TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele

Presentazione sul tema: "TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele"— Transcript della presentazione:

1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele
16 novembre 2009 1

2 EPIDEMIOLOGIA 3% di tutti i tumori
Incidenza: casi /100’000 per anno M:F = 2:1 In aumento dal 1975 di 2-4% all’anno Maggiore frequenza: anni, razza nera 2% forme multiple sincrone o metacrone ITALIA: 4’000 casi/anno

3 CLASSIFICAZIONE ADENOCARCINOMI (95%) ALTRI TUMORI (5%)
Ca a cellule chiare % Ca papillare (cromofilo) % Ca cromofobo % Ca dei dotti di Bellini % Oncocitoma % Ca non classificabili % Nefroblastoma (Tumore di Wilms) Sarcoma Linfoma Tumori iuxtaglomerulari Emangiopericitoma Angiomiolipoma Variante sarcomatoide: associata a qualsiasi tipo istologico ne peggiora la prognosi

4 FATTORI DI RISCHIO Familiarità positiva (x4) Forme ereditarie
Fumo (x2) Ipertensione, obesità Nefropatia da abuso di analgesici (fenacetina) Malattia cistica acquisita (da emodialisi cronica) Fattori occupazionali  cadmio, asbesto, tricloroetilene

5 FORME EREDITARIE Sindrome di Von Hippel-Lindau (VHL)
Ca a cellule chiare ereditario Ca papillare ereditario (c-met) Ca renale da malattia cistica ereditaria Sclerosi tuberosa Sindrome di Birt-Hogg-Dubé (oncocitoma)

6 Malattia di Von Hippel-Lindau
Frequenza 1:36’000 Mutazione gene VHL (3p ) Multipli tumori in giovane età Ca renale a cellule chiare bilaterale Cisti renali multiple

7 Proteina VHL Alterata nell’80% dei Ca renali a cellule chiare sporadici Ubiquitino-ligasi che promuove la degradazione delle subunità alfa degli hypoxia-inducible factors (HIF) 1, 2, e 3

8 VEGF elevato nei Ca renali
Alterazione VHL - - Aumento HIF 1,2,3 VEGF elevato nei Ca renali

9 ALTRE ANOMALIE GENETICHE
Delezione 3p- (gene VHL) Traslocazione t(3;8) (gene FHIT) Traslocazione t(3;11) Trisomia 7 Traslocazione t(X;1) (geni TFE3 e PRCC) Mutazioni oncogeni (c-myc, c-met, c-erbB)

10 STORIA NATURALE Sviluppo dalla corticale renale (tubulo prossimale)
Pseudocapsula fibrosa Talvolta riscontrato incidentalmente Malattia localmente avanzata (33% alla diagnosi) Diffusione a distanza (33% alla diagnosi)

11 Vie di diffusione

12 Possono insorgere anche alcuni anni dopo l’asportazione del primitivo
Metastasi a distanza Polmoni e mediastino % Linfonodi regionali % Fegato % Ossa % Surreni % Rene controlaterale % SNC % Possono insorgere anche alcuni anni dopo l’asportazione del primitivo

13 Varicocele improvviso
QUADRO CLINICO Varicocele improvviso 5% Edema arti inferiori 5%

14 SINDROMI PARANEOPLASTICHE

15 IPERTENSIONE ARTERIOSA
secrezione di renina fistole arterovenose ipercalcemia policitemia IPERTENSIONE ARTERIOSA secrezione di un analogo del paratormone (PTHrP) IPERCALCEMIA secrezione di eritropoietina POLICITEMIA

16 Presente nel 15% dei tumori renali
Sindrome di Stauffer Presente nel 15% dei tumori renali Epatosplenomegalia reversibile Alterazioni indici di funzionalità epatica Aree di necrosi epatica senza metastasi Febbre Astenia Calo ponderale Leucopenia

17 Talvolta riscontro incidentale in eco/TC eseguiti per altri motivi
DIAGNOSI Talvolta riscontro incidentale in eco/TC eseguiti per altri motivi Anamnesi ed esame obiettivo Ecografia TC addome cmc o RMN Rx urografia (in presenza di macroematuria) Eco Doppler, cavografia, RMN (nel sospetto di trombosi venosa neoplastica) Rx/TC torace Scintigrafia ossea PET Biopsia renale

18 TC ADDOME C.M.C. E’ la metodica di elezione per evidenziare e stadiare un carcinoma renale Va eseguita sempre dopo riscontro ecografico di una massa solida o di una cisti “complessa”.

19 Impiego in casi selezionati
RMN ADDOME Impiego in casi selezionati Allergia al mezzo di contrasto Insufficienza renale Sospetto coinvolgimento organi adiacenti o vena cava Migliore valutazione di piccole masse solide

20 Differenziale cisti renale adenoma benigno angiomiolipoma
nefroblastoma sarcoma renale linfoma metastasi da altro tumore infarto renale infezioni / ascessi

21 STADIAZIONE TNM (AJCC, 2002) Classificazione di Robson
Grado istopatologico sec. Fuhrman

22 Tumore primitivo (T)

23 Linfonodi regionali (N)

24 Metastasi a distanza (M)

25 Classificazione di Robson

26

27 Grado istopatologico sec. Fuhrman
Criterio basato sulla morfologia del nucleo cellulare G1 G2 G3 G4 Basso grado  prognosi favorevole Alto grado  prognosi sfavorevole

28 FATTORI PROGNOSTICI Dimensioni del tumore Stadio patologico
Grading citologico Tipo istologico Performance status Cattiva prognosi per diametro > 10 cm Cattiva prognosi per T3 o N+ Cattiva prognosi per G3-G4 sec. Furhman

29 Dimensioni e Stadio patologico
Sopravvivenza

30 Amin et al. Am J Surg Pathol 2002

31 Amin et al. Am J Surg Pathol 2002
Grado tumorale Amin et al. Am J Surg Pathol 2002

32 Amin et al. Am J Surg Pathol 2002
Tipo istologico Sopravvivenza Cellule chiare Non classif. Papillare Cromofobo Amin et al. Am J Surg Pathol 2002

33 ISTOTIPO: a parità di stadio e grado tumorale ha diversa valenza prognostica
ASPETTO SARCOMATOIDE: prognosticamente sfavorevole, principalmente per l’istotipo papillare NECROSI COAGULATIVA: prognosticamente sfavorevole, per gli istotipi a cellule chiare e cromofobo

34 TERAPIA Chirurgia Radioterapia Immunoterapia Ormonoterapia
Farmaci biologici Ormonoterapia Chemioterapia

35 CHIRURGIA Malattia localizzata
Interessamento di vena renale / vena cava Malattia con metastasi a distanza

36 Malattia localizzata Nefrectomia radicale GOLD STANDARD Rene Surrene
Asportazione di: Rene Surrene Tessuto adiposo perirenale Fascia di Gerota Linfonodi regionali

37 Nefrectomia parziale Pz monorene Ca renale bilaterale
Sopravvivenza simile alla chirurgia radicale

38 Interessamento vena renale/vena cava
Nefrectomia radicale Asportazione trombo neoplastico Cavotomia Se trombo in atrio destro: circolazione extracorporea arresto cardiaco ipotermico

39 Malattia con metastasi a distanza
Nefrectomia semplice Palliativa Citoriduttiva Metastasectomia metastasi unica (polmone) >1 anno dalla nefrectomia 30% sopravvivenza a 5 anni

40 IFN-alfa 2b +/- nefrectomia
La sopravvivenza mediana aumenta del 61,5% con la nefrectomia No Nephrectomy Nephrectomy P Value 7.8 mos 13.6 mos .002 Flanigan RC, et al. J Urol. 2004;171:

41 100 90 80 70 Nefrectomia 60 No nefrectomia Sopravvivenza 50 40 30 20
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Mesi Flanigan RC, et al. J Urol. 2004;171:

42 RADIOTERAPIA Adiuvante Preoperatoria Palliativa
Neoplasia infiltrante la fascia di Gerota o con linfonodi regionali positivi Migliora il controllo locale ma non la sopravvivenza Preoperatoria Non codificata, di dubbia utilità Palliativa Trattamento sintomatico Metastasi ossee e cerebrali

43 Anni ‘50: potenziale ruolo degli estrogeni nella cancerogenesi renale
ORMONOTERAPIA Anni ‘50: potenziale ruolo degli estrogeni nella cancerogenesi renale Medrossiprogesterone acetato Privo di attività antitumorale Solo beneficio sintomatico Modulatore di citochine Tamoxifene Risposte occasionali

44 Spiccata resistenza alla maggior parte dei chemioterapici disponibili
CHEMIOTERAPIA Gene MDR1 (Multi Drug Resistant) Glicoproteina di membrana gp-170  pompa di efflusso Spiccata resistenza alla maggior parte dei chemioterapici disponibili Vinblastina  5% di risposta 5-FU; Floxuridina  % di risposta Gemcitabina

45 IMMUNOTERAPIA Prima terapia efficace nella malattia metastatica
RAZIONALE La funzione immunitaria dell’ospite può controllare la crescita del tumore può essere stimolata Tumori “immunogeni” Melanoma Carcinoma renale

46 Immunoterapia PASSIVA
Somministrazione di sostanze immunologicamente attive che possano mediare direttamente o indirettamente effetti anti tumorali Citochine: IFN e IL-2 Immunoterapia ATTIVA Immunizzazione dell’ospite con antigeni che inducono una reazione immunitaria contro la neoplasia Cellule LAK TILs Trapianto allogenico

47 Interferone-alfa 2a / b Mediatore di diverse funzioni immunitarie dell’organismo umano Risposte oggettive  15% Durata mediana della risposta  6-10 mesi Assenza di chiara relazione dose-risposta Superiore a Medrossiprogesterone acetato e Vinblastina Fattori predittivi di risposta: massa tumorale limitata lesioni secondarie solo polmonari buone condizioni generali

48 Interleuchina-2 (IL-2) Schemi : alte dosi (HD), basse dosi (LD), endovena bolo/infusione continua, sottocute Tossicità dose dipendente: Più frequente  marcata ipotensione Astenia, diarrea, febbre, rash Combinazioni: IL-2 HD + IFN alfa meglio di IL-2 da sola

49 Cellule LAK IL-2 + Cellule LAK Prelievo di linfociti
Attivazione in vitro con IL-2 per generare cellule LAK Reinfusione di cellule LAK Risposta  14,8% Risposta completa  6,3% Non migliore rispetto a IL-2 da sola Aumento tossicità polmonare

50 TILs IL-2 +TIL Prelievo dal pezzo operatorio di TIL (linfociti infiltranti il tumore) Attivazione dei TIL con IL-2 Reinfusione dei TIL attivati

51 Trapianto di midollo osseo allogenico
Utilizzato in tumori solidi refrattari ad altri tipi di trattamento Infusione endovenosa di cellule staminali emopoietiche in un paziente sottoposto a radio e/o chemioterapia a dosi mieloablative o solo immunosoppressive ALLOGENICO: Da familiare HLA-identico Da familiare HLA-non identico Da donatore volontario

52 Graft Versus Host Disease
L’organo immunocompetente del donatore innesca una risposta immunitaria verso i tessuti del ricevente che vengono riconosciuti come non self Graft Versus Host Disease Graft Versus Tumor

53 2000 (Childs): trapianto allogenico di cellule staminali periferiche da donatore familiare HLA-identico dopo condizionamento non mieloablativo (fludarabina-ciclofosfamide) in RCC Attecchimento linfoide precoce 44% risposte obiettive (20% complete, 80% parziali), più frequenti a livello polmonare 66% dei pazienti GVHD acuta di grado II-IV TRM (transplant related mortality): 12%

54 FARMACI BIOLOGICI Anticorpi anti-VEGF Inibitori di VEGFR
Bevacizumab Inibitori di VEGFR Sunitinib Sorafenib Analoghi della Rapamicina Temsirolimus Everolimus

55 Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
Proteina multifunzionale Induce la crescita delle cellule endoteliali Promuove l’angiogenesi Aumenta la permeabilità vascolare Prodotta e secreta da diversi tumori Azione paracrina a supporto della crescita tumorale VEGF-A Primariamente coinvolto nell’angiogenesi Si lega a due recettori delle tirosino-chinasi (VEGFR-2 sulle cellule endoteliali vascolari)

56 Normoxia and Normal pVHL Function Hypoxia or Abnormal pVHL Function
hp HIFa HIFa Ubiquitin attachment Constitutively expressed HIFa translocates into the nucleus HIFa Proteasome HIFb HIFa degradation Induction of hypoxia-inducible genes, eg, VEGF, PDGF

57 Espressione di VEGF nel Ca renale a cell. chiare
Autore VEGF mRNA VEGF proteina Takahashi 1994 96% NR Nicol 1997 100% 93% Tomisawa 1999 Hemmerlein 2001 Lee 2001 81% Igarashi 2002 63% Na 2003 Rini B, et al. J Clin Oncl. 2005;23:

58 BEVACIZUMAB (Avastin®)
Anticorpo anti-VEGF ricombinante (IgG1) Regione legante VEGF murina (7%) Regione costante IgG1 umana (93%) Lega e neutralizza tutte le isoforme di VEGF Inibisce l’angiogenesi

59 Bevacizumab vs placebo
Placebo q2W (n = 40) PD Patients with treatment-refractory, metastatic RCC (N=116) Bevacizumab 3 mg/kg q2W (n = 37) Bevacizumab 10 mg/kg q2W (n = 39) Endpoints Time to progression Response rate Survival Toxicity Yang JC, et al. N Engl J Med. 2003;349:

60 High-Dose Bevacizumab
Bevacizumab vs placebo Placebo Low-Dose Bevacizumab High-Dose Bevacizumab Response rate 0% 10% TTP (months) 2.5 3.0 4.8 OS (months) 13.0 15.1 15.5 Yang JC, et al. N Engl J Med. 2003;349:

61 Bevacizumab vs placebo
Risultati Risposta parziale (PR) in 4 pazienti (10% con alte-dosi) Aumento del tempo alla progressione (TTP) Alte dosi: HR = 2.55; P < .001 Basse dosi: HR = 1.26; P < .053 Nessuna differenza significativa in sopravvivenza (OS)

62 Treatment-Related Toxicity, Any Grade (Grade 3) High-Dose Bevacizumab
Bevacizumab vs placebo Treatment-Related Toxicity, Any Grade (Grade 3) Placebo Low-Dose Bevacizumab High-Dose Bevacizumab Hypertension 5% 3% 36%* (21%*) Proteinuria 38% 41% (5%) 64%* (8%) Epistaxis 14% 21%* Hematuria 0% 13% Hemoptysis Pulmonary embolism Yang JC, et al. N Engl J Med. 2003;349:

63 1°linea: IFN-alfa +/- Bevacizumab
Studio randomizzato di fase III in doppio cieco Patients with previously untreated, metastatic RCC Stratified by MSKCC risk group, nephrectomy status (Planned N = 700) IFN-alfa 9 MU 3 times weekly IFN-alfa 9 MU 3 times weekly + Bevacizumab 10 mg/kg IV every 2 weeks Primary endpoint: PFS Rini BI, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:

64 1°linea: IFN-alfa +/- Bevacizumab
Risultati Significativo aumento del PFS per IFN-alfa + Bevacizumab Trend di vantaggio anche in OS RR p PFS (months) HR IFN-alfa 12,8% <0,0001 5,4 0,63 <000,1 IFN-alfa + Bevacizumab 31,4% 10,2 Rini BI, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:

65 Selective Multitarget Tirosine Kinase Inhibitor
SUNITINIB (Sutent®) Selective Multitarget Tirosine Kinase Inhibitor VEGF 1-2-3 PDGFR alfa/beta c-KIT FLT-3 CSF1-R RET Attività antitumorale Inibizione angiogenesi

66 Receptor Tyrosine Kinase Cellular IC50 (μM) VEGFR2 0.07 VEGFR1 0.002
0.017 PDGFRa/b KIT 0.022 FLT3 ITD 0.05 FLT3 0.25 RET 0.1 Mendel DB, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:

67 Sunitinib in pz refrattari alle citochine
Studio multicentrico di fase II, a braccio di trattamento singolo (Trial 014: N = 63; Trial 1006: N = 106) Patients with advanced disease and failure of prior cytokine therapy Continue Sunitinib treatment unless progression or intolerability Sunitinib 50 mg/day* 4 weeks on, 2 week off (4/2) Dosing schedule Sunitinib Sunitinib *Dose reduction permitted (to 37.5 mg/day and then to 25 mg/day).

68 Sunitinib in pz refrattari alle citochine
Risultati N (%) Response Trial 1 (N = 63) Trial 2 (N = 105)* Trials 1 and 2 Pooled (N = 168) Overall response 25 (40) 46 (44) 71 (42) Complete response 0 (0) 1 (1) 1 (< 1) Partial response 45 (43) 70 (42) SD ≥ 3 mos 17 (27) 23 (22) 40 (24) PD, SD < 3 mos or not evaluable 21 (33) 36 (34) 57 (34) Motzer RJ, et al. JAMA. 2006;295:

69 1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa
Studio randomizzato di fase III Sunitinib 50 mg PO daily on 4-weeks-on, 2-weeks-off schedule (n = 375) Patients with previously untreated, measurable, clear-cell metastatic RCC (N = 750) Interferon alfa 9 MU administered 3 times weekly (n = 375) Endpoints: - PFS(primary) - OS, RR, safety Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:

70 1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa
Response Sunitinib (n = 375) IFN- (n = 375) Pts with measurable disease at baseline, n* 335 327 Overall response, n (%)† 103 (31) 20 (6) Complete response Partial response 103 20 Stable disease, n (%) 160 (48) 160 (49) Progressive disease/not evaluable, n (%) 72 (21) 147 (45) Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:

71 1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa
Progression-Free Survival Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:

72 1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa
Overall Survival Motzer RJ, et al; J Clin Oncol; Aug 1,2009; vol 27, N°22.

73 1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa
Sunitinib (n = 375) IFN- (n = 360) Event, % All Grades Grade 3/4 Fatigue 51 7/0 11/1* Diarrhea 53 5/0* 12 0/0 Nausea 44 3/0 33 1/0 Vomiting 24 4/0* 10 Stomatitis 25 2 Hypertension 8/0* 1 Hand-foot syndrome 20 LVEF decline 2/0 3 Pyrexia 7 34 Chills 6 29 Myalgia 5 16 Flu-like symptoms Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:

74 1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa
Sunitinib (n = 375) IFN- (n = 360) Event, % All Grades Grade 3/4 Neutropenia 72 11/1* 46 7/0 Anemia 71 3/1 64 4/1 Thrombocytopenia 65 8/0* 21 0/0 Lymphopenia 60 12/0 63 22/0* Hypophosphatemia 36 32 6/0 Hyperamylasemia 4/1* 28 2/1 Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:

75 SORAFENIB (Nexavar®) Ampio spettro di attività antitumorale
Identificato come inibitore della serina/treonina chinasi Raf-1 Inibitore multitarget delle chinasi: - B-Raf - VEGF-R2 - PDGF-R - FLT-3 - c-KIT Ampio spettro di attività antitumorale

76 Studio multicentrico randomizzato di fase III in doppio cieco
Studio TARGET Studio multicentrico randomizzato di fase III in doppio cieco Sorafenib 400 mg BID Stratification by MSKCC criteria Country Randomization (1:1) Patients with histologically/ cytologically confirmed, unresectable and/or metastatic disease (N > 900) Placebo Major Endpoints: Survival (alpha = .04) PFS (alpha = .01) Escudier B, et al Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.

77 Studio TARGET Best Response (RECIST), n (%) Sorafenib (n = 335)*
Placebo (n = 337)* Partial response 7 (2%) 0 (0%) Stable disease 261 (78%) 186 (55%) Progressive disease 29 (9%) 102 (30%) Missing 38 (11%) 49 (15%) *Patients randomized at least 6 weeks before data cutoff of January 28, 2005. Escudier B, et al Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.

78 Proportion of Patients Progression Free
Studio TARGET Progression-Free Survival 1.00 Sorafenib Placebo Censored observation 0.75 Proportion of Patients Progression Free Median PFS Sorafenib = 5.5 months Placebo = 2.8 months Hazard ratio (S/P) = 0.51 0.50 0.25 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Time From Randomization (mos) Escudier B, et al Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.

79 Studio TARGET Overall Survival (interim analysis) Sorafenib Placebo
1.00 Sorafenib Placebo Censored observation 0.75 Overall Survival 0.50 Median OS Sorafenib = Not reached Placebo = 14.7 months Hazard ratio (S/P) = 0.72 P = 0.018† (NS) 0.25 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Time From Randomization (mos) Escudier B, et al Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.

80 Studio TARGET Sorafenib (n = 384) Placebo (n = 384) Cardiovascular
Any Grade Grades 3/4 Hypertension 30 (8%) 4 (1%) 1 (< 1%) – Constitutional symptoms Fatigue 70 (18%) 7 (2%) 54 (14%) 5 (1%) Gastrointestinal Diarrhea 116 (30%) 27 (7%) 3 (1%) Nausea 41 (11%) Anorexia 33 (9%) 2 (1%) 21 (6%) Vomiting 31 (8%) Mucositis Dermatologic Rash/desquamation 120 (31%) 43 (11%) Hand-foot skin reaction 101 (26%) 20 (5%) 18 (5%) Neurologic Sensory neuropathy 9 (2%) Escudier B, et al Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.

81 Sorafenib vs placebo dopo Sorafenib
Studio randomizzato di discontinuazione Sorafenib 400 mg BID Patients with advanced RCC (N = 202) Patients with tumor shrinkage < 25% after 12 wk induction with sorafenib 400 mg BID (n = 65) Randomization (1:1) Placebo Primary endpoint: proportion of patients progression-free at 12 wks postrandomization Secondary endpoints: PFS postrandomization, overall PFS from Day 1, RR, safety Ratain MJ, et al ASCO. Abstract 4544.

82 Survival Distribution Function Days From Randomization
Sorafenib vs placebo dopo Sorafenib Progression-Free Survival Censored 1.00 Sorafenib (n = 32) Placebo (n = 33) 0.75 Median PFS from randomization: Placebo = 6 weeks Sorafenib = 24 weeks P = .0087 Survival Distribution Function 0.50 0.25 0.00 - 84 50 100 150 200 250 300 350 400 450 12-week run-in period Days From Randomization Ratain MJ, et al ASCO. Abstract 4544.

83 SEQUENZE Sequencial Sorafenib and Sunitinib for renal cell carcinoma
Studio retrospettivo Valutazione cross-resistenza Valutazione migliore sequenza DFS (weeks) OS (weeks) HR p Sunitinib  Sorafenib 22+17 82 0,49 0,04 Sorafenib  Sunitinib 26+28 135 Escudier B, et al.; J Urol., Jul 2009; 182(1):

84 ADIUVANTE Studio ECOG E2805
Multicentrico randomizzato, in doppio cieco Sunitinib  placebo Sorafenib  placebo Patients after nefrectomy N= 1923 placebo  placebo

85 TEMSIROLIMUS (Torisel®)
Inibitore specifico della chinasi mTOR Si lega in complesso a FKB12 bloccando il signaling di mTOR Inibisce la traduzione di proteine che regolano ciclo cellulare e angiogenesi Blocca la risposta cellulare a fattori di crescita e nutrienti mTOR, mammalian target of rapamycin; FKBP12, FK binding protein 12

86 Studio di efficacia Fase II, randomizzato, doppio cieco
Pazienti pretrattati o non candidabili a HD IL-2 (N = 111) Bracci: Temsirolimus 25 mg, 75 mg, or 250 mg IV settimanale L’entità della dose non influenza tossicità ed efficacia Risposta completa/parziale: 7.2% (stabile/nessuna risposta in 71.2%) Tempo medio alla progressione: 5.8 mesi Sopravvivenza media: 15.0 mesi Tossicità più comuni di grado 3/4: iperglicemia (17%), ipofosfatemia (13%), anemia (9%), ipertrigliceridemia (6%) RCC, renal cell carcinoma; IL-2, interleukin-2; CR, complete response; PR, partial response; SD, stable disease; TTP, time to progression Atkins MB, et al, J Clin Oncol. 2004; 22:

87 1°linea: Temsirolimus vs IFN-alfa
Studio randomizzato di fase III IFN escalating up to 18 MU SC 3 times weekly (n = 207) Patients with: advanced RCC poor prognostic features No previous systemic therapy KPS ≥ 60 Measurable disease (N = 626) Temsirolimus 25 mg IV weekly (n = 209) IFN, interferon; RCC, renal cell carcinoma Temsirolimus 15 mg IV weekly + IFN 6 MU 3 times weekly (n = 210) Hudes G, et al. ASCO Abstract LBA4.

88 1°linea: Temsirolimus vs IFN-alfa
Hudes G, et al. ASCO Abstract LBA4.

89 1°linea: Temsirolimus vs IFN-alfa
Tossicità Hudes G, et al. ASCO Abstract LBA4.

90 Studi in corso 1° linea 2° linea Temsirolimus + Sunitinib FASE II
Temsirolimus + Bevacizumab vs IFN-alfa + Bevacizumab FASE III 2° linea Temsirolimus + Sorafenib (dopo 1°linea con Sunitinib)

91 EVEROLIMUS (Afinitor®)
Inibitore specifico della chinasi mTOR Inibisce la traduzione di proteine che regolano ciclo cellulare e angiogenesi Blocca la risposta cellulare a fattori di crescita e nutrienti Marzo 2009 – Everolimus approvato in 2°linea nel carcinoma renale metastatico dopo terapia con un inibitore del VEGF o delle tirosino-chinasi

92 Studio RECORD-1 Motzer RJ, Escudier B. Oudard S, et al; for the RECORD-1 Study Group. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008; 372:

93 Studio RECORD-1 Motzer RJ, Escudier B. Oudard S, et al; for the RECORD-1 Study Group. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008; 372:

94 NOVITA’ Pazopanib: inbitore delle tirosino-chinasi  fase III vs placebo Axitinib: inibitore delle tirosino-chinasi  simile al Sunitinib, ma più potente; fase II in pz pretrattati con citochine Perifosine: composto di alchil-fosfocolina che interagisce con i lipidi di membrana e la tirosino-chinasi MAPK  fase II in pz refrattari AV-951: inibitore delle tirosino-chinasi (VEGFR 1-2-3)  potente e con ottimo profilo di tossicità  studi di confronto / associazione Volociximab: anticorpo monoclonale chimerico contro l’integrina alfa5-beta1  fase II in pz pretrattati AMG-386: lega e neutralizza Angiopoietina 1 e 2 per inibire la neoangiogenesi  fase II in associazione a Sunitinib e Sorafenib

95 TERAPIA DELLA MALATTIA METASTATICA
Nefrectomia citoriduttiva / palliativa Metastasectomia RT palliativa 1° linea 2° linea Sunitinib Sorafenib Bevacizumab + IFN-alfa Temsirolimus (pz alto rischio) Sunitinib (se non usato in 1°) Sorafenib Everolimus STUDI CLINICI

96 Prospettive future Aumento del numero di farmaci e schemi terapeutici disponibili Utilizzo di terapie di combinazione - VERTICALI  farmaci che agiscono sullo stesso pathway - ORIZZONTALI  farmaci che agiscono su pathway paralleli Costruzione e chiarificazione degli algoritmi terapeutici Riduzione degli studi “marketing oriented” Attenta gestione delle tossicità

97 Grazie per l’attenzione!
97