Why Present Brugada? 1. Lots of us missed it.

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1 Why Present Brugada? 1. Lots of us missed it.
2. A new discovery- first described in 1992. 3. Drs. Josep, Pedro and Ramon Brugada.

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4 Sindrome di Brugada Pattern ECG tipo 1 spontaneo o dopo farmaci AA del I gruppo in associazione ad una delle seguenti condizioni: FV o TV polimorfa documentate Storia familiare di MI (età<45 anni) Presenza di ECG di tipo 1 in membri della famiglia Inducibilità di aritmie ventricolari con la SEP Sincopi o respiro agonico notturno

5 RELAZIONI TRA ECG E POTENZIALE D’AZIONE CELLULARE

6 SCN5A gene Codes for cardiac sodium channel that opens during phase 2 of the action potential. In Brugada, it opens poorly in RV epicardial cells. Autosomal dominant inheritance 20-30% of cases have anbl SCN5A gene. 80+ mutations, differing prognosis. 1 0mVolts 2 3 1 -85mVolts 4 4 4 Priori, S. G. et al. Circulation 1999;99:

7 GENESI DELLE ALTERAZIONI ELETTRICHE NELLA S. di Br.

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10 Mutazioni geniche nella S di Br.
(28% dei probandi) Mutazione SCN5Acodifica la subunità del canale per il Na (15% probandi ) Mutazione GPD 1Lcodifica l’enzima glicerolo 3 fosfato deidrogenasi 1 Mutazione CACNA 1ccodifica la subunità  del canale per il Ca Mutazione CACNB 2bcodifica la subunità  del canale per il Ca

11 Pattern ECG di Brugada indotto da farmaci
Farmaci antiaritmici: bloccanti i canali del Na bloccanti i canali del Ca betabloccanti Farmaci antianginosi: calcioantagonisti nitrati farmaci che aprono il canale del K Psicotropi: antidepressivi triciclici fenotiazine inibitori reuptake serotonina litio Altri farmaci: intossicazione da cocaina intossicazione da alcohol Anestetici locali: bupivacaina(per via epidurale)

12 Quadri ECG che simulano quello di Br
BBdx atipico Ipertrofia ventricolare sinistra Ripolarizzazione precoce Pericardite acuta Ischemia miocardica acuta e infarto miocardico acuto Embolia polmonare Varii tipi di anormalità del sistema nervoso centrale e autonomo Iperkaliemia,ipercalcemia ARVD/C Pectus excavatum Ipotermia Compressione meccanica del RVOT Cardioversione elettrica(transitoriamente) Deficienza di tiamina Distrofia muscolare di Duchenne Aneurisma aortico dissecante …

13 Caratteristiche differenziali Rip. precoce, S Br.,ARVD/C
S BRUGADA ARVD/C Cardiopatia strutturale NO NO (forme occulte ARVD) SI TV TV Poli./FV TV tipo BBS Catecol./sforzo Riduce pattern ECG Riduce pattern ECG ed aritmogenicità Aumenta aritmogenicità ECG durante RS STV4-V6 STV!-V3 (T) BBdx o J wave T V1-V4,BBdx, waves,QRS >110 ms in V1-V3 Mutazioni geniche 30% dei casi (SCN5A,GPD1L, CACNA1c, CACNB2b) 50% dei casi (DSP, PKP2, DSG2-68% ) Test all’ajmalina Pattern tipo 1 nel 100% dei casi Pattern tipo1 nel 16% dei casi (Peters et al.2004) SAECG-PT  RMN (infiltrazione adiposa) 20% (Papavassiliu et al.2004)

14 Genesi del pattern ECG di Brugada
Anomalia elettrica primaria (famiglia Brugada, Antzelevitch et al.) Anormalità strutturale del Vdx forma occulta di ARVD/C (Scuola di Padova,Papavassiliu et al , Tada et al ) Teoria ibrida:difetto elettrico primario che porta allo sviluppo di un difetto strutturale (Takkie et al.2004, Antzelevitch et al.2002). Parallelismo con rimodellamento elettrico atriale in corso di FA, miocardio ibernato.

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22 Pattern circadiano delle FV nella S Br Matsuo te al.: Eur Heart J 1999

23 S Br: fluttuazioni circadiane del sopraslivellamento di ST
Miyazaki et al.: JACC Stimolazione dei recettotri beta adrenergici, isoproterenolo: ST Litovsky,Antzelevitch et al.: Stimolazione muscarinica mediante Circ Res edrophonium evi: ST Acetilcolina: perdita del plateau del PA epi. Incremento ST  Aumento della eterogeneità elettrofisiol.

24 S Br: Fluttuazioni ECG con periodo ≥ 24h
Voltmann et al.: Eur Heart J 2006 43 pz, 310 ECG eseguiti nel corso di un FU mediano di 17.7 mesi Gruppo A- ECG tipo 1  ECG non diagnostico 15/43 (35%) Gruppo B-ECG permanentemente di tipo /43 (2%) Gruppo C-ECG non diagnostico  diagnostico /43 (19%) tempo mediano: 16gg, tempo massimo: 66gg. Gruppo D-ECG mai diagnostico /43 (47%)

25 Tempo cumulativo per il primo ECG diagnostico

26 S Br: fattori che possono influenzare il quadro ECG indipendentemente dalle fluttuazioni spontanee
Posizionamento degli elettrodi precordiali Uso di farmaci Temperatura corporea Relazione con i pasti (“full stomach test”)

27 OR(95%CI) Valori di p Tutti gli studi 1.495(0.05-4.06) 0.399
Odds ratios per l’incidenza di TV/FV spontanee nel corso del FU dei pazienti con S di Br sottoposti a SEP (n Paul et al.: Eur Heart J 2007) Inducibilità TV sost OR(95%CI) Valori di p Tutti gli studi 1.495( ) 0.399 Brugada et al. 10.002( ). <0.0001 eccetto Brugada 0.771( ) 0.364

28 Valore prognostico della SEP nei pz con S di Br asintomatici
182(25%) ind (75%) non ind Eventi aritmici 14(7,7%) (1,6%) FU= 34±40 mesi  tot 23(3%) Sens=60% Sp=76% VPP=7% VPN=98% Paul et al.:Eur Heart J 2007

29 Possibili cause alla base della discrepanza di risultati tra la casistica di Brugada e tutte le altre (Paul et al.:Eur Heart J 2007) Inclusione di pz con pattern ECG non di tipo 1 (~7.2%). Possibile ruolo di fattori genetici (non definito ). Variazioni della bilancia simpato vagale (fattore modulante). Popolazione del registro di Brugada selezionata sui casi più severi

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31 Possibili indicazioni alla SEP nei pz con pattern ECG di Brugada
Nei pz asintomatici per l’identificazione di quelli a rischio molto basso (≤1.6%)(?) Identificazione dei pz con aritmie SV sintomatiche. Studio delle sincopi a genesi non chiara

32 Markers prognostici non invasivi
Pesenza di PT al SAECG Sens 89% Spec 50% Ikeda et al.: JACC 2001 QTc >460 ms in V2 Tp-e ≥100 ms Tp-e disp.> 20 ms Sens 78% Spec 70% Sens 67% Spec 90% Hevia et al.: JACC 2006 aVR sign R≥3 mm R/q≥0.75 Sens 83% Spec 85% Sens 81% Spec 84% Bigi et al.: Heart Rhythm 2007 V2 QRS≥120 ms Sens 52% Spec 70% Junttila et al.: J Cardiovasc Electrophisiol 2008

33 Incidenza di aritmie atriali spontanee: 6%38% Inducibilità di aritmie atriali: 3%100%
Sindrome di Brugada ed aritmie atriali-FA Fattori favorenti: 1) aumento del tempo di conduzione inter -intratriale (Morita et al.:JACC 2002) 2) dispersione dei PR atriali (preminenza corrente Ito. Francis JACC.:2008) 3) prevalenza notturnaincremento attività vagale (Kusana.:JACC 2008) Prognosi: Stadio più avanzato della malattia. FA spontanea predittrice di FV (Kusano et all.: JACC 2008) Terapia: FA principale causa di shock inappropriati nei portatori di ICD.(14-41% vs 7-17% di shock appropriati). impatto favorevole con l’impiego di farmaci che aumentano la corrente del Ca (isoproterenolo, cilostazolo) o che inibiscono la corrente Ito.

34 Relazioni tra S di Br, sincope neuromediata e mutazione SCN5A
Parecchi case reports suggeriscono una associazione tra S di Br e sincope neuromediata. Uno studio clinico ha mostrato che il tilt test era positivo in 35 % dei pazienti con pattern ECG di Brugada. Disfunzione dei gangli simpatici presinaptici del cuore (Wichter et al 2002) Espressione di SCN5A nei neuroni intracardiaci del cane (Scornik 2006)

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36 Farmaci antiaritmici nella S di Br I
Chinidina: blocca la corrente Ito; elimina i rientri in fase 2; effetto vagolitico Belhassen 2004: chinidina 1500 mg/die; Hermida 2004: chinidina mg/die; Mitzurawo 2006: chinidina mg/die; prevenzione inducibiltà rispettivamente nel 88%,76%, 44%. Procainamide: proaritmia. Disopiramide: blocca i canali K+ ed anche Ito;effetto vagolitico. Farmaci AA classe 1C: proaritmia Farmaci AA classe 2: betabloccanti.Non prevengono la MI

37 Farmaci antiaritmici nella S di Br II
Classe 3-farmaci che bloccano la corrente Ik Amiodarone: riduce la dispersione transmurale dei PR (Sicouri 1997); sopprime il rientro in fase 2; riduce Ito (Yan 1996); antagonizza T3 ed il suo effetto sui canali del K+ (Guo 1997) Sotalolo: possibile inibizione di Ito; elimina il rientro in fase 2 (Glatter 2004). Classe 4-calcioantagonisti: proaritmia

38 Farmaci sperimentali con effetto antiaritmico nella S di Br
Tedisamil: blocca la corrente ik. Allunga il QT, possibili TP. Cilostazol: inibisce la PDE III.Sopprime Ito per aumento della FC e/o aumenta la ICa.Risultati contrastanti. Bepridil: Ca antagonista, blocca anche INa (cinetica rapida). Inibisce molti tipi di Ik, incluso Ito. Dimetil litospermato B: rallenta l’inattivazione di Ina. AVE 0118: somministrabile solo per via ev Altri farmaci/presidi utili Isoproterenolo: normalizza l’ECG del Brugada. Aumenta Ica.Utilizzato in corso di arrhythmicstorm. Overdreive pacing: le alte frequenze inibiscono Ito.Utilizzato in corso di arrhythmicstorm.