Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica – UNIFI

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1 Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica – UNIFI
Corso di Farmacologia 2005 ANTIDISLIPIDEMICI Statine Fibrati

2 L’origine delle statine: LA COMPACTINA ISOLATA DA Penicillium Citrinum

3 STATINE derivate da funghi sintetiche

4 Gruppo metan-sulfonico
ROSUVASTATINA O N S H C 3 F Ca (3R, 5S) Gruppo metan-sulfonico

5 LE STATINE SONO ANALOGHI METABOLICI DEL
Idrossi-metil-glutaril- Coenzima A (HMG-CoA)

6 Le STATINE inibiscono la biosintesi del mevalonato e dei suoi prodotti
HMG-CoA HMG-CoA reduttasi STATINE Mevalonato Squalene Colesterolo

7 LE STATINE INDUCONO L’ESPRESSIONE dei RECETTORI PER LE LDL NEGLI EPATOCITI

8 MECCANISMO D’AZIONE DELLE STATINE
Riduzione attività HMG CoA reduttasi Deplezione pool critico di colesterolo nell’epatocita Aumento espressione recettori LDL epatici Diminuita produzione di VLDL Alterata composizione delle VLDL Aumento clearance LDL circolanti

9 Fibrates Glitazones DNA I FIBRATI INTERAGISCONO CON I RECETTORI PPAR
9cis-Retinoic Acid Prostanoids PPAR RXR PPAR NUCLEUS PPAR RXR DNA PP Responsive Element induction of lipoprotein-lipase expression induction of apoA-1 and apoA-2 expression (HDL-C) Modificata da: Staels B. et al.: Circulation 98, 2088, 1998

10 LA FAMIGLIA DEI RECETTORI PPAR
Membri della famiglia dei recettori nucleari per gli ormoni che fungono da fattori di trascrizione, capaci di trasmettere segnali da fattori liposolubili al genoma. I recettori PPAR eterodimerizzano con il recettore X retinoide (RXR) e riconoscono siti specifici del DNA (RE: responsive elements) ai quali si legano inducendo repressione o attivazione di uno specifico gene bersaglio. Sono stati identificati, fino ad oggi, tre differenti geni che codificano per tre diversi tipi di recettori PPAR: ,  (denominato anche , NUC 1 o FAAR) e . I recettori PPAR- sono espressi prevalentemente in tessuti che metabolizzano notevoli quantità di acidi grassi, come fegato, rene, cuore e muscolo scheletrico. L’espressione dei recettori PPAR- è elevata nel tessuto adiposo, dove modulano la differenziazione degli adipociti ed inducono l’espressione di geni critici per l’adipogenesi.

11 Concentrazioni inibenti (IC50) l’enzima HMG-CoA reduttasi
delle principali statine in microsomi epatici umani Rosuva 5,4 Atorva Ceriva* 8,2 Simva* 10,0 11,2 Fluva** 10 IC50 (nM) (scala log) 27,6 Prava** 44,1 * p<0,05 vs rosuvastatina; ** p<0,001 vs rosuvastatina 100 McTaggart F et al, Am J Cardiol 2001, 87: 28B-32B

12 Tipico profilo anti-dislipidemico delle statine
(l’esempio è la rosuvastatina x 12 settimane) Variazione rispetto al basale (%) * P.A. >140/90 mmHg o assunzione di farmaci antipertensivi; ^BMI >30 kg/m2 -60 -40 -30 -20 -10 10 -50 C-LDL -51 -48 -47 -46 C-HDL 9,4 9,8 9,1 8,6 6,5 9,2 TG -17 -21 Età >65 anni (n=195) Donne (n=303) Donne in postmenopausa (n=267) Ipertensione* (n=282) Aterosclerosi (n=221) Diabete tipo 2 (n=32) Obesità** (n=157) Blasetto JW et al, Am J Cardiol 2003, 91:3C-10C

13 I PRINCIPALI TRIALS CLINICI CON LE STATINE: LO STUDIO 4S (1994)
Pazienti con angina pectoris o pregresso IMA nettamente ipercolesterolemici (LDL-C in media = 188 mg/dl) Trattamento: simvastatina (dose mg/giorno) Follow up: 5,4 anni Riduzione dei livelli di LDL-C a 122 mg/dl mediamente del 35% End point primario: mortalità totale - 30% Mortalità coronarica: diminuzione del 42% Incidenza di eventi coronarici gravi: -34%

14 SIMVASTATINA (studio 4S) riduzione relativa del rischio (RRR) = 34%
riduzione assoluta del rischio (RAR) = 7,68% numero necessario da trattare (NNT) = 13

15 ANTIDISLIPIDEMICI e RIDUZIONE DEL RISCHIO DI EVENTI CARDIOVASCOLARI:
I PRINCIPALI STUDI CLINICI CONTROLLATI P.S. C-LDL 188 P.S. C-LDL 139 P.S. C-LDL 150 P.P. C-LDL > 155 P.P. C-LDL 150 P.S. C-HDL 32

16 28 infarti miocardici non fatali 6 strokes non fatali
Stime tratte dallo studio “LIPID” su 1000 pazienti trattati in un periodo di 6,1 anni 30 decessi 28 infarti miocardici non fatali 6 strokes non fatali 23 interventi di by-pass coronarico 20 interventi di angioplastica 82 ricoveri per angina instabile

17 Le statine esercitano effetti:
La diminuzione dei livelli di LDL- colesterolo non rappresenta l’unico meccanismo d’azione delle statine Le statine esercitano effetti: sulla funzione endoteliale sulla parete vasale sulla funzione macrofagica sullla reattività piastrinica anti-infiammatori ed immunomodulanti

18 IL “CROCEVIA” DEL MEVALONATO
HMG-CoA HMG-CoA reduttasi STATINE Mevalonato Geranyl-difosfato Dolicololo Geranylgeranyl difosfato Farnesyl-difosfato Squalene Ubiquinone Colesterolo

19 IL RUOLO DEGLI ISOPRENOIDI Prenilazione di proteine
Farnesyl difosfato Geranylgeranyl difosfato geranylgeranyl transferasi farnesyltransferasi Prenilazione di proteine PROTEINE RAS PROTEINE RHO stimolazione della proliferazione e differenziazione cellulare citoscheletro citochinesi invasività cellulare fagocitosi

20 Da ROGERS M.J. Statins: lower lipids and better bones ? Nature Medicine 6, 21, 2000

21 STATINE Principali effetti “pleiotropici” delle statine
funzione endoteliale eNOS ; t-PA funzione linfocitaria attivazione e proliferazione STATINE cellule muscolari lisce migrazione e proliferazione funzione macrofagica metalloproteasi accumulo esteri del colesterolo funzione piastrinica adesione - aggregazione ossidazione LDL F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

22 Da: New Engl.J.Med. 342, 101, 2000

23 Modificata da: N.Engl.J.Med. 340,115,1999
migrazione cellule muscolari lisce formazione cellule schiumose adesione ed aggregazione piastrinica adesione ed infiltrazione leucocitaria cellule T

24 eNOS + inibizione di RHO RHO GDP- (inattiva) GTP- RHO (attiva)
Semplificata da: LAUFS U. & LIAO J.K. Direct vascular effects of HMG-CoA reductase inhibitors. Trends Cardiovasc. Med. 10, , 2000 RHO GDP- (inattiva) RHO inibizione di eNOS GTP- RHO RHO-chinasi (attiva) (attiva) + RHO-chinasi (inattiva)

25 UP-REGULATION DELLA NO-SINTETASI INDOTTA DA STATINE
IN CELLULE ENDOTELIALI IN COLTURA Da Laufs U. et al: Circulation 97, 1129, 1998

26 Azioni anti-infiammatorie delle statine Statine
KWAK BR et al: Autoimmunity Reviews 2, , 2003 Statine modulazione dell’espressione genica molecole di adesione macrofagi Inibizione dell’espressione di molecole di adesione sui leucociti (CD11, LFA-1) e sulle cellule endoteliali (ICAM-1, P-selectina, CD40) Diminuita secrezione di citochine pro-infiammatorie (IL-6, IL-8) Inibizione della liberazione della chemochina MCP-1

27 PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI DEI FARMACI ANTIDISLIPIDEMICI
F.Ledda -Dipartimento Farmacologia - UNIFI

28 STATINE – TOLLERABILITA’
L’effetto sulla funzione epatica è dose-dipendente, si manifesta entro i primi tre mesi e la sua incidenza è valutata intorno al 1 – 3 % (Farmer J. & Torre Amione G.: Drug Saf. 23, 197, 2000). Il rischio di miopatia (mialgia, debolezza muscolare e incremento delle CPK di più di 10 volte) è stimato essere inferiore allo 0,1% nei pazienti in monoterapia. Il rischio è dose-dipendente e pertanto esso sale considerevolmente nei pazienti trattati con le posologie più elevate di statine (Christian U. et al. Pharmacol.Ther. 80, 1, 1998).

29 STATINE –TOLLERABILITA’
FATTORI DI RISCHIO di MIO-TOSSICITA’ (Rosenson RS – Am J Med 116,408, 2004) Fattori legati al paziente: età avanzata, sesso femminile, disfunzione epatica, insufficienza renale, ipotiroidismo, dieta (succo di pompelmo), politerapia. Fattori legati alle statine: alti livelli sistemici, elevata lipofilia, alta biodisponibilità, ridotto legame alle proteine plasmatiche, meccanismi di bio-inattivazione (citocromi)

30 STATINE :INTERAZIONI E TOLLERABILITA’
L’incidenza di miopatia sale dallo 0,1% fino al 3% nei pazienti trattati con associazione statina-acido nicotinico, al 5% nei pazienti trattati con gemfibrozil e statine, ed addirittura al 28% in caso di associazione statina-gemfibrozil-ciclosporina. Il rischio è particolarmente evidente nei soggetti trattati con alte dosi di statine (Christian U. et al., Pharmacol.Ther. 80, 1, 1998). Nel caso di associazione di questo tipo, è opportuno monitorizzare i pazienti con storia clinica e determinazione dei livelli di CPK ad intervalli di sei settimane (Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1996). F.Ledda -Dipartimento Farmacologia - UNIFI

31 Bayer decides to withdraw cholesterol lowering drug
News Bayer decides to withdraw cholesterol lowering drug Fred Charatan, Florida Cerivastatin (Baycol in the United States, Lipobay in the United Kingdom), a cholesterol lowering drug made by Bayer Corporation and initially approved in the US in 1997, has been withdrawn by the manufacturer. There have been 31 deaths in the US from severe rhabdomyolysis in patients taking the drug. Twelve patients were taking concomitant gemfibrozil, which lowers blood concentration of triglycerides. Rhabdomyolysis, a serious and potentially fatal adverse effect of all statin (cholesterol lowering) drugs, is about 10 times more common with cerivastatin than with other statins, according to Dr John Jenkins, director of the office of drug evaluation at the US Food and Drug Administration (FDA). Fatal rhabdomyolysis after cerivastatin treatment has been reported most frequently when the drug is given at high doses, when it is used in elderly patients, and particularly when it is prescribed with gemfibrozil. In a letter to health professionals dated 8 August 2001, Bayer said that its data indicated "an increased reporting rate of rhabdomyolysis at the 0.8 mg dose of Baycol alone." The FDA agreed with and supported Bayer's decision to withdraw cerivastatin from the US market…………… © BMJ, August 18, 2001

32 TOSSICITA’ MUSCOLO-SCHELETRICA DA STATINE
è dipendente dalla dose e dai livelli plasmatici il meccanismo è verosimilmente correlato all’inibizione della via biosintetica del mevalonato (dolicololo, ubiquinone, prenilazione di proteine ras ?) è potenziata da interferenze farmacologiche sui processi di degradazione metabolica delle statine (interazioni di tipo farmacocinetico; es. ciclosporina) è potenziata da altri farmaci dotati di effetti tossici sul muscolo scheletrico (interazioni di tipo farmacodinamico; es. gemfibrozil) F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

33 inibizione attività PPAR
“CROSS-TALK BETWEEN STATINS AND PPAR” Semplificata da: Martin G. et al. J.Clin.Invest. 107, 1423, 2001 HMG-CoA STATINE HMG-CoA reduttasi MEVALONATO Geranyl-geranyl difosfato Prenilazione di proteine SQUALENE PROTEINE RHO Colesterolo inibizione attività PPAR

34 TOSSICITA’ MUSCOLO SCHELETRICA DA STATINE
La lezione della cerivastatina Dosaggi elevati : rischio dose-dipendente Interazione con i fibrati Interazioni farmacologiche a livello del sistema dei citocromi (CYP 3A4)

35 INTERAZIONE FRA SUCCO DI POMPELMO E LOVASTATINA IN VOLONTARI SANI
Da Kantola T. et al: Clin Pharmacol. Ther 63, 397, 1998 F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

36 CYP3A4 è deputato al metabolismo di quasi il 50 % dei farmaci in uso e degli ormoni steroidei la sua attività rappresenta circa il 60 % dell’intera capacità metabolica del fegato ed il 70% circa di quella dell’intestino

37 SUBSTRATI DEL CYP-3A4 CYP3A4 Ciclosporina A Nefazodone Eritromicina
Ketocanozolo Felodipina Triazolam CYP3A4 Lidocaina Verapamil Midazolam Warfarin Lovastatina Atorvastatina Cerivastatina Simvastatina

38 Da Christians U. et al.: Pharmacol. Ther. 80, 1-34, 1998

39 INTERAZIONI FARMACOLOGICHE CON LE STATINE:
le principali classi di farmaci a rischio INTERAZIONI FARMACOCINETICHE Ciclosporina Eritromicina, Claritromicina – antibiotici macrolidi Antifungini azolici (ketoconazolo e simili) Calcio-antagonisti Acido nicotinico Diazepam, Midazolam, ecc. – benzodiazepine Anticoagulanti cumarinici (warfarin) INTERAZIONI FARMACODINAMICHE Gemfibrozil – fibrati F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

40 STATINE: incidenza di rabdomiolisi/milione di prescrizioni
(Stati Uniti, dati fino al 2001) Rosenson R.S. Am J Med 116, 408, 2004

41 Rhabdomyolysis per person-years of therapy with lipid-lowering drugs used as monotherapy or as combination therapy with another drug David J. Graham et al. JAMA, 2004; 292: 2585

42 Differenze farmacocinetica delle statine:
metabolismo epatico Pravastatina Lovastatina Rosuvastatina Simvastatina Cerivastatina Fluvastatina Atorvastatina 50 – 80% <5% CYP2C9 CYP3A4 CYP2C8 Prodotti di degradazione attivi o inattivi

43 Caratteristiche fisico-chimiche delle statine:
lipofilia/idrofilia -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Rosuvastatina Cerivastatina Simvastatina Fluvastatina Atorvastatina Pravastatina * log D con pH 7,4 McTaggart F et al, Am J Cardiol 2001, 87: 28B-32B

44 inibizione della sintesi di colesterolo negli
ROSUVASTATINA inibizione della sintesi di colesterolo negli epatociti rispetto a quella nei fibroblasti Mc Taggart F, 2003

45 Distribuzione della rosuvastatina in vari tessuti
Autoradiografia tissutale dopo somministrazione di 5mg/kg di rosuvastatina marcata nel ratto 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Prostata Testicoli Surrene Tiroide Cervello Occhio Milza Ileo Fegato Rene Polmone Cuore Cervelletto CLUptake (mL/min/g tessuto) trasporto attivo per alta affinità con un sistema organo-specifico (OATPs :Organic Anion Transport Proteins) Nezasa K et al; Drug Metabolism and Disposition, 30: , 2002

46 DIAPOSITIVE NON UTILIZZATE A LEZIONE

47 Da SIRTORI C.R.: Nutr.Metab.Cardiovasc.Dis. 8, 392, 1998
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48 Fonte: Corsini A. et al. Pharmacol. Ther. 84, 413, 1999
Effetto inibitorio delle statine sulla crescita di cellule muscolari lisce e reversione da mevalonato Fonte: Corsini A. et al. Pharmacol. Ther. 84, 413, 1999 F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

49 Inibizione della secrezione di metalloproteasi (gelatinasi)
indotta dalla fluvastatina in macrofagi umani Da Bellosta et al: Arterioscl. Thromb.Vasc.Biol. 18, 1671, 1998 F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

50 SoRelle R. Circulation, August 21, 2001
Baycol Withdrawn From Market Bayer Pharmaceutical Division voluntarily withdrew its statin medication Baycol (cerivastatin) from the market on August 9, 2001, because of reports of sometimes fatal rhabdomyolysis, according to the US Food and Drug Administration (FDA). A story in the August 9, 2001, New York Times said the move was made because of 31 deaths that had been linked to the cholesterol-lowering medication. It is believed that > people in the United States took the drug to lower cholesterol. Those at highest risk for developing rhabdomyolysis were also taking a drug called Lopid or were taking the 0.8 mg dose of Baycol. The FDA advised those patients to discontinue the drug. Bayer had attempted to make warnings about combining the 2 drugs or going immediately to the higher dose more apparent, but they apparently decided that the new labeling was not doing its job. Baycol will continue to be available in Japan, where neither the high dose nor Lopid is used. Although rhabdomyolysis is known to occur in rare instances with other statins, the FDA, in a released statement, said it occurred more frequently with Baycol than with other drugs in its class. "We are not considering any regulatory action with regard to the other statins," John Jenkins, director of the agency’s drug evaluation office, told the Washington Post. SoRelle R. Circulation, August 21, 2001 F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

51 F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI
CASI FATALI DI RABDOMIOLISI DA STATINE REGISTRATI DALLA F.D.A. PRIMA DEL GIUGNO 2000 (Fonte: Staffa J.A.: N Engl J Med 346, 539, 2002) CERIVASTATINA - CASI TOTALI 31 comprendenti: 12 casi in associazione con gemfibrozil 12 casi in monoterapia con 0,8 mg 6 casi in monoterapia con 0,4 mg 1 caso con dosaggio ignoto INCIDENZA PER MILIONE DI PRESCRIZIONI TUTTE LE STATINE INSIEME : 0,15 CERIVASTATINA : 3,16 ALTRE STATINE : 0,04 – 0,19 CERIVASTATINA / ALTRE STATINE > 16-80 F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

52 F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI
CERIVASTATINA: DATI DELLA FARMACOVIGILANZA ITALIANA Fonte: Boll. Informazione Farmaci n° 4-5, 2001 Reazioni avverse segnalate al 29/08/2001 : 122 Casi di rabdomiolisi: 21 Casi di mialgia/miopatia : 49 Altri eventi (cefalea, gastralgia, ecc) : 52 Eventi occorsi in associazione a gemfibrozil : 11 Eventi occorsi in associazione a ciclosporina : 1 Casi mortali : 4 3 dei quali per sospetta rabdomiolisi ed 1 per infarto F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

53 F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI
CONFRONTO FRA LA POTENZA IN VITRO (IC50) DI DIVERSE STATINE (Christian U. et al., Pharmacol. Ther. 80, 1, 1998) Molecola IC50 Rapporto Cerivastatina 1,1 nM/L ___ Simvastatina 66 nM/L 1/60 Lovastatina 77 nM/L 1/70 Pravastatina 176 nM/L 1/160 F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

54 LE STATINE POSSONO ESSERE DIVISE IN TRE GRUPPI
DAL PUNTO DI VISTA DEL METABOLISMO EPATICO LE STATINE POSSONO ESSERE DIVISE IN TRE GRUPPI Lovastatina, simvastatina atorvastatina e cerivastatina: substrati del CYP3A; più del 90% della dose è eliminata come metaboliti dal fegato. Alcuni metaboliti sono attivi. Tutti i substrati noti del CYP3A possono interferire con la farmacocinetica di queste statine. Fluvastatina: substrato prevalente del CYPC9; più del 90% della dose è eliminata come metaboliti inattivi dal fegato. Potenziali interazioni soprattutto con i substrati del CYPC9 (alprenololo, diclofenac, tolbutamide, warfarin, ecc ). Pravastatina: mancanza di significativa eliminazione CYP3A-dipendente; la maggior parte della dose è eliminata in forma immodificata. F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

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56 J. A. Farmer: Learning from cerivastatin experience
J.A. Farmer: Learning from cerivastatin experience. Lancet 358, 1383, October 2001 The tragic rate of rhabdomyolysis with cerivastatin, which seems to be at least ten-fold higher than with first generation statin, indicates weakness in post-release regulation and surveillance of drugs with potential for rare but potentially lethal adverse effects. The recent experience with troglitazone underscores problems with recognizing adverse clinical outcomes and translating this information to clinicians in a manner that would circumvent or minimize adverse outcomes..…….. ……appropriate measures to reduce risk of adverse drug effects should include efforts to delineate the mechanisms by which the toxic effects are produced……In addition, education of physicians on risk-benefit ratios, drug interactions and dosing issues should be intensified…….. F. Ledda – Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

57 Da: Maron D.J. Circulation 101, 207, 2000
F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

58 Christians U. et al: Pharmacol.Ther. 80, 1, 1998
STATINE : FARMACOCINETICA Christians U. et al: Pharmacol.Ther. 80, 1, 1998 Biodisponibilità (%) 70 60 50 40 30 20 10 F.Ledda – Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

59 STATINE: PARAMETRI FARMACOCINETICI
Da: Sirtori C.R. et al. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 8,392,1998 F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

60 Da Davidson M.H. Safety profiles of the HMG-CoA reductase inhibitors.
STATINE – TOLLERABILITA’ Da Davidson M.H. Safety profiles of the HMG-CoA reductase inhibitors. Drugs 61, 197, 2001 Nello studio 4S, fra i 2222 pazienti trattati con simvastatina, si sono verificati 6 casi di aumento delle CPK ed un solo caso di miopatia. F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

61 Da Davidson M.H. Safety profiles of the HMG-CoA reductase inhibitors.
STATINE – TOLLERABILITA’ Da Davidson M.H. Safety profiles of the HMG-CoA reductase inhibitors. Drugs 61, 197, 2001 Nello studio EXCEL, in oltre 4000 pazienti con lovastatina, l’incidenza di miopatia è stata stimata in 0,1% nei pazienti trattati con 40 mg al giorno e di 0,2% in quelli trattati con 80 mg al giorno. F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

62 INTERAZIONI FARMACOLOGICHE CON LE STATINE
Da Christians U. et al.: Pharmacol. Ther. 80, 1-34, 1998 F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

63 “Simvastatin and rhabdomyolysis”
Ricerca su PUB MED – National Library of Medicine Periodo Dati aggiornati al settembre 2001 25 case reports 4 pazienti sottoposti a trapianto 3 pazienti con insufficienza renale e/o sottoposti ad emodialisi 1 paziente sottoposto a bypass coronarico 19 pazienti trattati con associazioni farmacologiche F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

64 “Simvastatin and rhabdomyolysis”
Ricerca su PUB MED – National Library of Medicine Periodo Ciclosporina (5) Gemfibrozil (4) Ketoconazolo (2) Mibefradil (2) Claritromicina (1) Verapamil (1) Warfarin (1) Diltiazem (1) Altri (5) Associazioni farmacologiche con simvastatina nei casi di rabdomiolisi riportati nella ricerca Dati aggiornati al settembre 2001 F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

65 Farmacocinetica delle statine:
metabolismo epatico Pravastatina Lovastatina Simvastatina Cerivastatina Fluvastatina Atorvastatina 50 – 80% CYP2C9 CYP3A4 CYP2C8 Prodotti di degradazione attivi o inattivi F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

66 Olbricht C. et al. Clin.Pharmacol. Ther. 62, 311, 1997
Profili farmacocinetici di pravastatina e lovastatina (20 mg/die) In soggetti con trapianto renale trattati con ciclosporina per 28 giorni. Olbricht C. et al. Clin.Pharmacol. Ther. 62, 311, 1997 Pravastatina (n=22) AUC > 5 volte rispetto a pazienti non trattati con ciclosporina Lovastatina (n=21) AUC > 20 volte rispetto a pazienti non trattati con ciclosporina F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

67 F.Ledda - Dipartimento Farmacologia - UNIFI
INIBIZIONE DELLA SINTESI DI COLESTEROLO IN VARI TESSUTI: Confronto FRA PRAVASTATINA () E SIMVASTATINA () Da Koga T. et al. Biochim.Biophys.Acta 1045, 115, 1990 F.Ledda - Dipartimento Farmacologia - UNIFI

68 Effetto di statine sulla sintesi di colesterolo e sulla
proliferazione in cellule muscolari lisce vascolari Modificata da CORSINI A. et al: Atherosclerosis 101,117,1993 valori espressi come IC50 in mM F. Ledda – Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

69 STATINE - FARMACOECONOMIA
RAPPORTO COSTO/BENEFICIO Semplificato da: Farmer A.: Am.J.Cardiol. 82, 26M, 1998 F. Ledda – Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

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71 relazione fra dosaggio ed incremento dei valori di CPK
STATINE: relazione fra dosaggio ed incremento dei valori di CPK Rosenson RS: Am J Med 116,408,2004

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74 NEW APPROACHES TO LIPID LOWERING Torcetrapib Ezetimibe Avasimibe
cholesteryl ester trasfer protein (CETP) inhibitor Ezetimibe inhibitor of intestinal cholesterol absorption Avasimibe acyl coenzyme A:cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitor Department of Pharmacology - UNIFI

75 Legame di Rosuvastatina a HMG-CoA reduttasi
alla cristallografia a raggi X Istvan ES, Science 2001, 292:

76 Percentuale di pazienti che raggiungono il target di C-LDL
(National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel II: NCTP-ATP II) dopo 52 settimane, in relazione al dosaggio Raggiunto con 10mg Raggiunto con 40mg Non raggiunto Raggiunto con 20mg Raggiunto con 80mg Pazienti che raggiungono l'obiettivo (%) 20 40 60 100 80 13,4 n=134 Rosuvastatina Dose media (mg) 20,8 n=140 Atorvastatina +5,2% +58,6% +2,1% +11,3% +82,1% +18,1% 96,2% 87,1% Olsson AG et al, Am Heart J 2002, 144:

77 NOVEL APPROACHES TO LIPID LOWERING:
what is on the horizon ? New approaches to lipid lowering include new uses of proven treatments and development of novel agents. Statins with increased LDL-C lowering potency, such as the new statin Rosuvastatin have been developed. New cholesterol transport inhibitors, such as ezetimibe, have been found to produce significant reductions in intestinal cholesterol absorption. Inhibitors of acyl coenzyme A: cholesterol acyltransferase (avasimibe), which can reduce cholesterol storage in macrophages and thereby in arterial lesions have also been developed. Combination approaches hold considerable promise…………… Brown WV, Am J Cardiol. 87(suppl), 23B, 2001