La Formazione dellInfermiere nella Prevenzione del Rischio Cardiovascolare Globale Nuovi Fattori di Rischio Pompilio Faggiano Learning Center ANMCO Area.

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1 La Formazione dellInfermiere nella Prevenzione del Rischio Cardiovascolare Globale Nuovi Fattori di Rischio Pompilio Faggiano Learning Center ANMCO Area Prevenzione ed Area Nursing Firenze 20 – 21 Novembre 2001

2 Distribuzione del colesterolo totale: Pazienti con e senza eventi coronarici Castelli WP. Atherosclerosis. 1996;124(suppl):S1-S9. Il 35% di eventi coronarici si verifica in pazienti con TC < 200 mg/dL 150 200 Colesterolemia totale (mg/dL) 250 300 Senza eventi Con eventi Framingham Heart Study26 anni di Follow-up

3 Omocisteina Fibrinogeno Inibitori dell attivatore del plasminogeno Proteina C-reattiva Molecole di adesione cellulare Fattori di rischio diversi dai lipidi Nuovi parametri di valutazione del rischio coronarico

4 Requisiti dei nuovi fattori di rischio cardiovascolare Consistenza degli studi prospettici Forza dellassociazione Indipendenza dellassociazione Incremento del valore predittivo Misura standardizzata Bassa variabilità Alta riproducibilità Plausibilità biologica Basso costo Modificabilità

5 Utilità clinica di nuovi markers nella valutazione del rischio cardiovascolare +++ hs-CRP +++/– Fibrinogen +/–+ tPA and PAI-1 +/– + Homocysteine +/– – Lipoprotein (a) Additive to TC and HDL-C? Prospective Studies Consistent? Assay Conditions Standardized? Marker Ridker PM et al. - Ann Intern Med 1999; 130: 933-937.

6 Rischio relativo di infarto miocardico 0 1.02.04.06.0 Lipoproteina(a) Omocisteina Fibrinogeno tPA Antigene hs-PCR hs-PCR + Col tot/HDL-C Colesterolemia totale Col tot/HDL-C Ridker PM. - Ann Intern Med 1999; 130: 933-937 Rischio relativo di infarto miocardico tra uomini di mezza età apparentemente sani: Physicians Health Study

7 METHYL ACCEPTOR METHYLATED ACCEPTOR S-ADENOSYL METHIONINE S-ADENOSYL HOMOCYSTEINE METHIONINE HOMOCYSTEINE TETRAHYDROFOLATE 5-METHYL TETRAHYDROFOLATE 5-10 METHYLENE TETRAHYDROFOLATE DMG BETAINE [ BHMT ] [ MS ][ VIT B 12 ] [ MTHFR ]( VIT B 12 ) FOLIC ACID CYSTATHIONINE CYSTEINESULFATE [ CS ] ( VIT B 6 ) [ CL ] methionine/homocysteine metabolism

8 Cause di iperomocisteinemia Deficit enzimatico e mutazioni Cistationina ß-sintetasi Metionina sintetasi Metilenetetraidrofolato-reduttasi Mutazioni della cobalamina Deficit di vitamine Folati Vit B6 Vit B12 Aumentato consumo di metionina Caratteristiche demografiche Età Sesso maschile Tabagismo Inattività fisica Post-menopausa Patologie croniche Insufficienza renale LES Malattie iperproliferative Psoriasi grave Ipotiroidismo Diabete mellito Trapianto Patologie in fase acuta Farmaci Agenti anticonvulsivi Antagonisti di folati (metotrexate) Antagonisti Vit B12 (NO) Antagonisti Vit B6 Farmaci che riducono il colesterolo (colestiramina, colestipolo, ac. Nicotinico) Diuretici tiazidici Ciclosporine

9 Livelli plasmatici di OMOCISTEINA e MORTALITA in pazienti con cardiopatia ischemica Valutazione prospettica di 587 pazienti con cardiopatia ischemica, seguiti per 4.6 anni Livelli plasmatici di omocisteina misurati in condizioni basali Relazione diretta tra omocisteinemia e mortalità globale Nygard O et Al - N Engl J Med 1997; 337: 230-236

10 Livelli plasmatici di OMOCISTEINA e MORTALITA in pazienti con cardiopatia ischemica Omocisteinemia (µmol/L) Mortalità: rischio relativo 9 - 14.9 15 - 19.9 20 1.9 2.8 4.5 Nygard O et Al - N Engl J Med 1997; 337: 230 - 236

11 Studio prospettico di relazione tra incidenza di cardiopatia ischemica e omocisteinemia Risultati Studio ARIC I pazienti arruolati nell ARIC sono stati 15792; il follow- up è stato di 3,3 anni I livelli di omocisteina, folati, Vit B12 e B6 non sono stati predittivi Nessun determinante genetico è risultato essere associato con la cardiopatia ischemica Conclusioni: l omocisteina non è risultato un fattore di rischio indipendente per cardiopatia ischemica Circulation 1998;98:204

12 Omocisteina come fattore di rischio di malattia cardiovascolare Un elevato valore di omocisteinemia potrebbe essere direttamente correlato con lo sviluppo di aterosclerosi. Un elevato valore di omocisteinemia potrebbe essere correlato con il rischio di patologia cardiovascolare attraverso un aumento dei processi infiammatori un aumento del rischio di trombosi Una riduzione di acido folico e/o vitamina B12 e B6 potrebbero essere la causa principale di un aumentato rischio cardiovascolare. Potrebbero non esserci associazioni casuali tra omocisteinemia elevata e rischio cardiovascolare. Kuller LH et Al - Circulation 1998; 98: 196 - 199

13 Homocyst(e)ine and cardiovascolar disease: a critical review of the epidemiologic evidence J W Eikelboom et Al - Ann Intern Med 1999; 131: 363-375 Nuove evidenze derivanti dagli studi epidemiologici indicano una correlazione positiva, dose-dipendente, tra i livelli plasmatici di omocisteina e il rischio di eventi cardiovascolari. Questa correlazione sembra essere indipendente da altri fattori di rischio. Comunque la conclusione che l iperomocisteinemia è un fattore di rischio indipendente è parzialmente limitata da alcuni studi prospettici non positivi e dall attuale assenza di trials randomizzati che dimostrino che la riduzione dell omocisteina sia associata ad una ridotta incidenza di eventi cardiovascolari.

14 Omocisteina, dieta e patologia cardiovascolare: AHA Science Advisory Report La maggior parte degli studi prospettici (ma non tutti) suggeriscono un aumento del rischio di cardiopatia ischemica, ictus e patologia vascolare periferica in presenza di livelli di omocisteinemia > 15 µmol/L. Potrebbe esserci una relazione tra livelli di omocisteinemia > 10 µmol/L, mortalità totale e cardiaca. Non esistono al momento attuale trials clinici che abbiano valutato leffetto di una riduzione dell omocisteina sugli eventi cardiovascolari. Non è consigliato il dosaggio dell omocisteina di routine ma solo nei pazienti ad alto rischio o con cardiopatia ischemica in età giovanile. Il trattamento consigliato è con 1 mg di ac. Folico, 25-50 mg di Vit, B6 e 0,5 mg di Vit. B12 al giorno.

15 Riduzione dell omocisteinemia: Trials clinici randomizzati in corso VISP (Vitamin Intervention for Stroke Prevention) - US 3600 pazienti arruolati con anamnesi positiva per stroke o TIA Terapia: folati 2,5 mg Vit. B6 25 mg vs folati 0,2 mg Vit. B6 1 mg SEARCH ( Study of Effectiveness of Additional Reduction in Cholesterol and Homocysteine) - US (Vitamin Intervention for Stroke Prevention) - US 12000 pazienti arruolati con o senza patologia vascolare Terapia: folati 2 mg Vit. B12 1 mg vs placebo con simvastatina 20 o 80 mg/die Vit. B12 1 mg vs placebo senza simvastatina 20 o 80 mg/die

16 Fibrinogeno plasmatico elevato Fattore di rischio maggiore ed indipendente Studi epidemiologici Analisi cross-sectional Studi clinici Confermano il ruolo del fibrinogeno come un fattore di rischio maggiore ed indipendente per malattie cardiovascolari. Ernst E et Al - Eur Heart J 1995; 16 (suppl A): 47-53

17 Incidence per 1000 Fibrinogeno SRR 1,76 Fattore VIII SRR 1,10 Von Willebrand Factor SRR 1,19 Protein C SRR 0,98 Antithrombin III SRR 0,93 WBC SRR 1,68 mg/dl % %1000/mm 3 MEN A R Folsom et al. - Circulation 1997; 96: 1102-1108 Hemostatic factors and incidence of CHD. ARIC Study

18 Impact of Serum Fibrinogen and Total Cholesterol Levels on Risk of Coronary Events in ECAT Thompson SG. N Engl J Med 1995;332:635-641. Fibrinogeno Basso Medio Alto Medio Basso Colesterolo totale Rischio di eventi (%) 4/306 9/261 10/282 5/311 3/247 10/281 11/266 16/304 21/305

19 Effetti dei farmaci ipolipidemizzanti sul fibrinogeno Nessun beneficio consistente è stato documentato con le statine I fibrati hanno dimostrato un beneficio in molti studi Livelli ridotti con aferesi L acido nicotinico ha dimostrato una modesta riduzione in alcuni studi ma non in tutti.

20 Infiammazione ed aterosclerosi L infiammazione può determinare instabilità di placca Gli infiltrati leucocitari sono più evidenti nelle placche instabili Le cellule T, i macrofagi predominano nei siti di rottura Citochine e metalloproteine influenzano entrambe la stabilità e la degradazione del cappuccio fibroso La riduzione dei lipidi può ridurre l infiammazione di placca attraverso: Riduzione del numero dei macrofagi Ridotta espressione di enzimi collagenolitici (MMP-1) Aumento del collagene interstiziale Ridotta espressione di E-selectina Riduzione dei depositi di calcio Libby P. - Circulation 1995; 91: 2844-2850. Ross R. - N Engl J Med 1999; 340: 115-126.

21 The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina G. Liuzzo et Al - New Eng J Med 1994; 331: 417-24 Un valore di proteina C-reattiva 0,3 mg/dl al momento del ricovero ha una sensibilità del 90% ed una specificità dell 82% nel predire futuri eventi cardiovascolari (morte cardiaca, infarto miocardico o necessità di rivascolarizzazione d urgenza). La sensibilità sale al 100% nei pazienti con PCR > 1 mg/dl rilevata al momento del ricovero e in quei pazienti in cui viene documentato un suo incremento durante i primi giorni.

22 PCR e hs-PCR La PCR è una proteina della fase acuta prodotta dal fegato in risposta alla produzione di citochine (IL-6, IL-1, tumor necrosis factor) in concomitanza con danno tissutale, infiammazione o infezione. I test di misurazione standard della PCR permettono di misurare livelli aumentati fino a 1000 volte in risposta ad infezioni o danni tissutali ma non possono valutare adeguatamente i valori all interno del range di normalità I metodi di misura della PCR ad alta sensitività (hs-CRP), come il Dade Behring, permettono di rilevare livelli di PCR entro i limiti di normalità che sono quelli in grado di predire gli eventi cardiovascolari futuri.

23 Population Distribution of hs-CRP in Apparently Healthy American Men and Women Highest0.39–1.505 High0.20–0.384 Moderate0.12–0.193 Mild0.07–0.112 Low0.01–0.0691 Risk EstimateRange (mg/dL)Quintile Ridker PM et al. Circulation 2001; 103: 1813.

24 hs-PCR e rischio di futuro infarto miocardico in soggetti apparentemente sani Physician Health Study Ridker PM et al. - N Engl J Med 1997; 336: 973-979. 1 <0.055 Rischio relativo di infarto P = 0.03 Quartili di hs-PCR (range, mg/dL) 2 0.056–0.114 3 0.115–0.210 4 >0.211 P < 0.001 P Trend <0.001

25 hs-PCR e rischio di futuro ictus in uomini apparentemente sani Ridker PM et al. - N Engl J Med 1997; 336: 973-979. 1 <0.055 Rischio relativo di ictus ischemico Quartili di hs-PCR (range, mg/dL) 2 0.056–0.114 3 0.115–0.210 4 >0.211 P =0.02 P Trend <0.03

26 hs-PCR e rischio di futuri eventi cardiovascolari in donne apparentemente sane Women Health Study Ridker PM et al. - Circulation 1998; 98: 731-733. 1 <0.15 Rischio relativo Quartili di hs-PCR (range, mg/dL) 2 0.15–0.37 3 0.37–0.73 4 > 0.73 P Trend <0.002 Qualunque evento IMA o ictus

27 hs-PCR e rischio di eventi cardiovascolari futuri in donne apparentemente sane: sottogruppi a basso rischio Ridker PM et al. - Circulation 1998; 98: 731-733. 1 <0.15 Rischio relativo Quartili di hs-PCRP (range, mg/dL) 2 0.15–0.37 3 0.37–0.73 4 > 0.73 Non ipertesi Non dislipidemici Non fumatori Non diabetici Senza familiarità per eventi CV

28 hs-PCR come fattore di rischio per patologia cardiovascolare 1.02.03.04.05.06.0 Rischio relativo (quartile superiore vs inferiore) CHD Death MI Stroke CHD PVD CVD CHD 0 MRFIT (Kuller 1996) PHS (Ridker 1997) CHS/RHPP (Tracy 1997) PHS (Ridker 1998) WHS (Ridker 1998, 2000) MONICA (Koenig 1999) Helsinki (Roivainen 2000) Caerphilly(Mendall 2000) Britain (Danesh 2000)

29 hs-CRP Adds to the Predictive Value of Total Cholesterol in Determining Risk of First MI Ridker PM et al. - Circulation 1998; 97: 2007-2011. Rischio relativo corretto PCR >75 ° percentile Col tot >75 ° percentile –+–+ – +–+ P = 0.02 P = 0.001 P = 0.002

30 Quartile of TC: HDL-C Quartile of hs-CRP 4 3 2 1 1 2 3 4 98765432109876543210 hs-CRP, Lipids, and Risk of Future Coronary Events: Women's Health Study (WHS) Ridker PM et al. - N Engl J Med 2000; 342: 836-843.

31 hs-PCR, Aspirina e rischio di infarto miocardico: Physicians' Health Study Adapted from Ridker PM et al. - N Engl J Med 1997; 336: 973-979. Quartili di Proteina C-reattiva 1234 Aspirina Placebo Rischio relativo di IMA

32 Conclusioni importanti del Physicians Health Study I livelli basali di infiammazione, valutati attraverso la concentrazione plasmatica di PCR, sono predittivi del rischio di infarto miocardico ed ictus ischemico, indipendentemente dai livelli degli altri fattori di rischio. I livelli ematici di PCR non sono associati con un rischio aumentato di trombosi venosa, un evento vascolare non correlato all aterosclerosi La PCR non è solamente un marker prognostico a breve termine (come è stato dimostrato nell angina instabile), ma è anche un indicatore di prognosi per periodi di tempo relativamente lunghi (> 6 anni). I risultati positivi dell Aspirina sembrano dipendere almeno in parte dai livelli di infiammazione, osservazione che sottolinea un azione anti-infiammatoria oltre a quella antiaggregante.

33 Effect of HRT on hs-CRP: the PEPI Study 3.0 2.0 1.0 hs-CRP (mg/dL) Months 01236 Cushman M et al. Circulation 1999; 100: 717-722. CEE + MPA cyclic CEE + MPA continuous CEE + MP CEE Placebo

34 Post-menopausa Rischio coronarico doppio nelle donne in menopausa chirurgica non trattate con terapia sostitutiva (Nurses Health Study) Studi epidemiologici mostrano una riduzione di eventi coronarici e della mortalità totale nelle donne trattate con terapia sostitutiva in post-menopausa Ma lo studio HERS (2.700 pazienti in prevenzione secondaria) non ha mostrato benefici dal trattamento sostitutivo

35 Log rank P=0.91. *Combined incidence of nonfatal MI and CHD death. 0.625 mg conjugated equine estrogens plus 2.5 mg medroxyprogesterone acetate. Hulley S et al. JAMA. 1998;280:605-613. HERS: Combined HRT Does Not Reduce Primary CHD End Points* Estrogen-Progestin* Placebo 0 (2,763) 1 (2,631) 2 (2,506) 3 (2,392) 4 (1,435) 5 (113) Incidence (%) Follow-up, yr (No. at risk)) 0 5 10 15

36 HERS: Combined HRT Does Not Decrease All-Cause Mortality Log rank P=0.56 *0.625 mg conjugated equine estrogens plus 2.5 mg medroxyprogesterone acetate. Hulley S et al. JAMA. 1998;280:605-613. Incidence (%) Follow-up, yr (No. at risk) 0 5 10 15 0 (2,763) 1 (2,720) 2 (2,666) 3 (2,595) 4 (1,590) 5 (130) Estrogen-Progestin* Placebo

37 Effetto della pravastatina sui livelli di PCR nella prevenzione primaria e secondaria: PRINCE Prevenzione Primaria Variazione della PCR, % Prevenzione Secondaria * * * ** Albert MA et al. JAMA 2001;286:64-70. 12 settimane vs. basale 24 settimane vs. basale 24 sett. ITT vs. placebo *p<.001 vs. basale **p<.005 vs. basale

38 Adapted from Ridker PM et al. - Circulation 1999; 100: 230-235. Pravastatina Placebo Concentrazione media di hs-PCR (mg/dl) –21.6% (P=0.007) 0.25 0.24 0.23 0.22 0.21 0.20 0.19 0.18 Basale5 Anni Effetto a lungo termine della pravastatina sulla hs-PCR: CARE

39 Infiammazione, Pravastatina e rischio relativo di eventi coronarici ricorrenti: CARE Ridker PM et al. Circulation 1998; 98: 839-844. Pravastatina Rischio relativo Infiammazione Assente P Trend = 0.005 PlaceboPravastatinaPlacebo Infiammazione Presente

40 hs-PCR: Applicazioni cliniche potenziali In associazione allo screening lipidico nella valutazione di pazienti ad alto rischio per coronaropatia Valore prognostico nella sindrome coronarica acuta Strumento per migliorare il target della terapia con statine nella prevenzione primaria L infiammazione rappresenta un nuovo target per la prevenzione ed il trattamento delle malattie cardiovascolari.