L’ipertensione è la più comune malattia cardiovascolare.

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1 L’ipertensione è la più comune malattia cardiovascolare.

2 L'ipertensione arteriosa è una condizione molto diffusa: nei paesi industrializzati una persona su cinque ha la pressione alta Solo il 30% di tutti gli ipertesi ha valori di pressione effettivamente controllati l'ipertensione non causa disturbi: capita allora che se la pressione non viene misurata periodicamente, molti ipertesi non sanno di essere tali Diversi pazienti ipertesi non assumono i farmaci che vengono prescritti per abbassare la pressione

3 L'ipertensione, nel periodo che precede le eventuali complicanze cardiovascolari, non causa disturbi
Se i valori di pressione arteriosa sono molto alti possono talora comparire sintomi quali emorragia nasale, mal di testa intenso, vertigini, sensazione di difficoltà a respirare, dolore toracico, o cecità temporanea improvvisa Essere ipertesi significa avere maggiori probabilità rispetto a chi ha valori normali di pressione di presentare nel tempo gravi complicanze cardiovascolari come l'ictus, l'infarto miocardico, lo scompenso cardiaco e l'insufficienza renale

4 Vasi arteriosi. l'ipertensione favorisce l'insorgenza dei processi arteriosclerotici che possono colpire arterie importanti come l'aorta, le carotidi e le arterie degli arti. L'interessamento di queste ultime può causare una arteriopatia periferica chiamata "claudicatio intermittens", che si caratterizza per la comparsa di dolore ai polpacci quando si cammina e che costringe chi ne soffre a fermarsi per far cessare il disturbo. L'aorta, soprattutto nel suo tratto addominale, può andare incontro ad una dilatazione ("aneurisma"), che può complicarsi con la rottura e una conseguente grave emorragia interna

5 Cuore. L'ipertensione arteriosa costringe il cuore ad un maggior carico di lavoro. Lavorando di più, il cuore tende ad ingrossarsi e le arterie coronarie non riescono sempre a rifornirlo del sangue e dell'ossigeno di cui ha bisogno. A questo si aggiungono le alterazioni aterosclerotiche che provocano un restringimento del diametro interno delle coronarie stesse e un minor flusso di sangue. Le conseguenze talora si limitano a una minore capacità di affrontare sforzi fisici o a modeste modificazioni del battito cardiaco, ma possono essere ben più gravi e manifestarsi sottoforma di malattie come lo scompenso cardiaco e la cardiopatia coronarica. Nello scompenso, il cuore svolge la sua funzione di pompa in modo inadeguato o insufficiente rispetto alle richieste dell'organismo. Inizialmente si manifesta con sintomi quali facile stancabilità, difficoltà respiratoria per sforzi fisici più o meno impegnativi; nelle forme più avanzate sintomi come l'affanno compaiono per attività fisiche lievi o anche a riposo. Nella cardiopatia coronarica sono le arterie coronarie incapaci di svolgere adeguatamente la loro funzione di rifornimento e ossigenazione del cuore. Il sintomo tipico è rappresentato dal dolore avvertito nella regione del cuore (angina pectoris) e la conseguenza più grave può essere l'infarto

6 Cervello. La pressione alta è la causa più frequente degli eventi drammatici che colpiscono il cervello. Tali eventi possono essere dovuti ad una insufficiente irrorazione sanguigna (ischemia) causata da un coagulo di sangue (trombo o embolo) che ostacola il flusso del sangue o ad una rottura di una arteria cerebrale (emorragia). Le manifestazioni del danno cerebrale possono variare da sintomi di breve durata che scompaiono in alcune ore (es. disturbi della parola, riduzione della forza o della capacità di muovere gli arti) fino a conseguenze gravemente invalidanti (paralisi) e anche mortali. L'ipertensione può anche danneggiare il cervello in maniera molto più subdola e provocare, nel corso degli anni o dei decenni, un grave deterioramento delle funzioni cerebrali

7 Reni. La pressione alta può portare a una riduzione della funzione renale. Di solito il danno renale si instaura progressivamente e in modo silente nel corso degli anni, manifestandosi esclusivamente con alterazioni di alcuni parametri di laboratorio. Eccezionalmente, il danno renale conseguente al persistere della pressione elevata può causare una insufficienza renale talmente avanzata da rendere necessario un trattamento sostitutivo (dialisi o trapianto renale)

8 Gli occhi. Anche in questo caso gli effetti dell'ipertensione dipendono dalla sua gravità: ci può essere perciò una totale assenza di sintomi o seri problemi per la vista. Particolarmente a rischio sono le persone che, oltre ad essere ipertese, sono anche diabetiche

9 Riduzione dell'assunzione giornaliera di sale
APPROCCIO NON FARMACOLOGICO Riduzione dell'assunzione giornaliera di sale Riduzione del contenuto calorico alimentare negli ipertesi sovrappeso Riduzione del contenuto alimentare in grassi cosiddetti saturi (es. burro, panna, lardo, pancetta) e in colesterolo Parziale sostituzione dei grassi saturi con grassi mono- e poli-insaturi (es. olio di oliva e altri oli vegetali), usandoli possibilmente crudi Riduzione dell'apporto alimentare di zuccheri semplici (es. dolci) Aumento dell'apporto alimentare di fibre vegetali (cereali e pane integrali, frutta, verdura, ortaggi e legumi)

10 FUMO Oltre che rappresentare la causa principale di cancro polmonare, il fumo di sigaretta è un importante fattore di rischio cardiovascolare. Nei fumatori la nicotina inalata causa un aumento temporaneo della pressione sistolica, che si esaurisce entro minuti: nei forti fumatori l'effetto può essere sufficiente per determinare un aumento stabile della pressione sistolica per tutto l'arco delle ore di veglia. Fumo di sigaretta, ipercolesterolemia e ipertensione costituiscono i tre maggiori fattori di rischio di cardiopatia coronarica. Inoltre, il fumo di sigaretta aumenta anche notevolmente il rischio di ictus cerebrale, di aneurisma dell'aorta e di claudicatio intermittens. Gli effetti del fumo sul sistema cardiovascolare sono così importanti che negli ipertesi fumatori il trattamento antiipertensivo, pur riportando la pressione entro valori normali, ha scarsa efficacia nel ridurre il rischio cardiovascolare.

11 L'esercizio fisico di intensità moderata, tipo camminare a passo spedito, fare jogging, bicicletta o nuoto, per periodi di minuti, ripetuti 3 volte alla settimana, riduce mediamente negli ipertesi la pressione sistolica di 10 mmHg e la diastolica di 5 mmHg

12 I farmaci antipertensivi sono classificati come:
diuretici ; simpaticomimetici; simpaticolitici ; vasodilatatori ; calcio antagonisti ; Ace inibitori ; antagonisti del recettore dell’angiotensina II ( sartani ).

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14 CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI DIURETICI
1. A DEBOLE INTENSITA’ D’AZIONE 2. A MEDIA INTENSITA’ D’AZIONE 3. A D ALTA INTENSITA’ D’AZIONE

15 A DEBOLE INTENSITA’ D’AZIONE - diuretici osmotici: MANNITOLO GLICERINA - inibitori dell’anidrasi carbonica: ACETAZOLAMIDE DICLORFENAMIDE METAZOLAMIDE - diuretici risparmiatori di Potassio: SPIRONOLATTONE CANRENOATO DI K+ AMILORIDE TRIAMTERENE

16 DIURETICI A DEBOLE INTENSITA’ D’AZIONE

17 DIURETICI OSMOTICI Sono farmaci filtrati dal glomerulo che vengono scarsamente riassorbiti lungo il tubulo renale e sono relativamente inerti dal punto di vista farmacologico. Per questione di pressione osmotica, la presenza di molecole nel lume tubulare richiama acqua dallo spazio interstiziale. In seguito al maggior volume la concentrazione di Na+ diminuisce, e quindi il riassorbimento del Na+ cessa. L’effetto diuretico si ha lungo tutto il nefrone; da dati sperimentali sembra però che l’ansa di Henle sia la zona maggiormente interessata Si ha un aumento dell’escrezione urinaria praticamente di tutti gli ioni

18 USI CLINICI • Insufficienza renale acuta da diverse patologie • Riduzione dell’edema cerebrale dopo stroke • Pre e post interventi di neurochirurgia • Glaucoma ° Intossicazioni

19 INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA
Agiscono sul tubulo contorto prossimale, ma l'enzima è presente anche sul dotto collettore. Determina diminuita secrezione nel lume di H+, che quindi non viene scambiato con Na+.

20 USI CLINICI • Glaucoma ad angolo aperto
• Edema nello scompenso cardiaco congestizio iniziale

21 EFFETTI COLLATERALI • Perdita di bicarbonati: possono scatenare quadri di acidosi metabolica • Formazione di calcoli o coliche ureterali per la precipitazione di sali di fosfato di calcio nelle urine alcaline • Dal punto di vista chimico sono sulfonamidi, quindi hanno una potenziale tossicità midollare e cutanea

22 DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO
Inibitori del canale Na+ epiteliale renale (AMILORIDE - TRIAMTERENE) Antagonisti dei recettori per l’aldosterone (SPIRONOLATTONE - CANRENOATO DI K+)

23 Inibitori del canale Na+ epiteliale renale
Agiscono sul tubulo distale e sul dotto collettore, inibendo il canale al Na+ che si trova sulla parte luminale della membrana. Questo canale riassorbe Na+ grazie alla creazione di un gradiente elettrochimico ad opera di una pompa al Na+ nella parte basolaterale della cellula, che porta il Na+ nello spazio interstiziale.

24 Antagonisti dei recettori per l’aldosterone
Sono antagonisti competitivi del recettore per gli ormoni mineralcorticoidi, che favoriscono il riassorbimento di Na+ ed escrezione di K+ nel tubulo contorto distale e nel dotto collettore

25 DIURETICI A MEDIA INTENSITA’ D’AZIONE

26 DIURETICI TIAZIDICI E TIAZIDE-LIKE
CLOROTIAZIDE TRICLORMETIAZIDE INDAPAMIDE CLORTALIDONE Dal punto di vista chimico sono delle SULFONAMIDI

27 MECCANISMO D’AZIONE Agiscono sul tubulo convoluto
distale ed inibiscono la pompa Na+/Cl-, probabilmente con un meccanismo competitivo sul sito di legame per il Cl-. Agiscono anche sul tubulo prossimale, poiché essendo sulfonamidi, sono in grado di agire come inibitori dell’anidrasi carbonica.

28 USI CLINICI • Scompenso cardiaco congestizio
• Ipertensione moderata, spesso in combinazione con altri farmaci antiipertensivi • Edemi di varia origine (epatica, renale, da terapia con corticosteroidi)

29 EFFETTI COLLATERALI • perdita di Mg++ e di Cl-
• ipokaliemia • perdita di Mg++ e di Cl- • ipercalcemia (sembra per effetto diretto sul tubulo prossimale) ed iperuricemia • ridotta tolleranza al glucosio, legata all’ipokaliemia (l’iperglicemia scompare se viene somministrato K+) • interazioni con anticoagulanti, anestetici, sali di litio • effetti gastrointestinali e neurologici di scarsa importanza

30 L’ipokaliemia può scatenare un’intossicazione digitalica oppure può provocare fibrillazioni ventricolari con fenomeni di torsione di punta in pazienti in trattamento con chinidina

31 DIURETICI A D ALTA INTENSITA’ D’AZIONE

32 DIURETICI DELL’ANSA FUROSEMIDE BUMETANIDE ACIDO ETACRINICO PIRETANIDE
l’acido etacrinico è un derivato dell’acido fenossiacetico, mentre gli altri composti sono sulfonamidi

33 Meccanismo d’azione Bloccano il trasportatore Na+/K+/2Cl- nel tratto ascendente dell’ansa di Henle, dove avviene il riassorbimento maggiore di Na+. Questo trasportatore è stato clonato ed è costituito da una sequenza aminoacidica con 3 varianti di splicing alternativo, con 12 domini transmembrana. Il meccanismo molecolare che permette il blocco del trasportatore non è conosciuto, ma sembra che i diuretici dell’ansa si leghino al sito di legame del Cl.

34 EFFETTI COLLATERALI • grave ipokaliemia fino a provocare aritmie
• perdita di Mg++ (può provocare aritmie) e Ca++ • ototossicità, che inizia con ronzii e lieve perdita dell’udito, fino ad arrivare a sordità talvolta irreversibile se la terapia continua • iperuricemia, iperglicemia, ipertrigliceridemia

35 INTERAZIONI Con: anticoagulanti, litio,
propanololo (legame con le proteine plasmatiche), con gli aminoglicosidi (ototossicità), con le sulfaniluree (iperglicemia)

36 USI CLINICI • edema polmonare acuto
• scompenso cardiaco congestizio in fase avanzata • edemi gravi di varia origine (ascite) • emergenze ipertensive o ipertensioni difficilmente trattabili

37 CLASSIFICAZIONE DEI DIURETICI ANTIIPERTENSIVI

38 VASODILATATORI

39 VASODILATATORI ATTIVI PER VIA ORALE (poco utilizzati)
Trattamento delle ipertensioni di lieve e medio grado IDRALAZINA E’ un vasodilatatore arteriolare Meccanismo d’azione non ben noto E’ metabolizzata per acetilazione: acetilatori lenti ed acetilatori rapidi

40 Effetti collaterali Gli effetti collaterali sono da eccessiva vasodilatazione: cefalea, tachicardia riflessa, sudorazione e rush cutanei soprattutto al volto. E’ possibile utilizzarla in gravidanza

41 MINOXIDIL Apre i canali al K+ presenti sulla muscolatura liscia delle arteriole iperpolarizza la cellula rendendola meno sensibile all’arrivo del potenziale d’azione

42 Metabolismo Ha un’emivita relativamente breve, ma il suo metabolita minoxidil solfato è attivo, con una emivita di circa 24 ore: è sufficiente una unica somministrazione giornaliera.

43 VASODILATATORI ATTIVI PER VIA PARENTERALE
(nelle emergenze ipertensive e nei casi di scompenso cardiaco grave) NITROPRUSSIATO DI SODIO E’ un vasodilatatore arterioso e venoso L’effetto terapeutico è dovuto all’azione di NO aumento di cGMP attivazione di una kinasi cGMP-dipendente chiusura di canali al Ca++ rilassamento della muscolatura liscia

44 DIAZOSSIDO (E’ un vasodilatatore arterioso)
Determina apertura di canali al K+ Iperpolarizzazione della cellula E’ molto efficace, infatti l’effetto collaterale tipico è una eccessiva ipotensione, che dura qualche ora, anche dopo singola somministrazione e.v.

45 Effetti collaterali Sono dovuti all’accumulo di cianuro, che viene liberato dal metabolismo del nitroprussiato: acidosi metabolica, aritmie, ipotensione eccessiva fino a morte.

46 FARMACI che agiscono sul SISTEMA SIMPATICO

47 CLONIDINA La clonidina è un farmaco classificato come agonista selettivo dei recettori alfa2-adrenergici, utilizzato prevalentemente come antipertensivo. Ulteriori effetti del farmaco, recentemente scoperti, sono quelli inerenti al trattamento di alcune neuropatie, della tossicodipendenza da oppioidi, della sudorazione notturna e per il controllo degli effetti colletarali prodotti da farmaci stimolanti come il metilfenidato o l'anfetamina. Inoltre viene sempre maggiormente usato per curare l'insonnia e i sintomi menopausali. In associazione agli stimolanti viene utilizzato per il trattamento della sindrome da deficit di attenzione e iperattività (ADHD); è inoltre usato nel trattamento della Sindrome di Gilles de la Tourette

48 Clonidina La molecola agisce in maniera selettiva sui recettori pre-sinaptici alfa-2 del centro vasomotorio del sistema nervoso centrale; questo legame recettoriale inibisce la produzione di norepinefrina, abbassando così i livelli del flusso simpatico e facendo in modo così che prevalga l'attività parasimpatica

49 Clonidina Clonidina Recettore 2
Riduzione delle resistenze vascolari periferiche

50 Effetti collaterali Clonidina
sonnolenza, astenia, depressione, secchezza delle fauci, sfregamento oculare (questi ultimi a causa dell’inibizione delle secrezioni) diminuzione della libido

51 Alfametildopa L'effetto antipertensivo è dovuto alla riduzione della funzionalità simpatica dell'organismo. Le modalità d'azione di questo principio attivo prevedono un'inibizione dei recettori dei centri vasomotori del sistema nervoso centrale (effetto probabilmente esercitato dal metabolita alfa-metil Noradrenalina) ed un effetto periferico antiadrenergico di impedimento dell'attività della L-dopa-decarbossilasi (che catalizza la trasformazione della L-dopa in dopamina, una catecolamina che agisce sul sistema nervoso simpatico causando l'accelerazione del battito cardiaco e l'innalzamento della pressione sanguigna).

52 Può determinare anche un'alterazione del test di Coombs
EFFETTI COLLATERALI: riduzione della funzionalità epatica, con alterazione dei parametri di laboratorio anche in donne in gravidanza anemia emolitica Sindrome simil-lupoide Fra gli effetti collaterali più frequenti si riscontrano stomatite, sonnolenza, astenia, bradicardia, mialgia, secchezza delle fauci Può determinare anche un'alterazione del test di Coombs

53 GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO
I vari studi pubblicati in letteratura sembrano concordare sull'assenza di effetti teratogeni della metildopa , tuttavia non si è ancora del tutto chiarito il ruolo della metildopa sul metabolismo fetale. E' noto infatti come questo principio attivo ed i suoi metaboliti possano agevolmente passare la barriera placentare ed esercitare la propria azione biologica anche sul feto. Inoltre, la metildopa viene in piccola parte secreta nel latte materno, pertanto è consigliato di sospendere l'allattamento durante la terapia

54 Interazioni Il parziale effetto sedante della metildopa, potrebbe determinare una ridotta necessità di anestetici nella fase perioperatoria. L'efficacia biologica della metildopa è invece inibita dalla somministrazione di farmaci come antidepressivi triciclici o antinfiammatori non steroidei, in grado di determinare un aumento della ritenzione idro-salina Aumentata pressione arteriosa con simpaticomimetici Inopportuna la associazione di metildopa con litio carbonato Aumenta gli effetti degli alcolici

55 Alfametildopa CONTROINDICAZIONI Parkinsonismo, epatopatie, gravidanza,
allattamento.

56 Beta-bloccanti I beta-bloccanti agiscono antagonizzando gli effetti dell'adrenalina e della noradrenalina a livello dei recettori β-adrenergici, con inibizione dell'effetto cronotropo ed inotropo positivo operato dal sistema simpatico. In virtù di questa proprietà trovano largo impiego nella pratica clinica non solo come antipertensivi, ma anche nella terapia della insufficienza cardiaca congestizia e di alcune forme di aritmia. Alcuni beta-bloccati possiedono inoltre la capacità di bloccare i recettori α1 e l'ingresso di ioni calcio nelle fibrocellule arteriolari provocando vasodilatazione periferica e un ulteriore effetto antipertensivo.

57 Betabloccanti Inibizione competitiva dell'attività beta-adrenergica
riduzione della portata cardiaca una diminuzione della secrezione di renina una riduzione dell'attività nervosa simpatica efferente blocco presinaptico che inibisce la liberazione delle catecolamine

58 In base alle diverse caratteristiche si riconoscono 4 tipi di beta-bloccanti. Beta-bloccanti di prima generazione, non selettivi Propranololo Timololo Pindololo Nadololo Beta-bloccanti di seconda generazione, β1 selettivi Atenololo Acebutololo Metoprololo Esmololo Bisoprololo

59 Beta-bloccanti di terza generazione, con effetti aggiuntivi Carvedilolo Labetalolo Beta-bloccanti di terza generazione, con effetti aggiuntivi e β1 selettivi Celiprololo Betaxololo Per "effetti aggiunti" si intende una serie di proprietà tipiche dei beta-bloccanti di terza generazione. Ad esempio, il carvedilolo è in grado di bloccare i recettori β, gli α1, l'ingresso di ioni calcio nelle fibrocellule e possiede una precipua attività antiossidante. Altri farmaci di terza generazione come il celiprololo, il nebivololo e il carteololo provocano il rilascio da parte dell'endotelio di monossido di azoto, evento che connesso alla vasodilatazione periferica. Ulteriore caratteristica del celiprololo e del carteololo è quella di possedere un lieve agonismo nei confronti dei stessi recettori β, effetto alla base della riduzione degli effetti collaterali che si osserva durante l'impiego di tali composti.

60 Impieghi particolari dei betabloccanti negli ipertesi
Coronaropatia coesistente Scompenso cardiaco congestizio Cardiopmioptia ipertrofica Pazienti in terapia con vasoldilatatori Pazienti con ipertensione ipercinetica Pazienti con ansia e stress Emicrania Tremore intenzionale Glaucoma Sanguinamento varici esofagee Ipertiroidismo

61 Effetti collaterali (1)
Sistema nervoso centrale Depressione del tono dell'umore, insonnia, incubi Metabolismo glucidico Aumento della Glicemia, tuttavia se al diabetico ha avuto un infarto si può dare Metabolismo lipidico I BB senza ASI aumentano la trigliceridemia e riducono l'HDL, tali effetti non si osservano con quelli dotati di ASI Polmoni Anche i preparati topici come il timololo utilizzati per glaucoma provocano broncospasmo. Con un farmaco cardioselettivo non dovrebbero esserci problemi; in caso ve ne fossero, la risposta più efficace si ottiene con l'inalazione di b2-agonista

62 Effetti collaterali (2)
Funzionalità renale Un peggioramento della funzionalità renale si osserva raramente Potassio, i BB possono provocare un aumento della potassiemia Impotenza Come per tutti i farmaci antipertensivi è stata rilevata impotenza Circolo periferico Possono provocare crampi muscolari notturni

63 Capacità d'esercizio I betabloccanti possono ridurre la capacità di svolgere attività fisica per una più rapida insorgenza del senso di fatica. Tuttavia si può ottenere un buon allenamento allo sforzo con i betabloccanti cardioselettivi. I farmaci con elevata ASI (Pindololo) consentono di mantenere una portata cardiaca normale, ma apparentemente non preservano la tolleranza allo sforzo meglio di quelli privi di ASI. Nonostante questi problemi nei confronti della tolleranza allo sforzo, i BB sono considerati i farmaci di elezione nel prevenire eccessivi aumenti della PA durante esercizio isotonico

64 Sindrome da sospensione
L'interruzione improvvisa del trattamento con BB può provocare angina, infarto e morte improvvisa: gli ipertesi nei quali è frequente un'aterosclerosi coronarica, possono essere particolarmente vulnerabili questo tipo di sindrome da sospensione; pertanto, quando si sospendono i farmaci di questo tipo, il loro dosaggio dovrebbe essere dimezzato ogni 2--3 giorni e la sospensione completa dovrebbe avvenire non prima di tre riduzioni consecutive.

65 BLOCCANTI DEI RECETTORI alfa e beta
Labetalolo e Carvedilolo Le conseguenze emodinamiche del blocco associato ad alfa e beta sono una riduzione dei valori pressori, legata principalmente a caduta delle resistenze periferiche .

66 EFFETTI COLLATERALI L'effetto più frequente è l'ipotensione ortostatica, osservata più spesso all'inizio della terapia. Altri effetti sono il prurito intenso al cuoi capelluto, deficit dell'eiaculazione e broncospasmo. Più preoccupante è l'epatotossicità : devono essere eseguiti adeguate indagini di laboratorio al primo sintomo o segno di disfunzione epatica. In accordo con il loro effetto alfabloccante nè il labetalolo nè il carvedilolo, a differenza dei beta bloccanti, influenzano l'assetto lipidico.

67 I calcio-antagonisti Queste molecole inibiscono i canali degli ioni calcio voltaggio dipendenti di tipo L, anche detti VOC-L, situati a livello della muscolatura liscia dei vasi arteriosi e del miocardio. Il calcio è uno dei più importanti secondi messaggeri del nostro organismo ed ha innumerevoli funzioni. I canali VOC-L (long lasting) si aprono molto lentamente in caso di depolarizzazione della membrana, e non vanno confusi con i canali rapidi del calcio presenti nelle terminazioni presinaptiche. Questi canali L inibiti bloccano la contrazione muscolare e riducono la gittata cardiaca, riducendo così la volemia e conseguentemente la pressione arteriosa

68 I calcio-antagonisti Il differente profilo farmacologico dei vari calcio-antagonisti dipende da diversi fattori: – diverso sito d’azione all’interno dei canali L; – interazione dei calcio-antagonisti con il loro recettore specifico dipendente dallo stato funzionale del canale stesso, essendo l’affinità diversa se il recettore è nella fase di riposo (cioè chiuso) oppure attivato (aperto); – modalità di mobilizzazione del calcio all’interno delle cellule eccitabili e non; – espressione, numero e stato funzionale dei canali del calcio nei diversi tessuti; – diversa farmacocinetica con differente distribuzione a livello della membrana cellulare.

69 Effetti collaterali Calcio-antagonisti
Cefalea, edema, affaticabilità, sonnolenza, nausea, dolori addominali, palpitazioni e stordimento, rari casi di prurito, rash, dispnea, astenia, crampi muscolari, dispepsia, iperplasia gengivale e raramente eritema multiforme

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71 Ace inibitori Chimica La struttura degli ACE-inibitori, quali il captopril, l'enalapril e i loro derivati, è imparentata con quella del peptide isolato dal veleno del serpente brasiliano Bothrops jararaca (ferro di lancia), il BPP5a (da Peptide"" potenziante la Bradichinina). La sequenza tripeptidica presente nel BPP5a è composta dai tre aminoacidi triptofano-alanina-prolina è stata riconosciuta come componente attiva

72 Ace inibitori Chimica Poiché il BPP5a e il tripeptide vengono degradati molto velocemente nell'organismo, sono state apportate numerose modifiche alla molecola, per prolungarne la durata d'azione. A questo scopo, la sequenza triptofano-alanina-prolina è stata sostituita dalla sequenza fenilalanina-alanina-prolina, simile ma più stabile. L'aggiunta di una struttura analoga a quella dell'acido succinico o a quella dell'acido glutarico ha conferito ulteriore stabilità, rafforzando l'effetto inibente sull'enzima di conversione dell'angiotensina.

73 Con l'eccezione del captopril e del lisinopril, tutti gli ACE-inibitori usati in terapia sono profarmaci e vengono attivati solo all'interno dell'organismo. Nel caso dell'enalapril, questo avviene tramite scissione del gruppo etilico ad opera di esterasi, da cui deriva la forma attiva, l'enalaprilato, con un gruppo carbossilico libero.

74 Meccanismo d'azione Il meccanismo d'azione degli ACE-inibitori si basa sull'inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Nell'organismo, quest'enzima ha due compiti principali. Da un lato, è responsabile della sintesi dell'octapeptide angiotensina II, che è un vasocostrittore, a partire da un suo precursore inattivo, il decapeptide angiotensina I, mediante scissione dei due aminoacidi C-terminali; dall'altro, catalizza la degradazione del mediatore bradichinina in prodotti inattivi. L'inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina ha come conseguenza una diminuzione della concentrazione dell'angiotensina-II in corrispondenza dei recettori per l'angiotensina (AT1 e AT2). A ciò consegue in primo luogo la caduta del tono dei vasi sanguigni e la diminuzione della pressione arteriosa. Inoltre, la riduzione dei livelli di angiotensina-II porta a una diminuzione della liberazione di aldosterone dalla corteccia surrenale e, quindi, influisce sul bilancio idrico. A livello cellulare, si può osservare una regressione degli effetti mitogeni, mediati dall'angiotensina II, sui fibroblasti e sui miociti del cuore, che soprattutto dopo un infarto miocardico portano ad alterazioni sfavorevoli (rimodellamento).

75 Meccanismo d'azione molecolare
È stato possibile anche chiarire il meccanismo d'azione molecolare degli ACE-inibitori. Questo si basa sulla somiglianza degli ACE-inibitori a un'estremità della catena peptidica dell'angiotensina I. Di conseguenza, gli ACE-inibitori vengono scambiati dall'enzima di conversione dell'angiotensina per il suo substrato fisiologico angiotensina I. Ma, al contrario del substrato fisiologico, gli ACE-inibitori non vengono trasformati dall'enzima e lo bloccano

76 Gli ACE-inibitori vengono impiegati soprattutto nella terapia dell'ipertensione arteriosa. Per quest'indicazione, gli ACE-inibitori vengono considerati farmaci di prima scelta, somministrati in monoterapia o assieme ad altri antipertensivi (soprattutto con diuretici o con calcio-antagonisti). Al contrario, nelle forme di ipertensione che si accompagnano a livelli diminuiti di renina nel plasma sanguigno (es. Sindrome di Conn), gli ACE-inibitori mostrano un effetto insufficiente

77 Inoltre, gli ACE-inibitori hanno dimostrato, in numerosi importanti studi clinici, di poter prolungare la vita del paziente anche nell'insufficienza cardiaca cronica. Ciò è dovuto, probabilmente, alla riduzione del postcarico e alla diminuzione della tensione parietale del muscolo cardiaco a causa della riduzione di angiotensina II. Anche dopo un infarto miocardico vengono impiegati gli ACE-inibitori. Un'altra indicazione degli ACE-inibitori è la nefropatia diabetica. Attualmente, solo il captopril possiede l'approvazione per quest'indicazione.

78 Farmacocinetica Per quanto riguarda la farmacocinetica, gli ACE-inibitori si distinguono l'uno dall'altro, in base alle loro differenze chimiche. La maggior parte degli ACE-inibitori attualmente disponibili sono profarmaci. Ciò significa che questi dopo un assorbimento devono essere attivati nell'organismo da enzimi. Solo il captopril e il lisinopril non hanno bisogno di questo passaggio di attivazione. I massimi livelli plasmatici delle forme attive vengono raggiunti dopo ore. Le emivite plasmatiche oscillano tra 2 (captopril) e 40 ore (spirapril). Corrispondentemente varia anche la durata d'azione ( ore). Tutti gli ACE-inibitori vengono eliminati soprattutto attraverso il rene. Inoltre, il fosinopril, il moexipril e lo spirapril mostrano una consistente escrezione biliare .

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80 Interazioni Gli ACE-inibitori potenziano gli effetti collaterali che alterano il quadro ematico dei farmaci ad azione immunosoppressiva (immunsoppressivi, citostatici e glucocorticoidi). Gli ACE-inibitori potenziano anche l'effetto ipoglicemizzante degli antidiabetici orali e dell'insulina. Come conseguenza dell'azione sul bilancio idro-elettrolitico, l'eliminazione di litio può risultare rallentata. Si può osservare anche un potenziamento dell'aumento dei livelli di potassio nell'uso combinato di diuretiii risparmiatori di potassio. Nell'associazione con altri farmaci antipertensivi, bisogna tener conto di una maggiore riduzione della pressione arteriosa. Effetti sinergici, usati anche in terapia, compaiono specialmente con i diuretici e con gli inibitori dei canali del calcio. In casi isolati, si è osservata una diminuzione dell'effetto antipertensivo degli ACE-inibitori dopo una dieta ricca di sale.

81 SARTANICI

82 Meccanismo d’azione Provoca direttamente vasodilatazione, riduzione della secrezione di vasopressina, riduzione della sintesi e secrezione di aldosterone. L'effetto combinato di questo è l'abbassamento della pressione sanguigna

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85 SARTANICI

86 SARTANICI I sartani dovrebbero essere impiegati con cautela nei pazienti con stenosi dell’arteria renale , stenosi della valvola mitralica , o aortica e nei pazienti con cardiomiopatia ostruttiva ipertrofica. Nei soggetti che impiegano i sartani è necessario controllare la concentrazione plasmatica del potassio , particolarmente negli anziani e nei pazienti con insufficienza renale. In questi pazienti può essere indicato ridurre il dosaggio del sartano. Gli effetti indesiderati dei sartani sono generalmente lievi. Il più comune è l’ipotensione sintomatica , soprattutto in coloro che assumono alti dosaggi di diuretico.

87 Gli antagonisti del recettore AT1 non dovrebbero essere somministrati durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza e dovrebbero essere sospesi qualora si accerti una gravidanza. Inoltre questi farmaci non dovrebbero essere somministrati a persone che allattano