitocondriale dovuta allacetaldeide Lacetaldeide danneggia anche la membrana del RER con diminuzione della sintesi delle apolipoproteineLacetaldeide danneggia anche la membrana del RER con diminuzione della sintesi delle apolipoproteine Lacetaldeide si lega ai microtubuli con conseguente riduzione nel trasporto delle lipoproteineLacetaldeide si lega ai microtubuli con conseguente riduzione nel trasporto delle lipoproteine

32 Steatosi è uno stato degenerativo delle cellule epatiche e come tale è reversibile ma.........negli alcolisti cronici si sviluppa un danno epatico irreversibile o CIRROSI ALCOLICA caratterizzata da: -massiccia morte per necrosi delle cellule epatiche -sovvertimento dellarchitettura lobulare del fegato a causa di un processo fibrotico che interessa lintero a causa di un processo fibrotico che interessa lintero organo (processo cicatriziale) e che è disposto in modo organo (processo cicatriziale) e che è disposto in modo disordinato disordinato -formazione di noduli di rigenerazione

33 Altri organi e apparati sono affetti: S. Nervoso S. cardiovascolare Tratto gastrointestinale S. riproduttivo Sindrome alcolica fetale Cancro (spt. esofago e stomaco) Cancro (spt. esofago e stomaco)

34 Alterazione, squilibrio tra sintesi e utilizzazione dei TG epatici. Meccanismi essenziali: 1 Una maggiore mobilizzazione corporea 2 Una maggiore sintesi intraepatica di AG 3Una minor ossidazione di AG intraepatica 4Una ridotta secrezione epatica Accumulo di TG nella cellula epatica

35 Cause: 1 Aumento di fattori ormonali (catecolamine, ACTH, cortisone, ormoni tiroidei) che aumentano lattività adenilato ciclasica Es: diabete, digiuno prolungato (si ha con questo un aumento della mobilitazione degli AG e una ridotta sintesi di proteine e quindi di lipoproteine), dieta iperlipidica 2 Aumento della sintesi di AG Es: patologia da alcool etilico che porta ad un aumento di NADH rispetto alla forma ossidata NAD+, questo comporta la saturazione della catena respiratoria mitocondriale e il rallentamento del ciclo dellacido citrico (perché normalmente è questo ciclo che fornisce NADH alla catena respiratoria), si ha quindi unossidazione diminuita dellacetato e un aumento della sintesi di AG steatosi da farmaci (fenobarbital un ipnotico ora in disuso)

36 Accumulo di TG nella cellula epatica Cause: 3 Diminuzione dellossidazione intraepatica Es: conseguenze di altre steatosi (EtOH, CCl4 dove si ha un danno mitocondriale e quindi anche un blocco ossidativo) Ipossia per bassa pressione atm, gravi anemie, scompenso cardiocircolatorio, veleni della catena respiratoria (CO, CN) arsenico e metalli pesanti perché bloccano i gruppi SH e inibiscono gli enzimi tiolici tra i quali anche le deidrogenasi del ciclo di Krebs. 4 Ridotta secrezione di lipoproteine, può essere dovuta a a inibizione della sintesi proteica b difetto nella sintesi di fosfolipidi c disorganizzazione dellER o del Golgi d alterazione processo di migrazione della LP lungo i microtubuli Il CCl 4 (veniva usato come solvente per il lavaggio a secco) causa alterazioni gravi dellER (drug metabolism) per la scissione del legame C-Cl e formazione di radicali comporta la rottura degli acidi grassi dellER e la formazione di composti a più basso peso molecolare.