Istituto di Ematologia e Oncologia Medica “Seràgnoli”

Presentazione sul tema: "Istituto di Ematologia e Oncologia Medica “Seràgnoli”"— Transcript della presentazione:

1 Istituto di Ematologia e Oncologia Medica “Seràgnoli”
La terapia con bisfosfonati nella malattia ossea in pazienti affetti da mieloma multiplo Patrizia Tosi Istituto di Ematologia e Oncologia Medica “Seràgnoli” Università di Bologna

2 Malattia ossea nel MM Cellule stromali Osteoclasti Osteoblasti
Nr pazienti 869 1027 Osteoporosi 6% 4% Osteolisi 13% 27% Fratture 60% 48% Negativo 21% Kyle et al, Mayo Clinic Proceedings 1975 e 2003 Plasmacellule Osteoblasti Cellule stromali Osteoclasti

3 Bisfosfonati O OH P pirofosfato

4 Meccanismo d’azione dei bisfosfonati di prima generazione

5 Meccanismo d’azione degli aminobisfosfonati
UPTAKE PERDITA DI FUNZIONE APOPTOSI HMG-CoA mevalonato fosfomevalonato mevalonato difosfato dimetilallil difosfato isopentenil-difosfato geranil difosfato Proteine farnesilate colesterolo farnesil difosfato Proteine geranilgeranilate geranil geranil difosfato

6 Attività inibente il riassorbimento osseo
Potenza relativa in vitro in vivo Etidronato Clodronato Pamidronato Alendronato Ibandronato Acido zoledronico 16

7 Meccanismo d’azione degli aminobisfosfonati
Coxon et al, Bone 2008

8 Acido zoledronico e osteoblastogenesi
Ebert et al, Bone 2009

9 Attività antineoplastica di acido Zoledronico
Apoptosi Sinergismo Tassone et al, Leukemia 2000;14: Aparicio et al, Leukemia 1998;12: Modulazione dell’adesione Anti-angiogenesi Corso et al, Cancer 2005;104: Wood et al, JPET 2002;302:

10 Meccanismo d’azione degli aminobisfosfonati
Reazioni di fase acuta HMG-CoA mevalonato IPP>> fosfomevalonato Linfociti T gd mevalonato difosfato IPP dimetilallil difosfato isopentenil-difosfato IPP monociti geranil difosfato Proteine farnesilate colesterolo farnesil difosfato Proteine geranilgeranilate geranil geranil difosfato

11 Attivazione dei linfociti T da parte di acido zoledronico
Induction of gd T lymphocyte effector function by bisphosphonate zoledronic acid in cancer patients in vivo Dieli et al Blood, 2003

12 Attività antineoplastica di acido Zoledronico
Gnant et al, N Engl J Med 2008 Event-free survival Overall survival P < .01 Aviles et al, Med Oncol 2007

13 Cochrane review 1113 pazienti trattati con bisfosfonati
11 studi randomizzati 1070 pazienti non trattati (controllo) Nessun effetto dei bisfosfonati sulla sopravvivenza Significativa riduzione dell’incidenza delle fratture vertebrali Riduzione non significativa delle fratture non vertebrali Riduzione del dolore Djulbegovich et al, 2001

14 Studi successivi alla Cochrane Review
12mo 1648 Pamidronato vs Acido Zoledronico Rosen 2001 10mo 280 Berenson 2001 Durata Nr pz Bisfosfonato Au/anno Nel MM: Comparabile incidenza di eventi scheletrici Significativa riduzione del tempo al primo trattamento radiante nel braccio “Acido Zoledronico”

15 Linee guida basate sull’evidenza Mieloma multiplo
ASCO Berenson et al J Clin Oncol 2002 SIE/SIES/GITMO Barosi et al Haematologica 2003 Tutti i pazienti con lesioni osteolitiche o con osteopenia devono essere trattati con bisfosfonati Il trattamento deve essere prolungato (almeno 12 mesi o finché è tollerato)

16 Effetti collaterali Pamidronato Ac. Zoledronico Flu-like sd 3.9% 4.3%
Insufficienza renale 1.3% 1.5% Rosen LS, et al. Cancer. 2003;98: Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96: Rosen LS, et al. Cancer 2004;100:

17 Acido Zoledronico Dosaggio raccomandato in funzione della clearance della creatinina
Cl cr basale (ml/min) Dosaggio raccomandato >60 50-60 40-49 30-39 4 mg 3.5 mg 3.3 mg 3.0 mg

18 Osteonecrosi della mandibola
Complicanza rara, descritta in pazienti trattati con chemio-radioterapia per neoplasie testa-collo post-estrazione: mancata riparazione dell’ alveolo dentale lesione esposta di osso mandibolare Non c’è consenso sui criteri diagnostici

19 Incidenza 7/9 precedenti interventi dentali “Bologna 2002”
Durata di trattamento Numero di pazienti Numero di ONJ % < 6m 33 6-11m 117 3 2.5 12-17m 41 2 4.8 18-23m 23 1 4.3  24m 45 6.6 7/9 precedenti interventi dentali “Bologna 2002”

20 Fattori di rischio Interventi dentali Scarsa igiene orale
Protesi inadeguate Terapia prolungata Radioterapia Associazioni con DEX o farmaci anti-angiogenesi?

21 Ipotesi patogenetiche
Mucosa e periostio sono molto sottili e separano le ossa da un ambiente Suscettibile ai traumi ripetuti Spesso infetto L’osso mandibolare è ipodinamico L’osso mandibolare ha una vascolarizzazione terminale

22 Ipotesi patogenetiche
Sarasquete et al, Blood 2008

23 ONJ: trattamenti proposti
Trattamento Efficacia Antibioticoterapia Essenziale per ridurre la sovrainfezione Terapia iperbarica Limitata Ozonoterapia Promettente per lesioni limitate YAG laser Promettente Chirurgia Sconsigliate ampie resezioni

24 Biopsia? Luglio 2005 Settembre 2005 11 Ottobre 2005 31 Ottobre 2005

25 Terapia di salvataggio con Tali-Dex
Giugno 2006

26 Efficacia della profilassi
Dimopoulos et al, Ann Oncol 2009

27 Successive raccomandazioni Mieloma multiplo
ASCO Kyle et al J Clin Oncol 2007 EMN Terpos et al Annal Oncol 2009 Tutti i pazienti con lesioni osteolitiche o con osteopenia devono essere trattati con bisfosfonati Il trattamento non deve essere prolungato oltre i 2 anni