LE RAGIONI DI UN’ATTENZIONE GLOBALE

Presentazione sul tema: "LE RAGIONI DI UN’ATTENZIONE GLOBALE"— Transcript della presentazione:

1 LE RAGIONI DI UN’ATTENZIONE GLOBALE
Tubercolosi LE RAGIONI DI UN’ATTENZIONE GLOBALE Prevalenza dell’infezione: 2 miliardi (1/3 della popolazione mondiale) Nuovi casi per anno: 8 milioni Incidenza per anno: 60,6/ Morti per anno: 2 milioni (esclusi HIV) Morti evitabili: ~ 30% WHO 2001

2 Excess US Morbidity, 1985-1992 Conditions Deficient infrastructure
HIV epidemic Immigration Institutional transmission MDR TB These outbreaks of MDR TB occurred coincident with a resurgence of tuberculosis from 1985 through 1992, after more than three decades of a steady decline in TB morbidity. This epidemic resulted in an estimated excess of 52,100 persons who should have never developed this disease had previous morbidity trends continued. Several factors were associated with this resurgence, and have been documented in previous publications. Perhaps the single most important factor that set the stage for this calamity consisted of the dismantling of TB clinical services during the disappearance of categorical funds in the late 1970s and early 1980s. JAMA 1994; 272:536

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4 The result of neglecting TB
Tuberculosis cases increased from Outbreaks of multidrug resistant (i.e., often incurable) tuberculosis This resurgence of tuberculosis cost more than $1 billion in NYC alone Institute of Medicine

5 If aggressive efforts to control and eliminate TB are not maintained:
TB rates will begin to rise again Multidrug resistant tuberculosis will increase Institute of Medicine

6 General Conclusions (1)
1. Elimination of TB is the goal 2. Maintain control while adapting to declining incidence 3. Speed decline through increased treatment of latent infection Institute of Medicine

7 General Conclusions (2)
4. Develop tools needed for ultimate elimination: diagnostic for latent infection new drugs, vaccine 5. Increase US engagement in global efforts 6. Mobilize support and measure progress Institute of Medicine

8 Tubercolosi DEFINIZIONI
L’infezione latente da Mycobacterium tuberculosis complex è un’infezione “sub-clinica” da bacilli tubercolari senza segni clinici, batteriologici o radiologici o sintomi di malattia manifesta. Tipicamente:soggetto con test tuberculinico positivo ed una radiografia del torace normale. Può essere un contatto noto di un precedente caso di tubercolosi. WHO 2001

9 Tubercolosi DEFINIZIONI
Si definisce Tubercolosi uno stato di malattia manifesto dal punto di vista clinico, batteriologico e/o radiologico. WHO 2001

10 Principali cause di morte da agenti infettivi

11 Stime di incidenza nel futuro
Here we have illustrated the projected change in TB incidence. The white bars show year 1995, light green show 1999 and dark green show The total number of cases are predicted to increase in all regions up to year 2005, except in the established market economies. On average the rate will increase by 3% per year. However, in the African countries affected by high HIV levels the annual increase is expected to be 10% and in eastern Europe the increase is expected to be 8%. If the present trend continues we expect 10.2 million new cases in 2005 compared to 8.4 in 1999.

12 CASI DI TBC (NOTIFICHE 2000)
Oltre 100 0 - 9 No dati Casi per FIGURA 1

13 CASI DI TBC MULTI-RESISTENTE
% FIGURA 2

14 DELL’EX UNIONE SOVIETICA
CASI DI TBC NEI PAESI DELL’EX UNIONE SOVIETICA Russia Moldavia Ucraina Belarus FIGURA 3

15 CASI DI TBC IN IMMIGRATI (2000)
% di casi di origine straniera < 5 5-19 20-39 > 40 No dati

16 DISTRIBUZIONE PER DISTRETTO
ANNI Tassi per abitanti RANGE 5,0-9,9 10,0-14,9 15,0-19,9 > 20,0 DISTRETTO Casi TBC CARPI 74 MIRANDOLA 137 MODENA 184 SASSUOLO 67 PAVULLO 30 VIGNOLA 39 CASTELFRANCO 25 PROVINCIA 556

17 SUDDIVISIONE PER CLASSI DI ETÀ
Due sono le classi di età in cui è più diffusa la tubercolosi: Anziani italiani con età uguale o maggiore a 65 anni Adulti stranieri con età compresa tra i 25 e i 59 anni di età Meno significativa la presenza della malattia nelle classi più giovani

18 LA LOCALIZZAZIONE DELLA TBC
La Tubercolosi si localizza in oltre il 70% dei casi nel polmone (forma classica). Altre localizzazioni: principali sono quelle linfonodali e pleuriche. Le rimanenti forme superano di poco il 10% dei casi.

19 I FATTORI DI RISCHIO DELLA TBC
I principali fattori di rischio sono rappresentati da: Immigrazione Presenza di altre patologie Precedente tubercolosi Contatto con ammalato di tbc Infezione da Hiv

20 AMMALATI ITALIANI E STRANIERI
144 CASI 412 CASI

21 IMMIGRAZIONE STRANIERI: DATI STORICI

22 TOTALE RESIDENTI STRANIERI: 29.933 (ANNO 2001)
INCIDENZA NELLE AREE DI EMIGRAZIONE 0 - 9 100 o più Nessun dato Tassi per Anno 2000 NORD AFRICA: CENTRAFRICA: CENTRAMERICA: 500 SUD AMERICA: EUROPA EST: 6.000 ASIA: TOTALE RESIDENTI STRANIERI: (ANNO 2001)

23 PRINCIPALI NAZIONALITA’ DEI CASI DI TBC STRANIERI
Marocco 52 Pakistan 19 Somalia 9 Filippine 8 Ghana 7 Cina 6 Nigeria 5 Romania 4 Costa d'Avorio 3 Etiopia Macedonia 2 Malawi Thailandia Senegal Altri (1) 20 TOTALE 144

24 RESIDENTI STRANIERI : ADULTI E MINORENNI
ANNO 2001: (25%) FREQUENZA SCOLASTICA ANNO 2001: (6%) 1.009

25 RESIDENTI STRANIERI: DISTRIBUZIONE DISTRETTUALE
DISTRETTO NAZIONE N° AREA/ N° TOTALE CARPI PAKISTAN / MIRANDOLA CINA / MODENA GHANA - FILIPPINE 1.312/ /1.203 SASSUOLO MAROCCO / PAVULLO / VIGNOLA ALBANIA / CASTELFRANCO TURCHIA /

26 DISTRIBUZIONE DISTRETTUALE : ITALIANI E STRANIERI
DISTRETTO ITA STR CARPI 70% 30% MIRANDOLA 82% 18% MODENA & CASTELFR 69% 31% SASSUOLO 75% 25% PAVULLO 90% 10% VIGNOLA PROVINCIA 74% 26%

27 TASSI DI INCIDENZA : ITALIANI E STRANIERI
ANNO 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 MEDIA TASSO ITALIANI 5,52 8,84 10,65 12,95 10,43 11,86 8,08 9,80 TASSO STRANIERI 138,62 72,22 106,67 114,68 102,01 101,75 106,91 106,10 TASSO COMPOSTO 8,04 10,27 13,14 15,96 13,58 15,49 12,72 12,70

28 ESITI: CONFRONTO TRA ITALIANI E STRANIERI
EMILIA ROMAGNA NAZIONALITA' FAVOREVOLI SFAVOREVOLI DECESSI TOTALE ITALIANI 629 53 162 844 STRANIERI 151 72 4 227

29 IL PROFILO DEL MALATO DI TBC: ITALIANI E STRANIERI
ITALIANO Maschio 54% Anziano 67% Modena 32% Polmone 77% Neoplasie/Hiv Guarigione 75% Decesso 19% STRANIERO Maschio 60% Giovane/adulto 95% Modena 53% Polmone 68% Precedente/Contatto TB Guarigione 67% Trasferito 32% PROBLEMATICHE Difficoltà diagnostica Patologie collaterali Terapia (interaz. farmaci) Lingua Abitazione Clandestinità Terapia (Follow up)

30 M. tuberculosis complex
Cole et al. Nature 1998; 393:

31 M. tuberculosis complex
M. tuberculosis hominis M. bovis M. africanum M. canetti M. microti Caratteristiche: Acido-resistenza Lenta crescita Ricchezza in lipidi della parete batterica Trasmissione interumana Clifton E.B. Trends in Microbiology 2001, 9:

32 RISOLUZIONE SPONTANEA)
INFEZIONE CON M. TUBERCULOSIS MALATTIA NESSUN SINTOMO (O SINTOMI MINIMI CON RISOLUZIONE SPONTANEA) TRASMISSIONE DEL CONTAGIO MORTE GUARIGIONE SPONTANEA LATENZA (CONTROLLO IMMUNE DI MTB) DISTRUZIONE DI MTB (MACROFAGI) REINFEZIONE ESOGENA RIATTIVAZIONE

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34 Tubercolosi INFEZIONE E MALATTIA
L'infezione si sviluppa nel 40-90% dei soggetti esposti anche ad un contatto isolato Entro 2 anni dal contatto, l’infezione può causare malattia manifesta nel % dei soggetti infettati. Rimane latente nel %, grazie alla capacità del sistema immune di limitare la crescita di MTB. Dopo i primi 2 anni dal contatto, l’infezione latente si può riattivare causando malattia manifesta nello % dei soggetti infettati per anno

35 Tubercolosi Relazione ospite agente Ospite M. tuberculosis
Classici: alcool, droga, contatto, chirurgia dello stomaco, diabete, steroidi e terapia immunosoppressive, silicosi, immigrazione, HIV, neoplasie Genotipo: HLA-DR2 ed altri, RAMP1, deficit recettoriali IFN- ed IL-12, polimorfismi recettoriali vit. D Ospite Sierotipi, invasine.. M. tuberculosis Ambiente Luogo e durata dell’esposizione: ventilazione, spazio, affollamento Fattori sociali favorenti (criminalità, malnutrizione, povertà) Sistema sanitario debole

36 Immunopatologia ed Anatomia Patologica
Tubercolosi Immunopatologia ed Anatomia Patologica Prima infezione Focolaio parenchimale e linfadenite satellite Polmonite “banale” con PMN e macrofagi Complesso primario

37 Immunopatologia ed Anatomia Patologica
Tubercolosi Immunopatologia ed Anatomia Patologica Immunità acquisita Risposta di tipo Th1 Passaggi fondamentali: presentazione degli antigeni ai linfociti T da parte dei macrofagi produzione di IL-12 e polariz- zazione dei linfociti in Th1 produzione di IFN- da parte dei linfociti ed attivazione del killing dei macrofagi e della formazione del granuloma. I.Orme & A.Cooper. Immunol. Today 1999; 20:

38 Immunopatologia ed Anatomia Patologica
Tubercolosi Immunopatologia ed Anatomia Patologica Risposta Th1 Granuloma Cellule di Langerhans e macrofagi attivati Linfociti Quadro miliariforme

39 Immunopatologia ed Anatomia Patologica
Tubercolosi Immunopatologia ed Anatomia Patologica Risposta inefficace Formazione di caverne nel polmone per la fuoriuscita del caseum attraverso un bronco di drenaggio. Flogosi polmonare con perdita della struttura del granuloma e fenomeni necrotici di tipo “caseoso”.

40 Intradermoreazione tubercolinica
Documenta l’avvenuta infezione da M. tuberculosis, non neces- sariamente la malattia. Iniezione intradermica di 5UI di PPD (purified protein derivate). Una reazione di ipersensibilità ritardata, la lettura dopo ore, misurando il diametro trasverso maggiore. Positiva se > 10 mm, negli immunodepressi > 5mm

41 NON ESISTE UN METODO EFFICACE DI IDENTIFICAZIONE DELL’INFEZIONE TUBERCOLARE LATENTE
Il metodo attuale (test cutaneo tubercolinico) ha: bassa specificità: cross-reattività del PPD con BCG e micobatteri ambientali; bassa sensibilità: 75-90% nella malattia attiva; non nota nell’infezione latente; necessita di visita di ritorno; variabilità inter-operatore (inoculazione e lettura); bassa standardizzazione dei reagenti; inoculo doloroso e possibili effetti collaterali.

42 T CELL-BASED APPROACHES
ELISPOT (Enzyme-linked immunospot) Sandwich-capture ELISA for T cells Detects IFN-gamma release in the immediate vicinity of the T cells from which it is secreted: read-out is individual T cells The most sensitive assay for antigen-specific T cells 6-18h incubation with ESAT-6 & CFP10 QuantiFERON®-TB Whole blood rapid IFN-gamma ELISA Measures IFN-gamma released into the supernatant (diluted whole blood) during a 24h stimulation by PPD

43 QFT vs. TST in vitro multiple antigens no boosting 1 patient visit
minimal inter-reader variability results in 1 day stimulate w/i 12 hrs in vivo single antigen boosting 2 patient visits inter-reader variability results in days read in hrs When compare to the TST, QFT has the following characteristics: is an in vitro test can assess response to multiple antigens at the same time does not induce boosting requires a single patient visit has minimal inter-reader variability and can provide results in 1 day. However, blood must be collected and then stimulate w/i 12 hrs of collection.

44 Esame diretto dei materiali patologici
Tubercolosi Diagnosi Esame diretto dei materiali patologici Colorazione di Ziehl-Neelsen Bacilli rossi su fondo blu Metodica semplice, veloce, poco costosa, poco sensibile. Importante per il grado di contagiosità del caso. La ricerca va eseguita su almeno 3 campioni in tre giorni diversi.

45 Tecniche di amplificazione genica
Tubercolosi Diagnosi Tecniche di amplificazione genica Basate sull’amplificazione di sequenze specifiche del M. tuberculosis. Teoricamente basterebbe 1 bacillo per avere un esame positivo. Metodica rapida, di un certo costo (1 prova = 50000£), buona sensibilità.

46 Tubercolosi Diagnosi Ricerca su coltura
Eseguita classicamente su terreni solidi, è ancora il gold-standard per la diagnosi. Tempi di crescita: terreni solidi: giorni Terreni liquidi: BACTEC radiometrico: 20 giorni MGIT (fluorimetrico): 10 giorni Gli antibiogrammi richiedono gli stessi tempi Importante il controllo di qualità interno ed esterno. Test più sensibile e poco costoso. Limite: il tempo

47 Tubercolosi Sintomatologia
“Il paziente tossisce frequentemente, il suo espettorato è spesso ed a volte contiene sangue. Il suo respiro è come un flauto. La sua pelle è fredda, ma i piedi sono caldi. Suda molto ed il suo cuore è agitato. Quando la malattia è avanti, soffre di diarrea” Biblioteca di Assurbanipal 668 a.C. Ai sintomi generali possono associarsi sintomi localizzati come dolore, tumefazione delle linfoghiandole e dei tessuti, fistole cutanee. La sintomatologia può essere insidiosa ed essere limitata alla tosse.

48 Tubercolosi Classificazione
Tubercolosi primaria: Complesso primario polmonare Tubercolosi post-primaria: Polmonare Extrapolmonare: pleurica linfonodale meningite urogenitale ect. Disseminata

49 Tubercolosi polmonare
Paziente di etnia albanese, di età 34 anni, in Italia da 6 anni. Lavora come muratore (regolare permesso di soggiorno e contratto di lavoro) Forte fumatore: 40 sigarette al giorno da 10 anni Anamnesi familiare e patologica remota negativa Giunge in ospedale per: Febbricola Astenia Anoressia e calo ponderale Comparsa di espettorato emoftoico da circa 6 mesi

50 Tubercolosi polmonare
Esame obiettivo del torace: Apici ipoespandibili FVT aumentato nelle regioni interscapolari Ipofonesi percussoria biapicale Rumori umidi e “soffi anforici” Rx torace: Vasti addensamenti ai campi polmonari superiori e medi Multiple lesioni cavitarie ESAME DIRETTO DELLO ESPETTORATO: BK+

51 Tubercolosi extrapolmonare
Scrofola (linfadenite cervicale con fistola cutanea) Empiema necessitatis da mediastinite tubercolare Sintomi del paziente: calo ponderale, profonda aste- nia, febbricola da diverse set- timane, comparsa di tumefazioni non dolenti in tre mesi circa

52 Tubercolosi disseminata

53 Trattamento della tubercolosi
PRINCIPI GENERALI Utilizzare sempre regimi con più farmaci Mai aggiungere un singolo farmaco ad un regime che ha fallito La durata della terapia dipende dal farmaco utilizzato Isoniazide, rifampicina e pirazinamide sono la base della moderna terapia breve E’ necessaria l’aderenza alla terapia

54 Vaccinazione con BCG Vaccino con germe vivo
attenuato ottenuto dal M. bovis coltivato per 273 volte su patata biliata. Calmette e Guerin ci lavorarono dal 1908 al 1923, tutti i ceppi oggi esistenti derivano dal loro ceppo originario. Non efficace sulla popolazione generale. Riduce dell’80% il rischio di forme gravi (ma non di ammalare) e di morte nei bambini < 5 anni. Effetti collaterali: sindrome simil-influenzale e linfoadenopatia satellite (rari) BCGite (micobatteriosi disseminata) in immunodepressi gravi

55 TB multiresistente (MDR TB)
La TB da M. tuberculosis (MTB) resistente a rifampicina ed isoniazide con o senza altre resistenze associate (TB da germi multiresistenti o TB MDR) è una malattia gravata da una notevole incidenza di fallimenti terapeutici, recidive e decessi, rispetto alle forme di TB causate da germi sensibili. Anche nel paziente immunocompetente, la multiresistenza trasforma una malattia curabile in una condizione pericolosa per la vita. "Today in the developing world, multidrug-resistant TB is usually a death sentence." (M.Iseman).

56 Interesse scientifico per la TB MDR

57 Multiresistenza Il termine di multiresistenza (MDR) identifica quei bacilli che presentano resistenza almeno all’isoniazide (INH) ed alla rifampicina (RIF). La contemporanea presenza di resistenza ai due farmaci principali nel trattamento della TB, rappresenta il fattore che influenza, in maniera significativa, la gestione e la prognosi del caso clinico

58 Multiresistenza Il riscontro di una multiresistenza primaria è un evento del tutto infrequente (1%), nel soggetto immunocompetente. La stragrande maggioranza dei casi di TB-MDR sono rilevati in soggetti già sottoposti a uno o più trattamenti: MRD secondaria.

59 Cause di insorgenza della multiresistenza
 Perché il fenomeno della multiresistenza possa avere estrinsecazione clinica è necessario che si aggiunga la pressione selettiva da parte di una terapia inadeguata.

60 Requisiti di un farmaco anti-TB
Precoce attività battericida Attività sterilizzante Capacità di prevenire l’emergenza di resistenze ai farmaci d’accompagnamento

61 Fattori clinici correlati alla MDR
Compliance terapeutica La terapia medica dovrebbe associarsi ad una sorta di “educazione” del paziente riguardo la malattia ed i rischi connessi a comportamenti arbitrari. I risultati ottenuti con la DOT confermano l’importanza di questo aspetto nella prevenzione della MDR.

62 Fattori clinici correlati alla MDR
Congruità terapeutica I correnti schemi terapeutici sono in grado di garantire una “cure rate” superiore al 95%. L’errore medico più comune risulta essere l’aggiunta di un singolo farmaco ad uno schema che abbia comportato un fallimento o in caso di “recidiva”

63 Fattori clinici correlati alla MDR
Mancato riconoscimento di un paziente non compliante Insufficiente “educazione” del paziente Errata prescrizione terapeutica L’insorgenza della TB MDR è comunque il risultato di una cattiva gestione del caso clinico