Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica

Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica
Guido Mannaioni Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica Università degli Studi di Firenze-SOD Tossicologia Medica Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi

Guido Mannaioni Concetti generali e antidoti 8 Aprile 2013
2. Tossicodipendenza e intossicazione da oppiodi, cocaina, ecstasy, marijuana 18 Aprile 2013 3. Tossicologia d’urgenza e dei Farmaci neuroattivi (con BDZ e barbiturici) 22 Aprile 2013 4. Farmaci nello shock e carrello urgenze 29 Aprile 2013 6. ESAME Quando? Guido Mannaioni Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica Università degli Studi di Firenze-Azienda Careggi

Cosa è la Tossicologia? Tossicologia descrittiva/regolatoria (DL50 o tox cronica di un farmaco) Tossicologia sperimentale Ecotossicologia Tossicologia forense Tossicologia medica

Tossicologia Medica Si definisce come il settore della Medicina Specialistica dedicato alla diagnosi e alla terapia delle intossicazioni acute e croniche non professionali

Intossicazione Definizione: Malattia acuta o cronica che si produce per interazione di una sostanza estranea con meccanismi biologici, da ciò risultando una distorsione di essi, in senso negativo per la qualità della vita cellulare

Le caratteristiche molecolaridella sostanza estranea
I FATTORI CHE DETERMINANO LA RISPOSTA TOSSICOLOGICA ALLA INTRODUZIONE DI UNA SOSTANZA ESTRANEAIN UN SISTEMA BIOLOGICO SONO La dose Le caratteristiche molecolaridella sostanza estranea Le caratteristiche fisico-chimiche (esempio lipofilia) La configurazione elettronica La interferenza con i normali processi e funzioni a livello molecolare

Gli Antidoti Prof Guido Mannaioni
Università degli Studi di Firenze, Azienda Ospedaliera Careggi Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica Unità Operativa di Tossicologia Medica

Emergenze tossicologiche
Ogni turbamento improvviso dell'ambiente prodotto da una causa chimica che abbia o abbia avuto conseguenze misurabili sul piano dell'economia e della salute pubblica.

Antidotismo Si definisce come ANTIDOTO ogni mezzo capace di limitare l'intensità dell'effetto indesiderato di una sostanza fino ad annullarlo. An antidote is a substance which can counteract a form of poisoning. The term ultimately derives from the Greek αντιδιδοναι antididonai, "given against". The antidotes for some particular toxins are manufactured by injecting the toxin into an animal in small doses and extracting the resulting antibodies from the host animals' blood. This results in an antivenom that can be used to counteract poison produced by certain species of snakes, spiders, and other venomous animals

La Teriaca di Andromaco
Storia degli antidoti La Teriaca di Andromaco Il nome deriva dal vocabolo greco "therion" (vipera), mentre la composizione, dal famosissimo contravveleno "Mitridato" usato ed inventato dal grande Mitridate VI Re del Ponto Per combattere la paura ossessiva di essere avvelenato, Mitridate si serviva quotidianamente di una miscela di 36 veleni in piccole dosi fino al punto che si assuefò ad essi (mitridatismo). La teriaca (dal greco thériakè, cioè antidoto, oppure secondo alcuni dal sanscrito táraca dove tár significa salva) è un preparato farmaceutico dalle supposte virtù miracolose di origine antichissima. Sebbene con molte variazioni di ricetta, questo elettuario è stato utilizzato per secoli, addirittura fino all’inizio del XX secolo. Probabilmente i romani la ripresero partendo dall’antidoto universale di Mitridate[1]. Indice [nascondi] 1 Cenni storici 2 Note 3 Bibliografia 4 Voci correlate Cenni storici [modifica] Un esempio famoso è la "teriaca di Andromaco", che era il medico di fiducia di Nerone che seguendo le indicazioni e i consigli del medico personale di Mitridate, re del Ponto ideò una nuova teriaca, comprendente anche la carne di vipera, dato che in base alle credenze dell'epoca, un animale velenoso avrebbe dovuto possedere all'interno del suo corpo anche l'antidoto.[1] La sua composizione ha avuto delle variazioni nel tempo, trasformandosi da rimedio contro i veleni a rimedio per combattere numerose malattie. Le teriache del XVI, XVII e XVIII secolo erano fondamentalmente composte da: carne di vipera (elemento primario); angelica, centaura minore, genziana, mirra, incenso, timo, tarassaco (componenti amari); oppio, matricaria (elementi sedativi); succo d’acacia, potentilla (componenti astringenti); miele attico, liquirizia (addolcenti); finocchio, anice, cannella, cardamono (elementi carminativi); , radice di valeriana e di aristolochia, opoponax (elementi fetidi); scilla, agarico bianco (componenti acri); vino di Spagna.

Storia degli antidoti La Teriaca di Andromaco Mitridate Quando le legioni romane di Pompeo vinsero il suo esercito, Mitridate, decidendo di scegliere la morte per non cadere nelle loro mani, non poté usare il veleno: “…trasse dall'elmo della spada un potente veleno che bevutolo insieme con due figliole, Nicia e Mitridatia, che seco erano, non puote morire, ne gli fece nocumento alcuno, per essere egli assuefatto lungamente al rimedio di questa sua Theriaca. Et gli fu forza volendo uscire di vita farsi ammazzare da Bithio suo soldato. Il che non avenne già alle due giovani che prive erano di una tanta sicurezza però che essendo il veleno maligno et pernitioso troppo ne caderono subito morte…” Girolamo Calestani Delle Osservazioni pag Venezia nel 1584 presso Francesco de' Franceschi Senese

Storia degli antidoti La Teriaca di Andromaco Pompeo venuto a conoscenza del fatto trovò fra i bottini di guerra la ricetta di Mitridate. Spettò ad Andromaco il Vecchio, medico di Nerone, il perfezionamento della ricetta, cui pensò di aggiungere la carne di vipera sicuro che l'uso della "fiera velenosa", avrebbe accresciuto l'utilità, il vigore e le virtù dell'antidoto. Fumagalli M, Storia e mirabili virtù del farmaco più antico: la Teriaca di Andromaco.

Gli antidoti sono sostanze che
Antidotismo Gli antidoti sono sostanze che con meccanismo aspecifico o specifico per vie diverse, possono prevenire o limitare l’assorbimento l’azione lesiva sui parenchimi le alterazioni funzionali indotte dai veleni

Basi della terapia antidotale

ANTIDOTO UNIVERSALE CARBONE ATTIVATO PER OS (problemi nelle eventuali analisi di laboratorio sul contenuto gastrico) OLIO DI VASELLINA per intossicazioni con sostanze molto liposolubili (benzina, trielina)

Meccanismi di azione degli antidoti
ANTIDOTI CHE AGISCONO CHIMICAMENTE Legame diretto al tossico Chelanti CoEDTA, OH-cobalamina Ab monoclonali, Fab, Fv Detossificazione enzimatica: Cosubstrati (Na2S2O3) Enzimi esogeni (rodanasi, AChE) Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico) Sostanze metaemoglobinizzanti Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: Ossime Neutralizzazione del metabolita tossico: N-acetilcisteina, GSH Formazione endogena antidoto

ANTIDOTI CHE AGISCONO FARMACOLOGICAMENTE Antagonismo recettoriale Naloxone  overdose da oppioidi Flumazenil  overdose da BDZ Atropina  intossicazione da organofosforici Ossigeno  intossicazione da CO

Antidoti che agiscono chimicamente: CHELANTI prodotto della chelazione
K1 COMPLESSO CHIMICO prodotto della chelazione METALLO + AGENTE CHELANTE K2 [COMPLESSO CHIMICO] = K [METALLO] X [AGENTE CHELANTE]

Antidoti che agiscono chimicamente: chelanti
L'edetato calcico disodico (CaNa2EDTA) è una molecola in cui il calcio è chelato da un legame esadentato e può essere spostato dai metalli, provvisti rispetto ad esso di maggiore affinità verso gli stessi punti leganti, formando così un composto chelato prontamente eliminabile per via renale: 2Na+ La terapia chelante fu usata per la prima volta nel 1950. I marinai americani dopo la seconda guerra mondiale furono impiegati a dipingere le navi. Le vernici ricche in piombo ed altre sostanze tossiche determinarono saturnismo (intossicazione da piombo). Venne applicata la terapia chelante e si rilevò statisticamente che molti di questi marinai precedentemente affetti da angina pectoris e claudicatio intermittens riscontrarono beneficio, oltre che per il saturnismo, anche per la malattia vascolare. Poiché il fatto clinico aveva rilievo scientificamente significativo, molti studiosi del settore cominciarono ad intraprendere questo trattamento per la cura e la prevenzione delle malattie cardiovascolari. Chelazione deriva dalla parola greca "chele", riferita alle chele del granchio. Il processo di chelazione è un processo naturale che normalmente avviene in natura, ad esempio la clorofilla è un chelato del ferro. Un anello strutturale chimico che contiene metalli legati assieme è un concetto quindi già esistente. Questo concetto è stato sfruttato per effettuare la terapia chelante con e.d.t.a. . L'e.d.t.a. è una sostanza chimica che rimuove i metalli indesiderabili, attraverso la chelazione (legame elettrochimico) dai liquidi o tessuti con i quali viene a contatto. Alcuni metalli, quali il piombo, il mercurio ed il cadmio risultano essere tossici per l'organismo se i loro livelli eccedono la norma. La terapia chelante agisce nell’inversione del processo aterosclerotico eliminando il calcio dal microcircolo La terapia chelante elimina il calcio dai capillari, là dov’è rimovibile, nel microcircolo,non dalle grandi arterie dove la placca è ormai organizzata e consolidata in cristalli di idrossiapatite. Dopo le prime dieci terapie già si ha questo effetto sui legami crociati del collagene con aumento della flessibilità dei piccoli vasi (per la legge di Poiselle: per un aumento di 1/3 del volume del vaso si ha un aumento del flusso ematico del 50%). Uno studio italiano del 1991, svolto presso l’Università di Palermo, studiando con la capillaroscopia 90 pazienti arteriopatici trattati con terapia chelante con e.d.t.a. ha documentato in vivo l’attivazione del microcircolo a livello delle rilevazioni acrali e congiuntivali (Ballo, Mandolesi et al.). La terapia chelante è applicata al fine di ridurre l'indurimento delle arterie, meglio conosciuta come arteriosclerosi. Questa malattia risulta essere causata da molteplici fattori, tra i quali appunti, l'accumulo abnorme di metalli e del calcio. L'arteriosclerosi e' come noto la causa principale degli accidenti vascolari: infarto del miocardio, ischemia cerebrale, insufficienza vascolare periferica. Come abbiamo detto la malattia aterosclerotica è per definizione una patologia polidistrettuale ed evolutiva. L’atto chirurgico di bypass, quando ha buon esito, è eclatante nel risolvere la sintomatologia del paziente (claudicatio, angina, T.I.A. subentranti), ma non rappresenta che una soluzione temporanea ed incompleta della storia naturale della malattia. Le statistiche indicano che i soggetti operati in un distretto vascolare spesso muoiono, negli anni successivi, per un aggravamento di lesioni talora misconosciute in altri distretti. Tali pazienti non solo sono stati sottoposti ad accurate indagini preoperatorie, ma dopo l’intervento hanno ricevuto anche un’adeguata copertura farmacologica, secondo schemi terapeutici comunemente accettati, atti a prevenire eventuali complicanze vascolari. Perché allora tali complicanze sono così frequenti in questi pazienti? Si deve ipotizzare che: a) il paziente non cambi le proprie abitudini di vita (motorie, alimentari, voluttuarie, lavorative); b) la riacquistata salute spinga il soggetto ad eccessi psico-fisici a lui non consentiti prima dell’intervento chirurgico; c) i farmaci assunti siano, da soli, poco efficaci nel prevenire l’evoluzione della malattia aterosclerotica; L’efficacia della terapia chelante riguardo l’ arteriosclerosi e le sue complicanze è stata dimostrata alla fine degli anni ottanta Efrain Olsewer e James P. Carter, medici americani, membri dell’ACAM, utilizzando criteri obiettivi su uno studio retrospettivo di pazienti cardiopatici, trattati con terapia chelante. Essi riportarono un marcato miglioramento nel 65,8% dei casi ed un buon miglioramento nel 16,5% dei pazienti studiati per un complessivo 82,3% di casi migliorati. Questi stessi autori condussero e pubblicarono assieme al dottor Sabbag a San Paolo (Brasile) un altro studio controllato a doppio cieco con un placebo su pazienti con claudicatio intermittens: gli autori riportano un miglioramento significativo in quelli che avevano ricevuto l’ e.d.t.a. rispetto a quelli a cui era stato somministrato il placebo. Studi sull’e.d.t.a. sono stati effettuati anche in Italia da medici appartenenti alla SITeC - Societa' Italiana Terapia Chelante – Oltre lo studio del 1991, svolto presso l’Università di Palermo, sopra citato, un altro recente studio effettuato nel 2000 presso l’Università di Milano ha dimostrato l’effetto del trattamento con e.d.t.a. sull'attività dei neutrofili e delle cellule endoteliali in vivo ed in vitro (Ferrero, Mandolesi et al.). I metalli che possiedono maggiore affinità per il calcio verso l'EDTA disodico sono il piombo lo zinco ed il rame.

Antidoti che agiscono chimicamente: Anticorpi monoclonali
H=heavy L=light V=variable C=constant

Caratteristiche dei Fab rispetto agli anticorpi interi
Rapida distribuzione Ampio volume di distribuzione Rapida escrezione renale Minor potere immunogeno

The mechanism of action is not completely understood; however the current hypothesis is outlined below. Digoxin binds to a site on the extracellular aspect of the α-subunit of the Na+/K+ ATPase pump in the membranes of heart cells (myocytes) and decreases its function. This causes an increase in the level of sodium ions in the myocytes, which then leads to a rise in the level of calcium ions. The proposed mechanism is the following: inhibition of the Na+/K+ pump leads to increased intracellular Na+ levels, which in turn slows down the extrusion of Ca2+ by the Sodium-calcium exchanger that relies on the high Na+ gradient. This effect causes an increase in the length of Phase 4 and Phase 0 of the cardiac action potential, which when combined with the effects of Digoxin on the parasympathetic nervous system, lead to a decrease in heart rate.[citation needed] Increased amounts of Ca2+ are then stored in the sarcoplasmic reticulum and released by each action potential, which is unchanged by digoxin. This leads to increased contractility of the heart. This is a different mechanism from that of catecholamines. Digoxin also increases vagal activity via its action on the central nervous system, thus decreasing the conduction of electrical impulses through the AV node. This is important for its clinical use in different arrhythmias (see below). Clin. Sci. (1998) 95, 3-17

Immunoterapia: successi, fallimenti e promesse nel 2003
Gli antiveleni di serpenti, di scorpioni hanno 100 anni Gli anticorpi anti-digitalici (Digibind) ed anti-ofidici: un successo anticorpi anti-colchicina: un progresso Anticorpi anti-ADT: una promessa Anticorpi anti-cocaina: un progetto (domani) Chantal Bismuth, 1997

Etanolo-----acetaldeide------acido acetico
L'antidoto blocca la formazione metabolica del veleno da un precursore meno tossico Metanolo: deprimente del SNC, acidosi metabolica (acido formico), tossicità per la retina, fegato e SNC CH3CH2OH ALDH ADH CH3CHO CH3COOH HCHO HCOOH CH3OH retinene Metanolo----formaldeide-----acido formico Etanolo-----acetaldeide------acido acetico Nella retina c’e’ alccol deidrogenasi epr trasformare l’alcool Vitamina A o retinolo in un aldeide il retinene La luce che entra dalla parte anteriore dell'occhio, attraversa la cornea, va a infrangersi posteriormente sulla retina, e attraversando senza arrestarsi i vari strati di questa, giunge alle cellule visive ( fotocettori ), ossia ai coni e bastoncelli i quali contengono un pigmento visivo. I bastoncelli contengono la Rodopsina, i coni una combinazione tra Retinene ( derivato della vitamina A ) e Glicoproteine idrofobiche. La Rodopsina è attivata dalla luce crepuscolare, i Retineni dalla luce rossa, bleu e verde. Ne deriva che i bastoncelli sono i neuroni della visione in bianco e nero, ed i coni di quella a colori. La luce determina una modificazione biochimica di questi pigmenti in seguito alla quale la membrana dei fotocettori si depolarizza o iperpolarizza, traducendo le onde luminose in impulsi nervosi. Questi impulsi poi percorrono i fotocettori, le cellule bipolari ed infine le cellule gangliari , per giungere tramite il nervo ottico ai centri corticali cerebrali ( vedi SNC ). I neurotrasmettitori presenti nelle sinapsi della retina conosciuti sono almeno 4: l'acetil-colina, l'acido  - amino-butirrico, la dopamina e la glicina, ma anche neuropeptidi tipo la sostanza P e le enkefaline. Il significato di tali neurotrasmettitori è ancora incerto come ancora incerte sono le modalità della neurotrasmissione. Sulla retina le immagini che si formano sono rimpicciolite e capovolte, quelle che provengono dalla metà inferiore del campo visivo si proiettano sulla sua metà superiore, quelle che provengono poi dalla metà temporale del campo visivo si propiettano nella metà nasale della retina e viceversa. retinolo Etanolo-----acetaldeide------acido acetico Metanolo----formaldeide-----acido formico

Emergenza tossiche da metanolo
N° casi N° morti Luogo, data 163 72 Berlino, 1911 323 41 Atlanta, 1951 ??? 22 Italia, 1986 Il 6% dei casi di cecità nell'esercito americano durante II Guerra Mondiale è stato attribuito ad intossicazioni da metanolo

Casi di intossicazione acute da metanolo a Firenze 34 pazienti
Febbraio-Maggio 1986: 34 pazienti Vino disponibile Vino non disponibile 19 pz Trattamento specifico 15 pz 11 pz nessun trattamento * 4 pz trattamento specifico * Concentrazione metanolo nel vino da 1,2 a 3,6 g/100 ml

intossicazione acuta da metanolo
Stadio I: lievi alterazioni di depressione e/o eccitazione a livello del SNC Stadio II: acidosi metabolica dopo circa 8/10 h dall’ingestione (il metanolo ha lento metabolismo comparato all’EtOH) con riduzione del pH arterioso e caduta dei bicarbonati Stadio III: stadio dei sintomi lesionali con, a 12/24 ore, nausea vomito, dolori addominali, vertigini, cefalea, disturbi del visus; frequente la pancreatite acuta Stadio IV: sindrome lesionale conclamata con midriasi, edema della papilla ottica, cecità, ipotermia, convulsioni, coma.

Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico
Inibitori delle Acetilcolinesterasi Reversibili Fisostigmima, Piridostigmina Lentamente reversibili Carbamati Irreversibili Agenti Organofosforici e Gas Nervini

Meccanismo di azione della AChE e inibitori

Agenti nervini Agenti organofosforici inibitori irreversibili delle acetilcolinesterasi caratterizzati da una estrema rapidità di azione. SOMAN (Codice NATO GD) SARIN (Codice NATO GB) TABUN (Codice NATO GA) VX

Agenti nervini I Gas Nervini possono essere rilasciati per dispersione aerea, attraverso proiettili di artiglieria binari oppure durante bombardamento aereo. Una volta liberati permangono nell'ambiente per meno di 24 ore mentre il VX è in grado di permanere nell'ambiente per settimane. I Gas Nervini vengono rapidamente assorbiti attraverso le mucose e la cute ed agiscono in pochi minuti.

Morte per insufficienza respiratoria
Agenti nervini Sintomatologia Lacrimazione Scialorrea Disturbi visivi Diarrea Spasmo bronchiale Broncorrea Perdita di coscienza Convulsioni Coma Morte per insufficienza respiratoria

Metropolitana di Tokyo 1995
5 litri di Sarin in soluzione acquosa al 30% Effetti 12 morti (0.24%), 640 ricoveri ospedalieri, 5000 richieste di assistenza sanitaria in 2 ore 100 intossicazioni tra medici e paramedici intervenuti sul luogo dell'attentato o contaminati in pronto soccorso Scorte antidotali carenti

Intossicazione da paracetamolo
Il Paracetamolo è un analgesico ed un antipiretico, L’intossicazione da paracetamolo (od acetaminofene) è frequente, ma raramente grave Prototipo di tossicità lesionale: fase iniziale asintomatica seguita da danno epatico ritardato Rischio principale: epatite citolitica insufficienza epatocellulare e coma epatico in 3-5 gg

POSOLOGIA STANDARD BAMBINO: 10-15/mg/Kg/dose, ogni 6h (si consiglia di non superare i 90mg/Kg/die, ovvero 15mg/Kg/dose) ADULTO: 500mg/dose, ogni 6h Dosi tossiche Adulto 150 mg/kg (una dose singola di 6 g è comunque considerata tossica) Bambino 150 mg/kg

Assorbimento: rapido e completo attraverso il tratto GI Cmax: si raggiunge in minuti Vd: circa 1L/Kg Metabolismo: è essenzialmente epatico con formazione di metaboliti glicurono-coniugati; una minima parte viene trasformata in un composto attivo (metabolita arilato, N-acetil-para-benzochinonimina) neutralizzato dal glutatione ridotto Escrezione: i metaboliti vengono escreti a livello renale Emivita: è di circa 2h, ma può prolungarsi in caso di overdose the liver, the cytochrome P450 enzymes CYP2E1 and CYP3A4 are primarily responsible for the conversion of paracetamol to NAPQI. In the kidney, cyclooxygenases are the principal route by which paracetamol is converted to NAPQI.[50] Paracetamol overdose leads to the accumulation of NAPQI, which undergoes conjugation with glutathione. Conjugation depletes glutathione, a natural antioxidant. This in combination with direct cellular injury by NAPQI, leads to cell damage and death

65% 35% the liver, the cytochrome P450 enzymes CYP2E1 and CYP3A4 are primarily responsible for the conversion of paracetamol to NAPQI. In the kidney, cyclooxygenases are the principal route by which paracetamol is converted to NAPQI.[50] Paracetamol overdose leads to the accumulation of NAPQI, which undergoes conjugation with glutathione. Conjugation depletes glutathione, a natural antioxidant. This in combination with direct cellular injury by NAPQI, leads to cell damage and death

Tossicità da paracetamolo
Il composto attivo ( METABOLITA INTERMEDIO ARILATO) viene neutralizzato dal glutatione ridotto; a dosi tossiche di paracetamolo, la capacità neutralizzante del glutatione ridotto viene saturata e si verifica la necrosi cellulare Dosi tossiche di paracetamolo possono essere raggiunte, in adulti e bambini: • in seguito ad una singola somministrazione • per assunzioni ripetute troppo ravvicinate la dose tossica di paracetamolo è di 150mg/Kg nell’adulto, l’epatotossicità si verifica generalmente per dosi superiori ad 8-10g, anche se viene riportata tossicità epatica per una dose singola di 6g.

Tossicità da paracetamolo: fattori influenzanti
QUANTITA’ INGERITA • DOSE ASSORBITA • ATTIVITA’ DEI SISTEMI DI GLICURONO E SULFOCONIUGAZIONE • ATTIVITA’ DEL SISTEMA OSSIDATIVO MICROSOMIALE • RISERVE DI GLUTATIONE EPATICO

Tossicità da paracetamolo: quadri clinici
FASE I (ENTRO 12-24h DALL’INTOSSICAZIONE) Nausea, vomito, sudorazione, malessere generale FASE II (DOPO 12-72h) Dolore addominale quadranti superiori; inizio citolisi epatica (>AST-ALT, >Bilirubina, <AP) FASE III (DOPO 72-96h) Danno epatico conclamato(>>AST-ALT, >>Bilirubina, <<AP); casi gravi: alterazione della coscienza, ipoglicemia, alterazioni della coagulazione FASE IV (DOPO 5-10gg) Risoluzione del danno epatico. Se insufficienza epatica: sepsi, CID e morte. Tardivamente può comparire una IRA la glutammato-ossalacetato transaminasi, GOT, detta anche aspartato aminotransferasi, AST la glutammato-piruvato transaminasi, GPT, detta anche alanina aminotransferasi, ALT

Tossicità da paracetamolo: trattamento
SE LA DOSE INGERITA E’ POTENZIALMENTE TOSSICA O MAL VALUTABILE: • GASTROLUSI PRECOCE E SOMMINISTRAZIONE DI CARBONE ATTIVATO • FUNZIONALITA’ EPATICA BASALE (SGOT,SGPT, BILIRUBINA, TP) DA RIPETERE A h) • TRATTAMENTO ANTIDOTICO: SOMMINISTRAZIONE DI NAC PER OS PER VIA PARENTERALE, MEGLIO SE ENTRO 10h DAL SOVRADOSAGGIO • TRAPIANTO DI FEGATO: NELL’INTOSSICAZIONE GRAVE la glutammato-ossalacetato transaminasi, GOT, detta anche aspartato aminotransferasi, AST la glutammato-piruvato transaminasi, GPT, detta anche alanina aminotransferasi, ALT

Tossicità da paracetamolo: laboratorio
Poiché le prime fasi dell’intossicazione acuta sono poco specifiche, decisiva è la determinazione del dosaggio plasmatico del farmaco (PARACETAMOLEMIA). Quest’ultima ha un’importanza primaria da punto di vista prognostico e va effettuata A PARTIRE DALLA 4° ORA Se l’ora dell’ingestione non è nota con precisione, praticare 2 dosaggi successivi a 4h di distanza l’uno dall’altro, al fine di determinare l’emivita del farmaco La paracetamolemia, se l’ora dell’assunzione è nota, permette di individuare i casi di probabile epatotossicità o l’assenza di tale rischio prima che compaiano i sintomi clinici. la glutammato-ossalacetato transaminasi, GOT, detta anche aspartato aminotransferasi, AST la glutammato-piruvato transaminasi, GPT, detta anche alanina aminotransferasi, ALT

Tossicità da paracetamolo: paracetamolemia e normogramma di Rumack Matthew
Permette, sulla base del dosaggio plasmatico del paracetamolo e del tempo trascorso dall’ingestione, di INDIVIDUARE UN’AREA DI TOSSICITA’ POSSIBILE ED UNA PROBABILE e di approntare il Trattamento antidotico adeguato. Tale nomogramma fa riferimento ad una SINGOLA ESPOSIZIONE al paracetamolo e si basa sulla concentrazione plasmatica dopo la QUARTA ORA DALL’ASSUNZIONE. La curva di rischio effettivo di danno epatico passa per i 200mg/L alla 4° ora e per i 50mg/L alla 12° ora (mg/L = mcg/ml) la glutammato-ossalacetato transaminasi, GOT, detta anche aspartato aminotransferasi, AST la glutammato-piruvato transaminasi, GPT, detta anche alanina aminotransferasi, ALT

Tossicità da paracetamolo: terapia antidotica
Il metabolismo epatico produce, a dosi sovraterapeutiche, un derivato epatotossico (metabolita reattivo) secondariamente inattivato dal glutatione. A dosi tossiche, l’esaurimento del glutatione permette l’espressione della epatotossicità. L’ANTIDOTO PERMETTE DI REINTEGRARE LE RISERVE ESAURITE DI GLUTATIONE L’antidoto, per avere la massima efficacia nel prevenire il danno epatico, deve essere somministrato precocemente, almeno entro le prime 10-12h che seguono il sovradosaggio acuto la glutammato-ossalacetato transaminasi, GOT, detta anche aspartato aminotransferasi, AST la glutammato-piruvato transaminasi, GPT, detta anche alanina aminotransferasi, ALT

Tossicità da paracetamolo: terapia antidotica n acetilcisteina (NAC)
Derivato della cisteina che costituisce la porzione centrale del glutatione. La NAC svolge probabilmente una funzione epatoprotettrice, MANTENENDO O RESTAURANDO IL LIVELLO DI GLUTATIONE essenziale per la detossificazione dei metaboliti tossici del paracetamolo. In caso di intossicazione, la NAC dovrebbe essere somministrata il più precocemente possibile e comunque entro le 24h La maggior efficacia del trattamento antidotico sembra comunque raggiungersi entro 10h dall’intossicazione la glutammato-ossalacetato transaminasi, GOT, detta anche aspartato aminotransferasi, AST la glutammato-piruvato transaminasi, GPT, detta anche alanina aminotransferasi, ALT

Tossicità da paracetamolo: terapia antidotica n acetilcisteina (NAC), prodotti commerciali
Hidonac 5g/25ml flacone EV Fluimucil 300mg/3ml fl IM/EV (scomodo per l’uso antidotico) 200mg buste per os PROTOCOLLO DI SOMMINISTRAZIONE 150mg/Kg in glucosio al 5% in 1h (dose bolo) +50mg/Kg in glucosio al 5% in 4h +50mg/Kg in glucosio al 5% in 8h + 50mg/Kg in glucosio al 5% in 8h In casi meno gravi è possibile la somministrazione anche per os la glutammato-ossalacetato transaminasi, GOT, detta anche aspartato aminotransferasi, AST la glutammato-piruvato transaminasi, GPT, detta anche alanina aminotransferasi, ALT

ANTIDOTI CHE AGISCONO FARMACOLOGICAMENTE Antagonismo recettoriale Flumazenil  overdose da BDZ (capitolo dedicato) Naloxone  overdose da oppioidi (capitolo dedicato) Atropina  intossicazione da organofosforici Ossigeno  intossicazione da CO

Gradazione del coma Glasgow Coma Scale apertura occhi risposta vocale movimenti 4 Spontanea 5 Orientata 6 Esegue ordini semplici 3 Alla chiamata Confusa Localizza il dolore 2 Al dolore Parole improprie Flessione degli arti al dolore 1 Nessuna Suoni Flessione anomala degli arti al dolore Estensione degli arti al dolore La classificazione secondo il GCS è ampiamente utilizzata in neurologia ed in traumatologia, ma non è del tutto idonea alla stadiazione del coma tossicologico

Classificazione del coma di Reed (basata sul coma barbiturico)
Gradazione del coma Classificazione del coma di Reed (basata sul coma barbiturico) Livello 0 Gravità Livello 4

Monossido di carbonio Il monossido di carbonio (CO) è un gas incolore, inodore e non irritante che si produce per la combustione incompleta di sostanze organiche. In Italia si stima che l’intossicazione da monossido di carbonio causi ogni anno 6000 ricoveri e più di 350 decessi (Lanza et al. 2001). In Gran Bretagna ogni anno circa 200 sono severamente intossicate dal CO e 50 persone muoiono per intossicazione acuta non intenzionale (Blumenthal 2001). Defininizione, epidemiologia in Europa In Francia l’incidenza annuale di intossicazioni non intenzionali da CO è stata stimata intorno a 18 per e la mortalità intorno ai 200 per anno (Annane et al. 2001).

Fisiopatologia danno da CO
Ipossia arteriosa, aggravata da una ridotta capacità di cessione di ossigeno ai tessuti. Altre azioni tossiche Legame sistema citocromo ossidasi mitocondriali Legame alla mioglobina  contattilità miocardica Attivazione GC (ipotensione, edema cerebrale) Adesione leucocitaria all'endotelio (danni tissutali) Produzione radicali liberi Defininizione, epidemiologia in Europa

Segni e sintomi della intossicazione acuta da CO 1992-2001: 212 pz
In questo grafico vediamo evidenziati in verde i segni-sintomi la cui presenza assegna al paziente il grading 1 In giallo in grading 2 e in rosso il grading 3. Come possiamo vedere il grading 3 è rappresentato prevalentemente dl coma e il grading 2 dalla perdita di coscienza.

Grading 0. Paziente asintomatico
1. cefalea, nausea, vomito, vertigini, tachicardia, senza perdita di coscienza o deficit cognitivi o neuropsicologici. 2. astenia, disturbi della visione, confusione mentale, transitoria perdita di coscienza e anormalità neuropsicologiche. In letteratura non esiste una classificazione universalmente accettata, ma ai fini pratici tutte identificano 3 livelli di gravità (GRADING) di cui il livello lieve non comprende segni e sintomi che coinvolgono il SNC mentre quello più grave comprende il coma e le altre complicanze. Questa presentata corrisponde a quella da noi adottata utilizzando il PSS. 3. deficit neurologici focali, convulsioni, coma, patologie cardiache (aritmiche o ischemiche), edema polmonare, rabdomiolisi o grave acidosi.

O2 Terapia NORMOBARICO IPERBARICO Farmaci corticosteroidi Mannitolo
E stato quindi impostato un protocollo terapeutico della intossicazioneda CO che classicamente comprende vari presidi terapeutici. Scavengers dei radicali liberi Sodio bicarbonato

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