LA TERAPIA MOLECOLARE IN ONCOLOGIA

Presentazione sul tema: "LA TERAPIA MOLECOLARE IN ONCOLOGIA"— Transcript della presentazione:

1 LA TERAPIA MOLECOLARE IN ONCOLOGIA
Dott.ssa Roberta Pace UO Oncologia Medica Rieti 29/11/2006

2 I bersagli di questa terapia:
neoplasia microambiente

3 Ab mo che riconoscono la famiglia del recettore EGF modificano la struttura del recettore inibendo la propagazione del segnale. Trastuzumab-Cetuximab- Pertuzumab Inibitori delle tirosin chinasi piccole molecole che interagiscono con il dominio chinasico del recettore. Gefitinib-Erlotinib-Lapatinib-Imatinib

4 Anticorpi monoclonali diretti contro il VEGF che è il fattore chiave della angiogenesi tumorale.
Bevacizumab. Multitarget agents molecole che agiscono contro più bersagli coinvolti nei meccanismi patogenetici della trasformazione neoplastica. Sorafenib, Sunitinib

5 Trastuzumab Ab diretto contro Her 2: azione antiproliferativa
degradazione ed internalizzazione Her2 ADCC Her 2 nel 20-30% dei tumori mammari valore predittivo su: sopravvivenza, recidiva chemio-ormonosensibilità

6 T nel ca mammario Her2+ OS,TTP e RO T+CT >CT(1)(2).
Antracicline classiche+T: tossicità cardiaca epirubicina o antracicline liposomiali +T(3)(4) (1)NEJM 2001;344: (2)JCO 2005,23: (3) SemOnc2001;28,32-40,EJC2004b;2:132Abs262 8°Milan Breast Cancer 6/2006

7 Trastuzumab nel ca mammario
Pz. HER 2+ ER+ T può superare la resistenza al Tam(1) T +i inibitori della aromatasi studi di fase 3 in corso. (1)Breast Cancer ResTreat 2002;76:S68 Abs 233

8 Trastuzumab in adiuvante 1
Razionale: I tumori HER 2 + >rischio di recidiva e metastasi HER 2 è un evento precoce nello sviluppo del tumore Trastuzumab funziona nella malattia metastatica Il profilo di tossicità è favorevole

9 Trastuzumab in adiuvante 2
4 studi T+CT: NSABP31,Intergroup N9831,BCIRG 006ed HERA trial. Il RR di recidiva di malattia % T+CT vs CT. Primi 2 studi T+CT OS 33% negli altri due trend positivo Eventi cardiaci con T % Oncologist 2006;11suppl1:4-12

10 Trastuzumab In ADIUVANTE Durata ottimale T 1 anno
Concomitanza alla CT o sequenziale. IN NEOADIUVANTE: RO+RC p T+ taxani Fattibilità dell’associazione. Studi di fase III in corso

11 Pertuzumab Ab mo : blocca la dimerizzazione HER 2
collaborazione con gli altri recettori. Blocca il segnale intracellulare crescita ( apoptosi cellulare). Neoplasie non HER 2+: ruolo Nessuna tossicità cardiaca

12 Pertuzumab 1 Trastuzumab e pertuzumab hanno come target diverse regioni extracellulari : stesso obiettivo terapeutico mediante meccanismi differenti. Effetto sinergico in vitro. Studi di fase 2 in corso k ovaio, k prostata e k mammella.

13 Cetuximab 1 Ab monoclonale diretto contro EGFR attivazione e processi a valle. Internalizzazione e degradazione del recettore: down-regulation del sistema recettoriale. Due studi ca colon metastatico(1,2): C+CPT 11dopo CPT11 : approvazione FDA 2004 RR del 22%, C in monoterapia RR 10%, OS uguale. Studi in corso in I linea nella malattia metastatica (1)Am Soc Clin Onc 22:2003,567 NEJM351 (2)2004:337-45

14 Cetuximab 2 Ca testa collo avanzato C+RT: OS RR vs CT (1).
Nel NSCLC: studi di fase II CT( platino)+C RO OS. In corso studi di fase III. (1)Prom Am SocClin Oncol 22( suppl 15)2004,5507,Oncology2006 Apr;20(5 Suppl 2):15-25 Relazione tra livello di espressione di EGFR, l’intensità del rash cutaneo e RO?????

15 Bevacizumab Ab mo anti-VEGF Azione citostatica da CT.
Regressione della rete vascolare neoplastica. Riduce la pressione intratumorale, Efficacia e tollerabilità k colon, k mammella, pancreas, testa collo, rene e NSCLC,.

16 Bevacizumab nel ca del colon retto
Hurwiz (1): OS,TTP e RO B+IFL versus CT (1). 2 fase III ASCO 2006 B+FOLFIRI attività e tossicità equivalente a IFL (2,3). B+LOHP : OS TTP e le RO CT. (1)NEJM 350: ,2004,(2)Proc ASCO 2006,abs 3544,(3) Proc ASCO 2006,abs3579

17 Gefitinib Inibitore TK l che blocca l’autofosforilazione EGFR
EGFR non correla con la risposta alla terapia. > dose no > attività. Fase II RR 10%i CB 40% (1,2) nel NSCLC. Fase III G+CT vs CT no vantaggio OS e TTP(3,4). Nessun vantaggio in OS in monoterapia o mantenimento (1) )JCO 2003;21(12): ;(2)JAmMedAs2003,290(16) 3)JCO 2004;22(5):777-84,(4) JCO 2004;22(5):

18 Erlotinib 1 TKI del recettore dell’EGF.
Gli studi di fase II nel NSCLC e in altre neoplasie hanno dimostrato: Risposte cliniche (SD) Correlazione tra rash cutaneo, risposta e OS. Nessuna correlazione tra EGFR OS o rash.

19 Erlotinib 2 Studi di fase III nel NSCLC:
BR21(1): E vs placebo OS, PFS e QoL, TRIBUTE+TALENT(2,3) sono 2 studi randomizzati: E+CT vs CT:no vantaggio in OS,PFS e RO. In corso nel NSCLC : TORCH : CT E vs E CT SATURN/TITAN :4 CT con CDDP E vs placebo. A progressione E vs CT di II linea. Politarget therapy (1)EJM 353: (2)Pro ASCO :617abs 7011(3) Pro ASCO :617 abs 7010

20 TKI e chemioterapia Ipotesi sul fallimento della associazione tra chemioterapia e TKI : Mancata identificazione di pz target Effetto antagonista della CT, se somministrata in concomitanza Attivazione di una via alternativa di trasmissione del segnale.

21 Lapatinib Inibisce le TK associate a Erb 1 e 2 con blocco della fosforilazione. Studi di fase I Fattibilità, efficacia nel ca mammario. Studi di fase II :L è attivo nelle pz refrattarie al trasuzumab sia da solo che associato a chemioterapia. Studi ca rene. Studi di fase III in corso I e II linea ca mammario L+CT+/- trastuzumab ed L+OT

22 Inibitori delle TK multitarget
Attività contro multiple TK. Vantaggi: < farmaci assunti dal pz < rischio di interazione con altri farmaci >compliance del pz. Più studiati Sorafenib e Sunitinib

23 Sorafenib TKI + un inibitore del segnale di trasduzione.
Suoi target VEGFR PDGFR Kit FLT3 p38 e Raf . Attività citostatica. Studi in corso S o S+CT su ca renale, ca prostata,testa e del collo e melanoma S+gefitinib in pz con NSCLC.

24 Sunitinib (SU11248) TKI, suoi target VEGFR PDGFR Kit FLT3 e RET attività antiangiogenetica ed antitumorale diretta. Nel GIST, fase III(1) pz resistenti a imatinib: S vs placebo TTP e OS. Studi in corso in I linea RCC fase III S vs IFN PFS nel braccio S. Studi in corso su varie neoplasie +/- CT Sem.Onc. 33,4:407-20

25 Conclusioni Identificazione del target stesso sulla neoplasia.
Utilizzo di agenti o regimi terapeutici diretti contro multiple molecole coinvolte nella trasformazione neoplastica o con multipli meccanismi di azione. Identificazione di pz target Riconoscimento di markers predittivi di risposta. Valutazione in altri setting (I linea, adiuvante, +/RT…) e miglior definizione di strategie terapeutiche multidisciplinari