Torino 28/03/ Sergio Martelli

Presentazione sul tema: "Torino 28/03/ Sergio Martelli"— Transcript della presentazione:

1 Torino 28/03/2007 - Sergio Martelli
Il trattamento del DM Insulina ed altro Torino 28/03/ Sergio Martelli

2 DCCT-EDIC compenso glicemico
Anni EDIC 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 Media fine DCCT 5 Adattata da DCCT/EDIC Research Group p<.001 p<.002 p<.04 p<.08 NS HbA1c DCCT/EDIC Research Group – NEJM 2000; 342: DCCT/EDIC Research Group – JAMA 2003; 290: DCCT/EDIC Research Group – NEJM 2005; 353:

3 DCCT-EDIC “effetto memoria”
Gruppo CT Gruppo IT 4 8 12 16 20 24 1 2 3 - 70% IT vs CT p<.001 IC % RD 5 10 15 25 1-2 3-4 5-6 7-8 - 57% IT vs CT p<.001 IC % Malb - 78% IT vs CT p<.001 IC % Alb Anni EDIC Ad un aumento del 1% della HbA1c corrisponde un rischio 2,6-2,8 volte superiore di retinopatia (1), così come la riduzione percentuale del 10% dell’HbA1c riduce di circa il 50% il rischio di nefropatia (2). DCCT/EDIC Research Group – NEJM 2000; 342: DCCT/EDIC Research Group – JAMA 2003; 290:

4 DCCT-EDIC terapia intensiva e CVD
Anni dall’inizio DCCT/EDIC Incidenza cumulativa ogni end points CVD (- 42%) di IM o stroke non fatali e mortalità CVD (- 57%) DCCT/EDIC Research Group – NEJM 2005; 353:

5 DMT2 e funzione β-cellulare
Al momento della diagnosi di diabete tipo 2 circa il 50% della funzionalità β-cellulare risulta essere persa. L’obesità, una malattia acuta o semplicemente l’avanzare dell’età possono manifestare od aggravare il deficit β-cellulare portando alla comparsa di diabete franco. Anni dalla diagnosi 8 10 12 14 6 4 2 -2 -4 -6 -8 -10 -12 20 40 60 80 100 Funzione della -cellula (%) IFG - IGT Diabete tipo 2 UKPDS Study Group, UKPDS 16 – Diabetes 1995; 44:

6 Effetti del trattamento precoce nel DMT2
Un trattamento precoce ed intensivo della glicemia (CSII per 2 settimane) in DMT2 di nuova diagnosi migliora la funzione delle β-cellule e ripristina la prima fase della secrezione insulinica durante IVGTT. Insulina pmol/l % DMT2 in remissione con sola dieta dopo IVGTT 73% prima IVGTT 67% 47% 42% Minuti IVGTT Li Y. et al. – Diabetes Care 2004; 27:

7 Razionale della terapia intensiva
La differenza di HbA1c del DCCT spiega per il 91% l’effetto di riduzione della retinopatia e nefropatia La differenza di HbA1c durante l’EDIC spiega solo il 23% dell’effetto sulle complicanze. Intensiva Convenzionale DCCT/EDIC Research Group – JAMA 2003; 290:

8 Contributo della glicemia alla HbA1c
30% 50% 55% 60% 70% 45% 40% Range HbA1c (%) Glicemia post-prandiale Glicemia a digiuno Monnier L. et al. Diabetes Care 2003; 26:

9 Rapporto HbA1c/glicemia
4 5 6 7 8 9 10 11 12 65 100 135 170 205 240 275 310 345 HbA1c% Glicemia mg/dl Ad ogni aumento del 1% di HbA1c corrisponde un incremento di circa 35 mg/dl (2 mmol/l) di glucosio. Le glicemie dei profili pomeridiani e serali (dopo pranzo, prima di cena, dopo cena e bedtime) correlano maggiormente con l’HbA1c rispetto alle glicemie della mattinata. Rohlfing CL et al. Diabetes Care 2002; 25:

10 Effetti indesiderati della terapia con insulina
Gli effetti indesiderati più frequenti del trattamento insulinico sono le ipoglicemie e l’aumento del peso. Ripristino naturale della massa corporea per l’azione anticatabolica dell’insulina e riduzione della glicosuria. Aumentato introito calorico in relazione al trattamento delle ipoglicemie. Nel gruppo IT del DCCT l’incidenza di ipoglicemie severe era di 1,9/paz/anno, di queste il 43% compariva di notte. Il peso medio aumentava di 4.75 Kg rispetto al gruppo convenzionale.

11 Necessità di insulina nel DMT2
Più precoce ed intensivo è il trattamento migliore è il ripristino della funzionalità delle β-cellule e maggiore è la riduzione delle complicanze. Il trattamento insulinico deve essere iniziato in presenza di diabete non controllato e/o segni catabolici e/o sintomi e/o particolari patologie intercorrenti (IM, CHF, sepsi, interventi chirurgici, IRC, insufficienza epatica, ecc.). HbA1c > 10% Ripetuti FBG > 250 mg/dl Glicemie nella giornata > 300 mg/dl Chetonuria Poliuria, polidipsia e calo ponderale

12 Approccio tradizionale della terapia nel DMT2
La terapia nel DMT2, a tappe e con lunghi intervalli fra una modifica terapeutica e l’altra con un’attesa di anni prima dell’introduzione dell’insulina rischia di prolungare uno stato di compenso non adeguato e l’insorgenza di complicanze. Anni 4 7 10 16 20 Dieta esercizio fisico OHA Terapia combinata con OHA Insulina Fattori di rischio CVD Sviluppo del diabete Diagnosi Complicanze microvascolari Microvascolari avanzate CVD gravi IFG IGT Adattato da Nathan D.M. – NEJM 2002; 347:

13 Inerzia del trattamento e HbA1c
E’ stato osservato che dalla diagnosi all’inizio del trattamento insulinico i DMT2 passano circa 5 anni con HbA1c > 8% e almeno 10 anni con HbA1c > 7%. Mesi di trattamento 10 anni > 7% 58.3 5 anni > 8% HbA1c > 8% 41.5 HbA1c > 7% 33.5 29.9 22.5 19.4 17.0 8.6 Brown JB – Diabetes Care 2004; 27:

14 HbA1c nella pratica clinica
Nonostante le evidenze indicano obiettivi glicemici vicino alla norma, studi di popolazione hanno evidenziato quanto sia elevata la percentuale di soggetti con HbA1c > 8,0%. 10.0 Dal 20% al 40% dei DMT2 hanno HbA1c > 9,5% 9.5 9.0 8.5 Dal 40% al 50% dei DMT2 hanno HbA1c > 8,0% < 30% dei DMT2 con insulina hanno HbA1c < 8,0% 8.0 7.5 < 7% 7.0 ADA < 6,5% 6.5 JDF/AACE < 6,0% 6.0 Limiti della norma 5.5 NHANES III (totale della popolazione ) e BRFSS 1995 (totale popolazione ) Saaddine Ann. Intern. Med. 200; p Harmel EndocrPract 2002; p USA ( )

15 Algoritmo insulina nel DMT2
Se dopo 2-3 mesi di terapia (stile di vita + massima dose tollerata di metformina) il target di HbA1c < 7,0% non è raggiunto, occorre associare un secondo farmaco (sulfaniluree o glinidi, TZD, AGIs o insulina). Se HbA1c > 8,5% è raccomandata l’introduzione precoce del trattamento insulinico. TZD SU o Glinidi HbA1c > 7,0% AGIs Insulina HbA1c > 8,5% Insulina Nathan DM et al. – Diabetologia 2006; 49:

16 Momento della giornata (ore)
Criteri terapeutici Con glicemie elevate e HbA1c > 8-9% è indispensabile ridurre la glicemia a digiuno e la HGP mattutina. 400 Glicemia plasmatica (mg/dl) Normale DMT2 300 Con la riduzione della glicemia a digiuno si otterrà un profilo glicemico migliore ed una riduzione della HbA1c. Picco post-prandiale 200 Insulina basale 100 Quando HbA1c < 7,5% occorre impostare una terapia adeguata dei picchi post-prandiali. Pasto Pasto Pasto 6 10 14 18 22 2 6 Momento della giornata (ore)

17 Insuline umane (DNA ricombinante)
Insulina regolare (amorfa) Insulina isofano o NPH (sospensione di insulina-protamina) Miscele di insulina regolare e NPH L’associazione con lo Zn e la protamina rallenta la dissociazione degli esameri. L’assorbimento è variabile da soggetto a soggetto e nello stesso soggetto Dipende dalla preparazione, dalla dose, dalla concentrazione, dal sito di iniezione ed dal flusso ematico.

18 De Witt DE et al. – JAMA 2003; 289: 2254-2264
Insulina regolare L’insulina regolare è un insulina amorfa associata a basse concentrazioni di Zn (0,5-0,7%). Dopo l’iniezione vi è un ritardo (circa 30-60’) nella comparsa di insulina circolante “lag-phase”, cui segue un picco a 2-3 ore e la scomparsa dal circolo in circa 8-10 ore. Profilo fisiologico Insulina regolare 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 De Witt DE et al. – JAMA 2003; 289:

19 Insulina intermedia isofano NPH
L’insulina NPH è una sospensione di insulina e protamina (6:1), la preparazione è torbida e deve essere miscelate prima dell’uso. Il profilo cinetico è ritardato con inizio d’azione a 60-90’, maggiore attività di picco a 4-6 ore ed esaurimento a ore. La curva d’assorbimento è molto variabile rispetto all’insulina regolare. Profilo fisiologico Insulina NPH 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 De Witt DE et al. – JAMA 2003; 289:

20 De Witt DE et al. – JAMA 2003; 289: 2254-2264
Miscele umane Le insuline pre-miscelate umane sono una combinazione di insulina regolare + NPH in percentuali differenti (30/70, 50/50), il primo valore corrisponde alla percentuale di regolare. La curva cinetica è la risultante della curva e della concentrazione dell’insulina regolare e della NPH. Profilo fisiologico Insulina 30/70 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 De Witt DE et al. – JAMA 2003; 289:

21 Analoghi brevi Gli analoghi brevi Lispro, Aspart, Glulisina, in seguito a modifiche della porzione C-terminale della catena B, hanno una ridotta capacità di formare dimeri ed esameri e sono prontamente rilasciati dopo l’iniezione nel sottocute. Gli analoghi brevi hanno un inizio d’azione a 5-10’, un picco massimo a 30-90’ ed una scomparsa dal circolo in 4-6 ore. Profilo fisiologico Analogo breve 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 De Witt DE et al. – JAMA 2003; 289: Hirsch IB et al. – NEJM 2005; 352: Barnett AH et al. Lancet 1997; 349: Hedman et al. Diabetes Care 2001;24:

22 Curva scomparsa analoghi brevi
La curva di scomparsa degli analoghi brevi è molto rapida tanto che a 4 ore è presente in circolo solo il 20% della dose somministrata. ore % insulina rimanente 10 UI 4 UI 2 UI Hirsch IB et al. – NEJM 2005; 352:

23 Insulina Glargine Introdotta negli USA nel 2001, al pH neutro (pH 7.4) del sottocute la molecola si aggrega in esameri e forma microprecipitati di cristalli composti da più esameri. I microprecipitati sono scarsamente solubili e rallentano la liberazione dei monomeri a livello dei capillari. Insulina glargine Heinemann L et al. Diabetes Care 2000; 23: McKeage K et al. Drugs. 2001; 61: Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999; 107(suppl 2): S52-S61.

24 Cinetica della Glargine
Il tempo medio d’inizio d'azione è di circa 1,5 ore, la durata si aggira intorno alle 20 ore. Non ha un picco di concentrazione, somministrata una volta al giorno il suo effetto dovrebbe essere simile a quello dell'infusione continua di insulina. Può essere somministrata a colazione, pranzo o cena. Profilo fisiologico Glargine 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Hirsch IB et al. – NEJM 2005; 352:

25 Detemir Sottocute Rallentato passaggio nei capillari Si lega all’albumina nel sottocute, nel torrente circolatorio e nell’interstizio. Il complesso meccanismo assicura un’azione insulinica prolungata e soprattutto costante. In virtù della numerosità dei siti di legame l’azione di detemir non è modificata in caso di ipoalbuminemia, variazioni di FFAs o presenza di farmaci che si legano all’albumina. Plasma Ridotta quota libera Ridotta variabilità Interstizio Ridotta e prolungata cessione Hirsch IB et al. – NEJM 2005; 352: Plane J et al. Diabetes Care 2005; 28: Gabriele Perriello

26 Cinetica della Detemir
Il tempo d’inizio d'azione 0,8-2 ore, la durata è minore rispetto all’insulina glargine, in media ore. Il tempo d’inizio e la durata d’azione sono dose dipendenti. Anche l’insulina detemir non ha un picco di concentrazione, il legame con l’albumina rende la sua azione molto stabile. Profilo fisiologico Detemir 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Hirsch IB et al. – NEJM 2005; 352: Plane J et al. Diabetes Care 2005; 28:

27 Variabilità NPH, glargine e detemir
Study 1450, Heise et al Importantly, the time-action profile of insulin detemir has also been shown to be reproducible – significantly more so than NPH insulin or insulin glargine. These data are taken from a comparative study, in which patients underwent glycaemic clamps following four injections on four separate visits. Here we see typical examples of the GIR curves required to maintain a glycaemic target following insulin detemir injection in patients.

28 Analoghi protaminati e miscele analoghi
La lispro-protamina è un insulina ritardo con inizio d’azione in circa 1-2 ore, la sua durata d’azione è di ore. Le miscele con analoghi + analoghi protaminati hanno una cinetica che dipende dai rapporti delle loro concentrazioni nella miscela e dalle dose. Profilo fisiologico Lispro-protamina Aspart 30% + aspart-protamina 70% 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

29 Insuline miscelate Actraphane 30, 40, 50
10%, 20%, 30%, 40%, 50% insulina rapida 90%, 80%, 70%, 60% 50% insulina isofano Humulin 30/70 50/50 30% insulina rapida + 70% insulina intermedia 50% insulina rapida + 50% insulina isofano Humalog mix 25 mix 50 25% lispro + 75% lispro protamina 50% lispro + 50% lispro protamina Novomix 30 50 70 30% aspart + 70% aspart protamina 50% aspart + 50% aspart protamina (non ancora in commercio) 70% aspart + 30% aspart protamina (non ancora in commercio)

30 Mitogenicità analoghi
Tipo insulina Affinità recettore Potenza metabolica Affinità recettore IGF-1 Potenza mitogenica Umana 100 Lispro 84 82 156 66 Aspart 92 101 81 58 Glargine 86 60 641 783 Detemir 18 27 16 11 Zib I – Diabetes Obesity Metabolism 2006; 8:

31 Schemi non fisiologici
Gli schemi con una o due somministrazioni di insulina ritardo (glargine o NPH) al giorno non sono universalmente raccomandati poiché un trattamento più intensivo e fisiologico sembra preservare più a lungo la funzionalità delle β-cellule. 8 12 16 20 24 Glicemia Insulinemia 8 12 16 20 24

32 Schemi convenzionali L’utilizzo di miscele o due somministrazioni di NPH + insulina regolare a colazione e cena con l’aggiunta eventuale di insulina regolare a pranzo migliora il profilo insulinemico. Poco flessibili e difficili da calibrare sia per la proporzione costante delle miscele, sia per la cinetica dell’insulina regolare e della NPH (picchi e durata protratti). Maggiori ipoglicemie per il sovrapporsi dei picchi delle concentrazioni. 8 12 16 20 24 8 12 16 20 24 Glicemia Insulinemia

33 Insulina bed-time La somministrazione di NPH al momento di coricarsi (bed-time) ha ottimizzato la terapia, migliorato l’HbA1c e ridotto le ipoglicemie nelle prime ore della notte. Gli schemi prevedono l’aggiunta alla NPH bedtime di una miscela o di insulina regolare a colazione e di insulina regolare a cena ed eventualmente di insulina regolare a pranzo. 8 12 16 20 24 8 12 16 20 24 Glicemia Insulinemia

34 Schemi con analoghi (brevi e lenti)
La cinetica degli analoghi brevi migliora il controllo del PPBG ma rende peggiore il controllo della glicemia prima dei pasti e notturno. L’associazione di basse dosi di NPH ai pasti e bedtime oppure una o due somministrazioni di analogo lento migliora il profilo insulinemico. La dose di analogo lento deve essere circa il 50% della dose totale insulinica giornaliera. Maggiore flessibilità e semplicità di titolazione, permettono di “saltare” un pasto, migliorano l’HbA1c e riducono gli episodi ipoglicemici severi e notturni. 8 12 16 20 24 8 12 16 20 24 Glicemia Insulinemia

35 Aumento dosaggio insulina (UI/die)
Starting Therapy nel DMT2 (Treat to Target DMT2, 367 Glargine, 389 NPH) Inizio 10 UI/die bed-time, adeguamento dosi ogni settimana, target FBG ≤ 100 mg/dl (5.6 mmol/l) Media FBG (SMPG) 2 giorni precedenti Aumento dosaggio insulina (UI/die) ≥ 180 mg/dl (10 mmol/l) 8 mg/dl ( mmol/l) 6 mg/dl ( mmol/l) 4 mg/dl ( mmol/l) 2 FPG (mmol/l) 9 10 7 4 8 12 16 20 24 Tempo (settimane) 6 Glargine NPH 11 mmol/l % 0.48 UI/Kg 0.42 UI/Kg HbA1c (%) Analizzando specificatamente il rischio di avere il DMT2 rispetto al rischio di soggetti non diabetici con IM, è evidente come solo nel sesso femminile il rischio relativo di CVD e mortalità sia notevolmente aumentato. Riddle M - Diabetes Care 2003; 26: 3080−3086

36 Episodi ipoglicemici segnalati (%)
Ipoglicemie – Glargine vs NPH (Metanalisi studi controllati – Glargine 1.142, NPH 1.162, follow-up 20 sett) Glargine NPH HbA1c % 8.8 8.7 7.8 *p<0.05; **p<0.0001 7.7 30 ** ** 20 * Episodi ipoglicemici segnalati (%) * 10 Analizzando specificatamente il rischio di avere il DMT2 rispetto al rischio di soggetti non diabetici con IM, è evidente come solo nel sesso femminile il rischio relativo di CVD e mortalità sia notevolmente aumentato. Insulina glargine Insulina NPH 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 24 Tempo (ore) Rosenstock J - Diabetes Care 2005; 28:

37 Target FBG ≤ 100 mg/dl (5.6 mmol/l) Aumento dosaggio insulina (UI/die)
Terapia combinata insulina-metformina (LANMET – 61 Glargine + Met, 49 NPH + Met, follow-up 36 sett) Inizio 10 UI/die se in terapia con sola metformina, 20 UI/die se SU + met Target FBG ≤ 100 mg/dl (5.6 mmol/l) Media FBG (SMPG) 3 giorni precedenti Aumento dosaggio insulina (UI/die) ≥ 180 mg/dl (10 mmol/l) 4 ≥ 100 mg/dl (5.6 mmol/l) 2 Glargine + Met 0.69 UI/Kg 6 7 8 9 10 12 24 36 AB BB BL AL BD AD 22 04 4 14 p = .0047 p = .007 p = .0003 Glicemia mmol/l % HbA1c % NPH + Met 0.66 UI/Kg Analizzando specificatamente il rischio di avere il DMT2 rispetto al rischio di soggetti non diabetici con IM, è evidente come solo nel sesso femminile il rischio relativo di CVD e mortalità sia notevolmente aumentato. Settimane terapia Punti profilo Yki-Jarvinen H – Diabetologia; online febbraio 2006

38 Titolazione dell’insulina
NPH Analogo lento FBG mg/dl 10 UI di insulina NPH bed-time o con analoghi lenti (bed-time o durante la giornata). Aumentare la dose di 2 UI ogni 3 giorni fino al target del FBG di mg/dl. Aumentata di 4 UI se FBG > 180 mg/dl. Se FBG < 70 mg/dl ridurre dose di 4 UI o 10% se > 60 UI Analogo rapido PPBG < mg/dl NPH Analogo lento HbA1c > 7,0% valutare PPBG ed introdurre analoghi rapidi fino a target. Le miscele non sono indicate durante il periodo di titolazione. Nathan DM et al. – Diabetologia 2006; 49:

39 Incretine e secrezione insulinica
GIP GLP-1  HGP  Uptake del glucosio  Somatostatina  glucagone  Insulina  Lipolisi DMT2 Controlli Glucosio (mmol/l) Insulina (pmol/l) Tempo (min) 60 120 180 5 10 15 20 100 200 300 400 500 * OGTT IVGTT Drucker D.J. – Lancet 2006; 368: Nauck et al. Diabetologia 1986; 29: 46–52

40 Altri effetti incretine
 Senso sazietà  Introito cibo  Appetito  Introito acqua Afferenze vagali  Secrezione insulinica  Sintesi insulinica  Sensibilità al glucosio  GLUT-2  Attività Gluco-Kinasi  Proliferazione  Apoptosi  Glucagone  Svuotamento gastrico  Secrezione acida GIP GLP-1 Drucker D.J. – Lancet 2006; 368:

41 Glicemia media (mg/dl)
Infusione di GLP-1 L’infusione ev o sc di GLP-1 migliora la risposta insulinica al glucosio, la sensibilità all’insulina ed il profilo glicemico, inoltre, riduce la secrezione di glucagone, la HbA1c (1,2%) ed il peso corporeo (1,9 Kg). Il GLP-1 da DNA ricombinante è rapidamente degradato dall’enzima DPP-4 ed è efficace solo se infuso continuativamente. 450 360 270 180 90 1 2 3 4 5 6 7 8 Tempo (h) Sett 0 Sett 1 Sett 6 Glicemia media (mg/dl) Variazioni peso (kg) p = valori assoluti p = 0.16 variazioni peso –3.0 –2.5 –2.0 –1.5 –1.0 –0.5 0.0 GLP-1 (n=10) Salina (n=9) Infusione continua sc GLP-1 o sol. salina in DMT2 Drucker D.J. – Lancet 2006; 368:

42 Exenatide Exenatide identico all’exendin-4, un ormone naturale, riscontrato nella saliva del (Heloderma Suspectum o Gila Monster), che possiede analogie con il GLP-1 ed è resistente all’azione della DPP-4. L’Exenatide riduce l’HbA1c (0,8%-1%) ed il peso corporeo (1,5-3 Kg), l’effetto è maggiore sulla glicemia post-prandiale. Dose iniziale 5 μg 2 volte/die per 4 sett. poi 10 μg 2 volte/die, può essere associata a SU, Met, TZD ed insulina. Rischio di lievi ipoglicemie in associazione a SU e Insulina. Effetti collaterali sono nausea vomito e diarrea. Lys His Ala Thr Ser Phe Glu Gly Asp Val Tyr Leu Gln Ile Trp Arg Asn Met GLP-1 Gila Monster GLP-1 Umano Exendin-4 Pro - NH2 NH2 -

43 Liraglutide Analogo del GLP-1 legato ad un acido grasso (ac. palmitico), è parzialmente resistente all’azione della DPP-4 e si lega all’albumina plasmatica attraverso l’ac. palmitico, solo 1-2% libero, biologicamente attivo con lunga emivita (10-15 h). In condizioni di ipoglicemia non stimola la secrezione insulinica e non blocca la risposta del glucagone, riduce il FBG, l’HbA1c ed il peso corporeo. La dose è di 0,5-2 mg/die sc. in unica somministrazione, l’associazione con metformina migliora il compenso glicemico rispetto a glimepiride + MTF. Effetti collaterali sono nausea, vomito, diarrea e coliche addominali, aumentano con l’associazione di MTF, le ipoglicemie sono di lieve entità e rare. Lys His Ala Thr Ser Phe Glu Gly Asp Val Tyr Leu Gln Ile Trp Arg GLP-1 Umano - NH2 Liraglutide

44 Inibitori DPP-4 Riducono l’attività dell’enzima del 80% per circa 24 h dopo l’assunzione e mimano molte azioni degli agonisti dei recettori per il GLP-1 sulla risposta insulinica. Non rallentano lo svuotamento gastrico e non inducono perdita di peso. Vidagliptina o sitagliptina (100 mg/die) riducono il FBG, PPBG, l’HbA1c (0,8%) e migliorano la funzionalità delle β-cellule. L’efficacia degli inibitori della DPP-4 è simile a quella della MTF e dei TZD.  Secrezione insulina  Glicemia GIP – GLP-1  Secrezione glucagone DPP-4 Inattiva GLP-1 Inibitori DPP-4 riducono la glicemia

45 Effetti indesiderati della terapia con insulina

46 1993 30G, 8mm più corto e più sottile
Gli aghi per le penne G, 12mm il 1° ago per penna G, 12mm il più sottile G, 6mm più corto, G, 8mm più corto e più sottile Length Gauge G, 6mm sempre più sottile 2004 32G Tip, 6mm Il più sottile al mondo

47 Foto 2