Carcinoma mammario Criteri di scelta della terapia medica

Presentazione sul tema: "Carcinoma mammario Criteri di scelta della terapia medica"— Transcript della presentazione:

1 Carcinoma mammario Criteri di scelta della terapia medica
Terapia adiuvante Perché terapia adiuvante? Adiuvante o neoadiuvante? Criteri di scelta del trattamento Novità e prospettive Terapia della fase metastatica Scelta della strategia e degli obiettivi Albero decisionale

2 Terapia adiuvante perché?
Dati relativi all‘anno Modificata da Ferlay et al, 2000

3 Terapia adiuvante perché?
Stima dei trend di mortalità Berry DA and Others

4 Terapia adiuvante perché?
+2,6%/anno -0,96%/anno Carcinoma mammario: provincia Ferrara

5 ~ 8 % (-17%) Terapia adiuvante: i risultati
Ca mammario N+: evoluzione dei risultati della chemioterapia % Libere da malattia 100 80 60 40 20 Rischio ricaduta/anno TAC = 6,5 % (- 32%) AC –T3 FEC2 AC1 = 10,0 % (- 11%) CMF1 = 11,4 % (- 24%) Nil1 = 15,0 % ~ 8 % (-17%) TAC AC - T/FEC AC CMF Nil 2 4 6 8 10 Anni 1 EBCTCG Levine, JCO 1998; FASG, JCO Henderson, JCO Martin, NEJM 2005

6 Terapia adiuvante: i risultati

7 Terapia adiuvante: i risultati

8 Carcinoma mammario Criteri di scelta della terapia medica
Terapia adiuvante Perché terapia adiuvante? Adiuvante o neoadiuvante? Criteri di scelta del trattamento Novità e prospettive Terapia della fase metastatica Scelta della strategia e degli obiettivi Albero decisionale

9 rimandare l’intervento? Ma a me quale vantaggio dà?
Terapia adiuvante adiuvante o neoadiuvante? Non è rischioso rimandare l’intervento? Perché terapia? Servono altri esami? Ma a me quale vantaggio dà?

10 Carcinoma mammario Criteri di scelta della terapia medica
Terapia adiuvante Perché terapia adiuvante? Adiuvante o neoadiuvante? Criteri di scelta del trattamento Novità e prospettive Terapia della fase metastatica Scelta della strategia e degli obiettivi Albero decisionale

11 Evoluzione del trattamento adiuvante del tumore mammario
Valutazione del rischio di ricaduta Valutazione della responsività ai trattamenti Stima del burden tumorale Studio delle caratteristiche biologiche

12 Le caratteristiche della paziente

13 Le caratteristiche del tumore
Il tipo istologico Lo stadio (TNM) Il grado di differenziazione La invasione vascolare Le catteristiche biopatologiche

14 Il tipo istologico Duttale 70% Lobulare 17,5% Speciali 12,5%
Da P. Querzoli AN PAT UNIFE

15 Lo stadio: il T 6,4% 27,9% 63,2% 1,5 mm 2,5% Da P. Querzoli AN PAT UNIFE

16 Lo stadio: i linfonodi - N
pN0 (i+) pN1mi pN1+ Da P. Querzoli AN PAT UNIFE

17 Il grado di differenziazione
Da P. Querzoli AN PAT UNIFE

18 La invasione vascolare peritumorale
Da P. Querzoli AN PAT UNIFE

19 Le caratteristiche biopatologiche
Ki 67 / Mib1 HER2 / Neu I recettori ormonali

20 Pazienti premenopausa
Le nostre scelte terapeutiche Pazienti premenopausa Ormono- sensibilità sicura incerta assente Tam x 5 +/- OFS +/- chemioterapia Chemioterapia e trastuzumab se HER2 + Modificato da M. Piccart

21 Pazienti postmenopausa
Le nostre scelte terapeutiche Pazienti postmenopausa Ormono- sensibilità sicura incerta assente Rischio tox AI Tam x 5 Tam x 2 AI x 3 AI x 5 Rischio ricaduta AI x 5 +/- chemioterapia Chemioterapia e trastuzumab se HER2 + Modificato da M. Piccart

22 Percentuali di ricadute nel tempo
16 Ricadute annuali (%) 8 N+ N– 2 4 6 8 10 Tempo (anni)

23 Carcinoma mammario Criteri di scelta della terapia medica
Terapia adiuvante Perché terapia adiuvante? Adiuvante o neoadiuvante? Criteri di scelta del trattamento Novità e prospettive Terapia della fase metastatica Scelta della strategia e degli obiettivi Albero decisionale

24 La valutazione del rischio

25 La valutazione del rischio

26 La valutazione del rischio

27 I concetti si evolvono……
1980 ER HER2 2000 2010 RS low RS high 70g good 70g poor AKT high HER3 + PTEN loss p95+ BRCA mut ? 2020

28 Carcinoma mammario Criteri di scelta della terapia medica
Terapia adiuvante Perché terapia adiuvante? Adiuvante o neoadiuvante? Criteri di scelta del trattamento Novità e prospettive Terapia della fase metastatica Scelta della strategia e degli obiettivi Albero decisionale

29 Obiettivi del trattamento
Controllare i sintomi o ritardarne la comparsa Migliorare/mantenere la qualità di vita Controllare la malattia quanto più a lungo possibile (prolungare PFS – progression free survival) Prolungare la vita Guarire qualche paziente Considerare la integrazione con radioterapia e chirurgia soprattutto per alcune sedi di malattia (ricaduta locale, metastasi cerebrali, metastasi epatiche o polmonari se in numero limitato, metastasi ossee)

30 Sono obiettivi ragionevoli!

31 Recettori ormonali negativi Recettori ormonali positivi
Sono obiettivi ragionevoli! Recettori ormonali negativi Recettori ormonali positivi Dawood, S. et al. J Clin Oncol; 28: 31

32 Il punto di vista della paziente

33 Il punto di vista della paziente

34 Il punto di vista della paziente
Slevin et al. Br Med J 1990; 300:

35 Carcinoma mammario Criteri di scelta della terapia medica
Terapia adiuvante Perché terapia adiuvante? Adiuvante o neoadiuvante? Criteri di scelta del trattamento Novità e prospettive Terapia della fase metastatica Scelta della strategia e degli obiettivi Albero decisionale

36 Trastuzumab + taxanes/vinorelbine
Algoritmo per la scelta dei trattamenti HR + HR – HER2– HER2+ HER2+ HER2– Trastuzumab + AI Trastuzumab + taxanes/vinorelbine SERM SERD AI OFS Anthracyclines Taxanes Capecitabine Vinorelbine Gemcitabine Ixabepilone Lapatinib + capecitabine chemioterapia

37 Carcinoma mammario Criteri di scelta della terapia medica
Terapia adiuvante Perché terapia adiuvante? Adiuvante o neoadiuvante? Criteri di scelta del trattamento Novità e prospettive Terapia della fase metastatica Scelta della strategia e degli obiettivi Albero decisionale

38 MAPK pathway (Ras/Raf/ MEK/ERK)
Le novità disponibili 1 - Lapatinib Ligandi Altri ErbB ErbB2 Lapatinib PI3K/Akt pathway MAPK pathway (Ras/Raf/ MEK/ERK) NOTE: animated slide Lapatinib acts intracellularly, directly and effectively inhibiting downstream signalling By inhibiting the tyrosine kinase activity of ErbB1 and ErbB2, [click] Lapatinib effectively inhibits downstream signalling pathways activated by these receptors, as well as by receptors dimerizing with them (e.g. ErbB2–ErbB3 dimers). Proliferazione Ciclo cell. Sopravvivenza 38 38 38

39 Lapatinib ErbB2 receptors signal through two main pathways: MAPK and PI3K Activation of the ErbB family occurs on ligand binding followed by dimerisation, which then leads to intracellular signalling; the exception is ErbB2, which is unable to bind ligand, but is held in a so-called ‘pre-primed configuration’ similar to that of an activated ligand-bound receptor1. Consequently, ErbB2 can form homodimers (i.e. with another ErbB2 monomer, as happens in ErbB2-overexpressing breast tumours) or heterodimers with ligand-bound ErbB1 or ErbB3 monomers1. Indeed, ErbB2 is a preferred partner for other ErbB family monomers. Unlike other ErbB family members, the ErbB3 receptor lacks a functional intracellular tyrosine kinase domain and must dimerise with another ErbB receptor monomer (generally ErbB2) to become activated and stimulate downstream intracellular signalling2. The composition of the heterodimer or homodimer determines the signal transduction pathway that is activated, and the cellular process that is affected2. Citri and Yarden. Nature Rev Molecular Cell Biol 2006;7:505–516 Wiseman et al. Cancer 2005;103(9):1770–7 39

40 Le novità disponibili 2 - Bevacizumab
Interazione fra ligando e recettore Fattori angiogenici Cellule Tumorali Venule o capillari Invasione e Migration Proliferazione The process of angiogenesis is complex, relying on a cascade of biochemical signals to initiate and progress vascular development. Sequential steps occur in the process of neovascularization: Steps 1, 2 – Release of specific angiogenic molecules triggers the degradation of the basement membrane by proteases. Step 3 – This allows endothelial cell migration into the interstitial space, and capillary sprouting. Step 3 – Endothelial cell proliferation then occurs at the migrating tip. Steps 4, 5 – This is followed by lumen formation, the generation of a new basement membrane with the recruitment of pericytes, formation of anastomoses, and finally blood flow.

41 Le novità disponibili 2 - Bevacizumab
VEGF VEGF-C VEGF-D Blood vascular endothelial cell Monoclonal antibodies (MABs) have been developed, which bind to some of the ligands for the VEGF receptors, such as VEGF-A. VEGF-A typically activates VEGFR-1 and -2, so that VEGF-A-dependent signaling via these receptors is inhibited by these agents. However, MABs do NOT exhibit activity against the other VEGF ligands, most notably VEGF-C or VEGF-D. As a result, signaling may still occur via these ligands.

42 Le novità disponibili 2 - Bevacizumab
Risultati non completamente sovrapponibili In generale: aumento della percentuale di risposte aumento del tempo a progressione nessun effetto sulla sopravvivenza globale Possibile legame fra efficacia e tossicità

43 Sede della dimerizzazione di Her2
Novità in arrivo - Il Pertuzumab Trastuzumab Pertuzumab Sede della dimerizzazione di Her2 I due anticorpi si legano in sedi diverse di Her-2: POSSIBILE SINERGISMO

44 Novità in arrivo - Il TDM1

45 Il problema dei Triplo – negativi

46 Triplo – negativi, basi per la terapia

47 Few normal tissue effects
Triplo – negativi, basi per la terapia Normal tissue cells DNA repair Base excision DNA repair Homologous recombination (HR) repair HR repair Few normal tissue effects PARP inhibitor Base excision DNA repair HR repair The IKEA principle BRCA1/BRCA2 deficient Tumor cells HR repair PARP inhibitor Base excision DNA repair Specific tumor cell killing Tutt and Ashworth Cold Spring Harb Symp Quant Biol 2005;70:139–148; McCabe N et al. Cancer Res 2006;66:8109–8115 47 47

48 Triplo – negativi, basi per la terapia

49 Beginning of surveillance Clinical breast esamination
Portatori di mutazione: donne sane Surveillance Beginning of surveillance Clinical breast esamination Mammography TV-US + ca125 Other… BrCa1/2 carriers From age of test every 6 m Basal at 25 (or 5 yrs before earliest onset); Annual from 30 from 30 annual breast MRI Clinical trial: APRES protocol (IA vs Placebo in BrCa1/2 carriers) Chemoprevention Oophorectomy Bilateral subcutaneus mastectomy Prophylactic surgery

50 Beginning of surveillance Clinical breast esamination
Portatori di mutazione: donne affette Surveillance Surveillance Beginning of surveillance Clinical breast esamination Mammography TV-US + ca125 Other… BrCa1/2 carriers From age of test every 6 m Basal at 25 (or 5 yrs before earliest onset); Annual from 30 from 30 annual breast MRI Chemotherapy Ormonal therapy Radiotherapy Oophorectomy in carrier Bilateral subcutaneus mastectomy in carrier/contralateral mastectomy in affected carrier Prophylactic surgery Surgery Prophylactic Treatment