MEN 2 (AD) MEN 2A: 95% carcinoma midollare della tiroide

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1 MEN 2 (AD) MEN 2A: 95% carcinoma midollare della tiroide
50% feocromocitoma 15-30% iperparatiroidismo (iperplasia, adenoma) raramente lichen amiloidosico interscapolare malatia di Hirschsprung nervi corneali prominenti

2 MEN 2 MEN 2A - 1 : MTC + pheo + HPT MEN 2A - 2 : MTC + pheo
MEN 2A - 3 : MTC + HPT FMTC : almeno 4-8 casi di MTC in famiglia parenti affetti viventi con sorveglianza clinica negativa per pheo e HPT MEN 2B : insorgenza precoce di MTC con o senza pheo dismorfismi facciali, neuromi delle mucose (labbra) habitus marfanoide, cifoscoliosi ganglioneuromatosi intestinale pectus excavatum, pes cavus

3 MEN2 MEN1 VHL SDHB-C-D Iperplasia paratiroidi Carcinoma
Midollare della Tiroide Iperplasia paratiroidi Tumori endocrini pancreatici Adenoma ipofisi gastrinomi duodenali carcinoidi ecc. MEN1 feocromocitoma PGLs Angiomatosi retinica Emangioblastoma SNC Carcinoma renale (CC) VHL SDHB-C-D

4 gene MEN2 recettore RET RET: recettore tirosino-chinasico di membrana
mappatura nel 1986 sul cromosoma 10, quindi in 10q11.2 identificazione delle mutazioni germinali RET nel 1993 21 esoni distribuiti in una regione di circa 60 kb RET: recettore tirosino-chinasico di membrana espresso dai derivati delle creste neurali, paratiroidi, rene embrionale, SNC 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

5 proto-oncogene RET (10q11.2)
RTK (receptor tyrosine kinase) Ligandi : fattori neurotrofici della famiglia del transforming growth factor b : GDNF, Neurturina, Persefina, Artemina cadherine-like cys-rich region trans-membrane tyrosine kinase domain 3 isoforms: (ex 19) (ex 20) (ex 21) Co-recettori : Proteine legate al glicosil-fosfatidil-inositolo GFRa1, GFRa2, GFRa3, GFRa4

6 Mutazioni “germinali” in proto-oncogeni
RET : neoplasie endocrine multiple tipo 2 MET : carcinoma renale ereditario papillare KIT- PDGFRa : GIST (gastro-intestinal stromal tumors) famigliari “Key features” : - predisposizioni al cancro AD - pattern limitato di espressione dei geni - origine dei tumori dalle cellule che li esprimono - possible presenza di difetti di sviluppo

7 2% del genoma codificante
Protein chinasi (~520) : 2% del genoma codificante 385 serina-treonina chinasi 90 tirosina-chinasi -> 58 RTKs 43 tirosina-chinasi like

8 Mutations Polymophisms Gly533 1597 GGC Cys TGC Lys603 1807 AAA Gln CAA
Asp GAC Tyr TAC Cys TGC all detectable by digestion Glu GAG Asp GAT, GAC dig. AluI Asn AAC Ser AGC Leu TTG Phe TTT, TTC Tyr TAT Phe TTT Val GTG Leu CTG Met ATG Arg CGG Leu CTG Ala GCT Phe TTT dig. DdeI Ser TCG Ala GCG dig. BstuI Met ATG Thr ACG dig. NaeI ex 8 ex 10 Ile (ATC>ATT) Gly691Ser (GGT>AGT) BanI ex 11 Leu (CTT>CTG) TaqI ex 13 Ser836 (AGC/AGT) AluI ex 14 Ser (TCC>TCG) RsaI ex 15 ex 16

9 Mutazioni RET extra-cellulari (livello di rischio 2, 3)
Cys609 # Cys611 Cys618 # Cys620 # 12 bp dup ( ) Cys630 Cys634 MEN2A-1: 8% MEN2A-2: 31% MEN2A-3: 20% FMTC : 60 % HSCR: 65 cases ex 10 ex 11 cys-rich region trans-membrane MEN2A-1: 92% MEN2A-2: 69% MEN2A-3: 80% FMTC : 30 % tyrosine kinase domain Effetto biologico : dimerizzazione ligando-indipendente del recettore RET

10 RET: Cys634Tyr Cys634Arg Cys634Tyr Neg mut wt RET exon 11

11 RET: Cys634Tyr + wt

12 RET: Cys634Tyr

13 stesso luogo di origine
RET: Cys634Tyr stesso luogo di origine mut mut mut

14 RET: Cys634Tyr 40 individui analizzati: 5 affetti al momento del test 14 portatori asintomatici 21 non portatori 9 tiroidectomie dopo test

15 RET: Cys618Ser wt wt wt wt wt wt wt wt wt wt

16 RET: Cys618Arg wt wt wt wt wt wt wt wt wt wt

17 wt

18 Mutazioni RET in Cys esone 10 : MEN2A-FMTC e malattia di Hirschsprung
23 famiglie 65 cases

19 Mutazioni RET intra-cellulari
Livello di rischio 1 (MEN2B) Effetto biologico: cambiamento della specificità di substrato trans- membrane Livello di rischio 3 (FMTC) (raramente MEN2A) ATP binding domain Glu768 Asp Leu790 Phe Tyr791 Phe Val804 Leu, Met Arg844 Leu Ala883 Phe Ser891 Ala Met918 Thr ex 13 inter-TK ex 14 ex 15 Catalytic core pocket ex 16

20 RET: Val804Met CT al test genetico basale : 2.60 pg/ml
wt mut CT al test genetico basale : 2.60 pg/ml picco : pg/ml CT al test genetico basale : pg/ml picco : pg/ml

21 RET: Glu798Asp mut wt RET exon 13 Glu768Asp CTT/CTG Leu769 WT
Breast Cancer 58 mut wt Glu768Asp CTT/CTG Leu769 WT RET exon 13

22 mut RET: Leu790Phe Calcitoninemia 9.7 pg/ml

23 RET: Leu790Phe