Dr.Mansueto Pardini Cardiologia O.Versilia

Presentazione sul tema: "Dr.Mansueto Pardini Cardiologia O.Versilia"— Transcript della presentazione:

1 Dr.Mansueto Pardini Cardiologia O.Versilia
STATINE E SINDROMI CORONARICHE ACUTE Dr.Mansueto Pardini Cardiologia O.Versilia

2 Definizione di SCA Infiammazione e/o infezione, rottura delle placche, trombosi, disfunzione endoteliale, e/o vasocostrizione ACS No aumento segmento ST STEMI NSTEMI Angina instabile (UA) Infarto del miocardio (MI) NQMI QwMI La SCA è caratterizzata da uno squilibrio fra l'apporto e la domanda di ossigeno al miocardio. Una infiammazione e/o una infezione possono indebolire la struttura del cappuccio fibroso che ricopre la placca aterosclerotica. La rottura o l'erosione di una placca aterosclerotica produce un riversamento nel sangue del suo contenuto ricco di lipidi e trombogenico, che da il via a una cascata di eventi complessa che culmina nella formazione di trombi occlusivi o non occlusivi. Il trombo ricco di piastrine può rilasciare una varietà di vasocostrittori, causando così una vasocostrizione nel punto di rottura della placca e aumentando lo squilibrio fra l'apporto e la domanda di ossigeno1 I pazienti con SCA sono divisi in categorie; quelli con STEMI persistente, che generalmente è sintomo di un'occlusione coronarica acuta totale, e quelli che non presentano un aumento del segmento ST persistente.1 Questi ultimi possono essere ulteriormente divisi in quelli con UA o NSTEMI2 Anche i pazienti con infarto del miocardio (MI) sono divisi in categorie sulla base della presenza o dell'assenza della necrosi del miocardio, che porta a dei cambiamenti nel complesso QRS (MI senza Q, MI con Q)3 Le possibilità di trattamento variano in base alla categoria di SCA. Per i pazienti con UA o NSTEMI, le opzioni di trattamento comprendono agenti anti-ischemici (-bloccanti, nitrati, attivatori dei canali potassio, e inibitori dei canali calcio), terapia antitrombina (eparina, eparina a basso peso molecolare, e inibitori diretti della trombina), agenti anticoagulanti (aspirina, tienopiridine, inibitori delle glicoproteine IIb-IIIa), trattamento fibrinolitico, rivascolarizzazione coronarica, terapia ipolipidemizzante, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) 1,2 Per i pazienti con STEMI è indicato il ristabilimento rapido del flusso coronarico con trattamento fibrinolitico e/o angioplastica primaria1 References: 1. Bertrand ME, Simoons ML, Fox KAA, et al. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2002;23: Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina) Available at: 3. Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee. Myocardial infarction redefined—a consensus document of the Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction. Eur Heart J. 2000;21: Opzioni di trattamento: agenti anti-ischemici, terapia di antitrombina, agenti anticoagulanti, trattamento fibrinolitico, rivascolarizzazione coronarica, terapia ipolipidemizzante, ACE inibitori Opzioni di trattamento: ricanalizzazione rapida con trattamento fibrinolitico o angioplastica primaria STEMI= MI con aumento segmento ST; NSTEMI= MI senza aumento del segmento ST; NQMI= MI senza onda Q; QwMI= MI con onda Q; ACE= enzima convertitore dell'angiotensina. Bertrand ME et al. Eur Heart J. 2002;23: ; Braunwald E et al. ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines

3 Substrato fisiopatologico delle SCA

4 Incidenza di SCA nei principali Paesi
Incidenza in USA nel 2002 Incidenza nel 2002 nei principali mercati non-USA Nel 2002, negli USA, pazienti soffrivano di ACS, di cui con UA, con NSTEMI, e con STEMI1 Il tasso di incidenza della ACS negli USA è di 0,19%, simile a quello osservato nel Regno Unito (0,18%) e molto più alto di quello osservato in Giappone (0,10%), Francia (0,10%), Germania (0,13%), Italia (0,06%), e Spagna (0,12%)1 Reference: 1. Treatment Algorithms: Acute Coronary Syndromes. Datamonitor Source: Datamonitor

5 Mortalità per IM A (Dati USA)
1,4 milioni di ricoveri per UA/NSTEMI / anno STEMI la mortalita precoce per IMA e del 30% a trenta giorni Più della metà muore in n sede pre - ospedaliera entro la prima ora , senza aver ricevuto assistenza. Sebbeme il tasso di mortalità ospedaliero si è ridotto del 30% negli ultimi 20 anni un paziente ogni 25 sopravvissuti muore entro l’anno in particolare pazienti over 75. E Braunwald Harrisons Principles of internal medicine 16° ed.

6 Mortalità per IHD (migliaia)
La mortalità per malattia ischemica del cuore (IHD) è alta e aumenterà nei prossimi 20 anni La mortalità regionale per IHD tra il 1990 e il 2020 Mortalità per IHD (migliaia) Il carico globale della malattia ischemica del cuore (IHD) è alto e crescerà in futuro, in particolar modo fra le nazioni in via di sviluppo1 L'incidenza crescente della IHD nelle nazioni in via di sviluppo potrebbe essere collegata all'urbanizzazione, all'adozione dello stile di vita e della dieta occidentali, e all'aumento della prevalenza di fattori di rischio quali l'obesità, il diabete, la dislipidemia e l'ipertensione1 Reference: 1. Yusuf S, Reddy S, Ounpuu S, et al. Global burden of cardiovascular diseases. Part 1: general considerations, the epidemiologic transition, risk factors, and impact of urbanization. Circulation ;104: EME=mercati con economie stabili; FSE=economia ex socialiste; OAI=altri paesi asiatici e isole del Pacifico; SSA=Africa sub-sahariana; LA=America Latina; Mid East=Medio Oriente. Yusuf S et al. Circulation. 2001;104:

7 La malattia coronarica (CHD) è associata con alti costi diretti e indiretti in USA e in Europa
Costi diretti e indiretti di CHD Europa USA In generale, la malattia cardiaca coronarica (CHD) rappresenta un carico economico importante Negli USA, nel 2005, il costo totale della malattia cardiovascolare (CVD) e dell'ictus è stato stimato in $393.5 miliardi.1 Di questa cifra, la CHD conta per $142.1 milioni. Il principale costo diretto è la cura ospedaliera ($77.7 miliardi), seguito dall'assistenza infermieristica domiciliare, dai costi dei medici, e dalle cure domiciliari ($42.4 miliardi). I costi indiretti – come la perdita di produttività collegata alla comorbidità o alla mortalità — pesa per $115.3 miliardi del costo totale Schemi simili si osservano nelle nazioni europee2 References: 1. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics—2005 Update. Dallas, Texas: American Heart Association; Petersen S, Peto V, Rayner M, et al. European cardiovascular disease statistics. Oxford, England: University of Oxford, Department of Public Health; 2005. L'American Heart Association (AHA) definisce la CHD come malattia coronarica che include infarto acuto del miocardio (AMI), altre ischemie acute (coronariche), angina pectoris, malattia cardiovascolare aterosclerotica (CVD), e tutte le altre forme di malattia cardiaca(ICD/ ,429.2; ICD/ ). La CHD non è definita in maniera specifica nelle fonti europee. Source: AHA Heart Disease and Stroke Statistics, 2005 Update; Petersen S et al. European cardiovascular disease statistics

8 I FATTI

9 I FATTI STUDI OSSERVAZIONALI

10 Studi osservazionali suggeriscono benefici potenziali della terapia ipolipidemizzante in SCA
1-anno OR 0.58, P<.0001 38† 10,288 OPUS-TIMI 16 30-giorni OR 0.49, P=.004 23† 1616 PRISM 90-giorni HR 1.08, mortalità 1-anno HR 0.99 47† 12,365 SYMPHONY & SYMPHONY II 6-mesi OR 0.48, P<.0001 18‡ 20,809 PURSUIT/ GUSTO IIb Durante ospedalizzazioneOR 0.87, P>.05 15,481* GRACE Durante ospedalizzazione OR 0.23, P<.001 14.8† 148,106* NRMI 4 28† Pazienti in terapia ipolipidemizzante (%) 1-anno OR 0.75, P=.001 19,599 Swedish Register (RIKS-HIA) Riduzione del rischio osservata con terapia ipolipidemizzante Pazienti (N) Studio I risultati di diversi studi osservazionali suggeriscono i benefici potenziali associati a una terapia di riduzione dei lipidi (principalmente con statine) in pazienti con ACS. Questi benefici sono stati osservati già durante il periodo di ospedalizzazione fino a 1 anno di follow up1,2 Il Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) è un database prospettico, osservazionale di pazienti ammessi in diversi ospedali per ACS tra l'aprile 1999 e il settembre Dei pazienti che precedentemente non erano trattati con statine, 5959 (38%) hanno iniziato la terapia durante la degenza in ospedale. L'uso di una terapia a base di statine è associata alla riduzione della mortalità (odds ratio [OR], 0.38) e dell'endpoint primario combinato composto da morte, infarto del miocardio e ictus (OR, 0.87)1 Un altro database prospettico, osservazionale è il National Registry of Myocardial Infarction (NRMI 4), che ha arruolato pazienti con AMI dal luglio 2000 al gennaio 2002 in 1230 ospedali statunitensi. Dei pazienti non trattati precedentemente con statine, 21,978 (14.8%) hanno iniziato la terapia in ospedale. Il trattamento con statina nelle 24 ore successive all'ospedalizzazione è associata a una riduzione sostanziale della mortalità intra-ospedaliera(OR, 0.23)2 Lo studio Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Management (PRISM) ha esaminato l'impatto delle statine sul tasso di eventi cardiaci in 1616 pazienti con malattia coronarica (CAD) e dolore al torace nelle 24 ore precedenti l'ospedalizzazione. La terapia di riduzione dei lipidi è stata iniziata in ospedale nel 38% di questi pazienti. Tale terapia è associata a una riduzione del 51% del tasso di eventi in 30 giorni (P=.004) rispetto a pazienti che non prendono statine3 Lo studio Sibrafiban vs Aspirin to Yield Maximum Protection from Ischemic Heart Events Post-Acute Coronary Syndromes (SYMPHONY) ha arruolato pazienti con ACS, Di questi il 52% ha ricevuto una terapia di riduzione dei lipidi e il 47% una statina. Né il tasso di mortalità a 90 giorni né quello a 1 anno sono risultati significativamente differenti fra il gruppo che aveva ricevuto una terapia precoce a base di statine e quello che non aveva ricevuto statine4 Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy (PURSUIT/GUSTO) IIb insieme hanno coinvolto 20,809 pazienti con disturbi toracici e modificazioni dell'elettrocardiogramma (ECG) coerenti con l'ischemia del miocardio. Alle dimissioni una riduzione del 52% nel rischio di decesso a 6 mesi è stato osservato nel 18% dei pazienti che hanno ricevuto una terapia ipolipidemizzante (P<.0001)5 Oral Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition with Orbofiban in Patients with Unstable Coronary Syndromes (OPUS-TIMI 16) ha coinvolto 10,288 pazienti con ACS. Una riduzione del 42% nel rischio di morte durante il primo anno di follow-up è stato osservato fra pazienti che hanno ricevuto una terapia ipolipidemizzante6 The multicenter Swedish study, condotto dallo Swedish Register of Cardiac Intensive Care (RIKS-HIA), ha valutato l'associazione fra il trattamento con statina iniziato prima o al momento delle dimissioni ospedaliere e la mortalità a 1 anno dopo AMI. Lo studio ha coinvolto 19,599 pazienti, di cui una media del 28% ha ricevuto statina alle dimissioni (tra il 12% e il 48%). I pazienti che hanno ricevuto statina alle dimissioni hanno avuto un rischio di mortalità del 25% (P=.001) dopo 1 anno di follow-up7 References: 1. Spencer FA, Allegrone J, Goldberg RJ, et al, for the GRACE Investigators. Association of statin therapy with outcomes of acute coronary syndromes: the GRACE study. Ann Intern Med. 2004;140: Fonarow GC, Wright RS, Spencer FA, et al, for the National Registry of Myocardial Infarction 4 Investigators. Effect of statin use within the first 24 hours of admission for acute myocardial infarction on early morbidity and mortality. Am J Cardiol. 2005;96: Heeschen C, Hamm CW, Laufs U, et al. Withdrawal of statins increases event rates in patients with acute coronary syndromes. Circulation. 2002;105: Newby LK, Kristinsson A, Bhapkar MV, et al. Early statin initiation and outcomes in patients with acute coronary syndromes. JAMA. 2002;287: Aronow HD, Topol EJ, Roe MT, et al. Effect of lipid-lowering therapy on early mortality after acute coronary syndromes: an observational study. Lancet. 2001;357: Cannon CP, McCabe CH, Bentley J, et al. Early statin therapy is associated with markedly lower mortality in patients with acute coronary syndromes: observations from OPUS-TIMI 16. J Am Coll Cardiol. 2001;35:334A. 7. Stenestrand U, Wallentin L, for the Swedish Register of Cardiac Intensive Care (RIKS-HIA). Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA. 2001;285: GRACE=Global Registry of Acute Coronary Events; NRMI=National Registry of Myocardial Infarction; PRISM=Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Management; SYMPHONY=Sibrafiban vs Aspirin to Yield Maximum Protection from Ischemic Heart Events Post-acute Coronary Syndromes; PURSUIT=Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy; GUSTO=Global Use of Streptokinase or t-PA for Occluded Coronary Arteries; OPUS-TIMI=Oral glycoprotein IIb/IIIa inhibition with orbofiban in patients with unstable coronary syndromes; RIKS-HIA=Register of Information and Knowledge About Swedish Heart Intensive Care Administration. *Pazienti precedentemente non trattati con statine; †Solo terapia con statine; ‡qualsiasi terapia di riduzione dei lipidi;; OR=odds ratio; HR=hazard ratio. Stenestrand U et al. JAMA. 2001;285: ; Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol. 2001;35:334A; Heeschen C et al. Circulation. 2002;105: ; Newby LK et al. JAMA. 2002;287: ; Aronow HD et al. Lancet. 2001;357: ; Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140: ; Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96:

11 Include 200 Ospedali in 28 diversi Paesi che arruolano
GRACE “ Global Registry of Acute Coronary Events” Fox KAA Goodman SG et al . Database Internazionale osservazionale sulla prognosi dei pazienti che vengono ricoverati con Sindrome Coronarica Acuta . Include 200 Ospedali in 28 diversi Paesi che arruolano N°> pz.i/anno

12 Diagnosi finale di SCA a seconda del trattamento con statine
GRACE*: i pazienti pre-trattati con statine hanno maggiori comorbidità ma condizioni meno severe al momento del ricovero Diagnosi finale di SCA a seconda del trattamento con statine I pazienti con SCA e precedentemente in cura con statine presentavano più condizioni di comorbidità rispetto ai pazienti non in trattamento con statine 100 90 18% 80 38% 70 30% 9.5% 30.0% CABG 9.6% 31.9% PCI 25.0% 86.2% Iperlipidemia 58.7% 74.1% Ipertensione 9.9% 14.5% PVD 20.2% 58.1% Pos. angiogramma 23.7% 35.8% Diabete 9.4% 13.5% TIA o ictus 28.2% 50.9% MI 52.6% 50% Fumo No uso precedente di statine Uso di statine lungo termine Condizioni di comorbidità 60 Pazienti (%) 50 30% 40 30 52% 20 Lo studio GRACE è un database prospettico, osservazionale che comprende pazienti con ACS provenienti da 94 ospedali di 14 nazioni, incluse Argentina, Australia, Austria, Belgio, Brasile, Canada, Francia, Germania, Italia, Nuova Zelanda, Polonia, Spagna, Regno Unito, e gli USA. Lo studio è stato disegnato per esaminare la relazione fra l'uso precedente e intraospedaliero precoce e il modo in cui si presentava e gli esiti della SCA1 In termini di età, i pazienti in cura con statine prima dell'evento erano paragonabili a quanti non assumevano statine; ma presentavano maggiori probabilità di avere una storia di comorbidità cliniche importanti come ipertensione, iperlipidemia, diabete o malattia vascolare1 La maggioranza dei pazienti che prendevano statine prima dell'evento indice si sono presentati con UA (52%), e solo il 18% presentava STEMI. Il 33% dei pazienti che non prendevano statine presentava UA, e il 38% STEMI1 Reference: 1. Spencer FA, Allegrone J, Goldberg RJ, et al, for the GRACE Investigators. Association of statin therapy with outcomes of acute coronary syndromes: the GRACE study. Ann Intern Med. 2004;140: 33% 10 Utilizzo precedente di statine Nessun uso precedente di statine UA NSTEMI STEMI TIA=attacco ischemico transiente; PVD=malattia vascolare periferica; PCI=intervento coronarico percutaneo; CABG=bypass aorto-coronarico. *GRACE è un database osservazionale a cui partecipano 94 ospedali in 14 nazioni. Questa analisi include pazienti con ACS arruolati da aprile a settembre 2002. Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:

13 GRACE: la terapia a base di statine migliora l'esito clinico di SCA
L'interruzione della terapia a base di statina è associata a esiti clinici peggiori in GRACE Secondo gli autori la terapia a base di statine (sia continuativa o iniziata durante il periodo di ricovero) può modulare i processi patofisiologici precoci e influenzare così positivamente l'esito dei pazienti con SCA1 Questa slide mostra gli esiti ospedalieri di pazienti con SCA a seconda del loro uso di statine. Con l'eccezione degli infarti avvenuti in ospedale, i pazienti che erano in terapia con statine e hanno continuato, o quelli che hanno iniziato la terapia in ospedale, avevano meno probabilità di sviluppare complicazioni gravi durante il ricovero o di andare incontro a morte, ictus o MI in ospedale (endpoint combinato dello studio)1 Con l'eccezione del IM in ospedale, l'interruzione della terapia a base di statine al momento dell'ammissione in ospedale è associata a peggiori esiti clinici. Questi dati suggeriscono che l'interruzione della terapia a base di statine cancella il loro effetto protettivo e può portare a un ritorno dei meccanismi patofisiologici responsabili delle complicazioni della SCA1 Reference: 1. Spencer FA, Allegrone J, Goldberg RJ, et al, for the GRACE Investigators. Association of statin therapy with outcomes of acute coronary syndromes: the GRACE study. Ann Intern Med. 2004;140: Adattato da Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140: VT=tachicardia ventricolare; VF=fibrillazione ventricolare

14 NRMI: L'uso di statina nelle prime 24 ore dopo IMA è associato a una riduzione di morbilità e mortalità intraospedaliera Eventi clinici per uso di statina * pzi Continuavano statine: SI/SI Iniziavano statine: NO/SI Non ricevevano statine : NO/NO Interrompevano statine: SI/NO Eventi clinici (%) * * * * * * * * * * L'effetto dell'uso delle statine sulla morbilità e mortalità precoci nelle prime 24 ore dall'ammissione in ospedale per AMI è stata analizzata usando le informazioni di pazienti contenute nel database NRMI. Sono stati confrontati gli eventi occorsi in ospedale ai pazienti che hanno ricevuto la terapia a base di statine prima dell'evento e hanno continuato a riceverle in ospedale; ai pazienti che hanno ricevuto statine solo una volta entrati in ospedale; ai pazienti che non hanno ricevuto un trattamento precoce a base di statine; e ai 9411 pazienti in cui la terapia con statine è stata interrotta1 L'assunzione della statina nelle prima 24 ore di ospedalizzazione è associata a una riduzione del rischio relativo (RRR) di morte del 77% rispetto alla non assunzione. In più, la mortalità in ospedale è ridotta del 69% nei pazienti in cui è stata continuata la terapia con statine rispetto a quelli che non hanno ricevuto il trattamento. Al contrario, i pazienti nei quali non è stata continuata la terapia con statina durante l'ospedalizzazione hanno un rischio di morte precoce leggermente superiore a quelli che non hanno mai ricevuto la terapia1 L'uso precoce della statina, indipendentemente dal fatto che sia iniziale o continuativo, è associato a una minore ricorrenza di arresto cardiaco, shock cardiogenico, rottura cardiaca, e tachicardia ventricolare (VT)/fibrillazione ventricolare (VF), ma non di AMI ricorrente1 Reference: 1. Fonarow GC, Wright RS, Spencer FA, et al, for the National Registry of Myocardial Infarction 4 Investigators. Effect of statin use within the first 24 hours of admission for acute myocardial infarction on early morbidity and mortality. Am J Cardiol. 2005;96: * * Rispetto al non uso, somministrare statina nelle prime 24 ore di ospedalizzazione porta a una riduzione della mortalità pari al 77% *P<.001 vs No/No pazienti. Yes/yes= pazienti che continuano la terapia con statina; no/yes= pazienti appena inseriti nella terapia con statine; no/no=pazienti che non hanno ricevuto statina né prima né durante le prime 24 ore di ospedalizzazione; yes/no=pazienti in cui la terapia con statina è stata interrotta. Adattato da Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96:

15 Conclusioni Il trattamento con statine prima delle dimissioni è associato a una riduzione della morte e degli eventi clinici in ospedale e fino a 1 anno di follow- up In pazienti precedentemente trattati con statine, l'interruzione della terapia è associato a peggiori esiti clinici I dati degli studi GRACE e NRMI indicano che la terapia con statina influisce favorevolmente sulla severità della manifestazione e sugli esiti clinici rilevati in ospedale. Questi studi suggeriscono che l'interruzione delle statine dopo il ricovero ospedaliero peggiora gli esiti clinici1,2 Altri studi osservazionali (PRISM, PURSUIT/GUSTO IIb, OPUS-TIMI 16, RIKS-HIA) hanno dimostrato che l'inizio di una terapia ipolipidemizzante in ospedale o al momento delle dimissioni è associata a una riduzione del rischio di morte e di eventi clinici3-6 Il pretrattamento con statine riduce inoltre la necrosi del miocardio e può migliorare gli esiti dopo PCI7 Insieme questi dati indicano che la terapia a base di statina – sia se sia stata iniziata prima del ricovero per SCA o in ospedale — può migliorare in maniera sostanziale gli esiti della SCA. References: 1. Spencer FA, Allegrone J, Goldberg RJ, et al, for the GRACE Investigators. Association of statin therapy with outcomes of acute coronary syndromes: the GRACE study. Ann Intern Med. 2004;140: Spencer FA, Fonarow GC, Frederick PD, et al. Early withdrawal of statin therapy in patients with non-ST- segment elevation myocardial infarction: National Registry of Myocardial Infarction. Arch Intern Med ;164: Heeschen C, Hamm CW, Laufs U, et al. Withdrawal of statins increases event rates in patients with acute coronary syndromes. Circulation. 2002;105: Newby LK, Kristinsson A, Bhapkar MV, et al. Early statin initiation and outcomes in patients with acute coronary syndromes. JAMA. 2002;287: Aronow HD, Topol EJ, Roe MT, et al. Effect of lipid-lowering therapy on early mortality after acute coronary syndromes: an observational study. Lancet. 2001;357: Cannon CP, McCabe CH, Bentley J, et al. Early statin therapy is associated with markedly lower mortality in patients with acute coronary syndromes: observations from OPUS-TIMI 16. J Am Coll Cardiol. 2001;35:334A. 7. Stenestrand U, Wallentin L, for the Swedish Register of Cardiac Intensive Care (RIKS-HIA). Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA. 2001;285: Chang SM, Yazbek N, Lakkis NM. Use of statins prior to percutaneous coronary intervention reduces myonecrosis and improves clinical outcome. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62: Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140: : Spencer FA et al Arch Intern Med. 2004;164: ; Chang SM et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62:

16 Studi controllati randomizzati
I FATTI Studi controllati randomizzati Questa sezione presenta recenti studi clinici randomizzati – compreso il Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) e il Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE IT) — che mostrano come la terapia con statina, se iniziata subito dopo l'ospedalizzazione per SCA, migliora gli esiti

17 TRIAL CLINICI RANDOMIZZATI STATINE IN SCA
MIRACLE Miocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering Trial (2001) FLORIDA -Fluvastatin On Risck Diminishment after Acute Miocardial Infarction trial (2002) PACT Pravastatin in Acute Coronary Treatment (2004) A to Z Aggrastat to Zocor trial (2004) PROVE.IT Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) (2005)

18 TRIAL CLINICI IN STATINE IN SCA

19 I primi studi importanti sulle statine escludevano i pazienti con SCA
4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) I primi studi di riferimento su statina, inclusi Atorvastatin VErsus Revascularization Treatments (AVERT), Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID), Cholesterol and Recurrent Events (CARE), e Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), hanno escluso i pazienti con SCA recenti1-4 Lo studio 4S ha incluso pazienti che avevano avuto eventi acuti nei 6 mesi precedenti l'arruolamento. Il protocollo dello studio CARE richiedeva che i pazienti non avessero avuto AMI nel corso dei tre mesi precedenti la randomizzazione. I criteri di esclusione nello studio LIPID includevano qualsiasi evento medico o chirurgico significativo nei 3 mesi precedenti all'entrata nello studio. In AVERT, i pazienti che avevano avuto un IM o un episodio di UA nelle 2 settimane precedenti la visita iniziale sono stati esclusi dalla randomizzazione1-4 References: 1. McCormick LS, Black DM, Waters D, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a trial comparing aggressive lipid lowering with Atorvastatin Versus Revascularization Treatments (AVERT). Am J Cardiol. 1997;80: Long-Term Intervention With Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med. 1998;339: Lewis SJ, Moye LA, Sacks FM, et al. Effect of pravastatin on cardiovascular events in older patients with myocardial infarction and cholesterol levels in the average range: results of the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) trial. Ann Intern Med. 1998;129: Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344: 1 2 3 4 5 6 Tempo dell'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE=Cholesterol and Recurrent Events; LIPID=Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; AVERT=Atorvastatin VErsus Revascularization Treatments. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344: Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: ; McCormick LS et al. Am J Cardiol. 1997;80:

20 MIRACL è stato il primo studio controllato randomizzato a esaminare il beneficio della terapia a base di statina per i pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) Lo studio MIRACL è stato il primo trial clinico randomizzato controllato a includere pazienti con SCA1 I pazienti eligibili sono stati assegnati casualmente a ricevere o atorvastatina 80 mg o il placebo corrispondente entro le prime ore di ospedalizzazione per dolore o disturbo toracico che durasse almeno 15 minuti a riposo o durante esercizio fisico minimo1 Reference: 1. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al, for the MIRACL Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA. 2001;285: 1 2 3 4 5 6 Tempo dell'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) MIRACL=Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344: ; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: ; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341: Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:

21 MIRACL: disegno dello studio
Caratteristiche pazienti Uomini e donne 18 anni UA o AMI TC 270 mg/dL Escluse le rivascolarizzazioni coronariche pianificate/anticipate Atorvastatina 80 mg (n=1538) 3086 pazienti 24-96 ore (mediana 63 ore) Placebo (n=1548) Lo studio MIRACL, randomizzato, controllato con placebo, è stato disegnato per determinare se il trattamento con atorvastatina 80 mg, iniziato da 24 a 96 ore dopo un evento coronarico acuto, riduca la mortalità e gli eventi ischemici non fatali. I pazienti sono stati seguiti per 16 mesi1 Uomini e donne inclusi nello studio dovevano avere 18 anni, UA o AMI non Q, e livelli totali di colesterolo (TC) 270 mg/dL. In entrambi i gruppi, la media del colesterolo LDL alla baseline è stata di 124 mg/dL. UA è stata definita come dolore toracico o disturbo per almeno 15 minuti a riposo o sotto sforzo minimo nelle prime 24 ore dal ricovero ospedaliero. AMI non Q è stato diagnosticato sulla base dei livelli elevati di creatinina chinasi (ECK) o della banda della frazione del suo isoenzima (MB), o dall'aumento dei livelli di troponina superiore al doppio dell'ULN. I pazienti che avevano pianificato una rivascolarizzazione coronarica sono stati esclusi1 I pazienti sono stati seguiti per 16 settimane per valutare l'occorrenza dell'endpoint principale combinato (morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia del miocardio sintomatica ricorrente con ricovero)1 Reference: 1. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA. 2001;285: 16 settimane Endpoint principale di efficacia Composto di morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia del miocardio sintomatica ricorrente con ricovero Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285: TC=colesterolo totale

22 Occorrenza dell'endpoint primario combinato*
MIRACL: In pazienti con SCA Atorvastatina riduce la ricorrenza di eventi ischemici in maniera significativa 20 15 10 5 Occorrenza dell'endpoint primario combinato* 16% RRR nell'endpoint triplo combinato Incidenza totale(%) Placebo n=1548 P=.048 RR: 0.84 Atorvastatina (80 mg) n=1538 Tendenza favorevole Rispetto a placebo, atorvastatina 80 mg ha ridotto significativamente la ricorrenza di eventi ischemici in pazienti con SCA del 16% durante le 16 settimane di follow- up (P=.048)1 La riduzione maggiore del rischio si è verificata per l'ischemia sintomatica acuta con ri- ospedalizzazione (26%; P=.02)1 Reference: 1. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA. 2001;285: 4 8 12 16 Tempo dalla randomizzazione (settimane) *End poin primario combinato=morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia ricorrente sintomatica del miocardio con ricovero d'urgenza RRR=riduzione del rischio relativo. Adapted from Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:

23 MIRACL: ictus fatali e non fatali
Incidenza totale (%) 2 Placebo 1.6% 1.5 1 Atorvastatina 0.8% Rischio relativo= 0.50  50%, p=0.045 0.5 Lo studio MIRACL ha stabilito per la prima volta la riduzione significativa dell'ictus fatale e non fatale nel gruppo atorvastatina rispetto al gruppo palcebo(p=0.045)1 Questo risultato conferma che il trattamento intensivo precoce a base di statine dopo una sindrome coronarica acuta (SCA) è uno strumento efficace per ridurre gli ictus Reference: 1. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA. 2001;285: 4 8 12 16 Tempo dalla randomizzazione (settimane) Tendenza favorevole Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:

24 MIRACL: La riduzione assoluta nel numero degli ictus raggiunta durante 16 settimane dello studio MIRACL è simile alla riduzione raggiunta dopo circa 5 anni negli studi CARE e LIPID Il trattamento intensivo precoce a base di statina dopo sindrome coronarica acuta (SCA) è un mezzo efficace di riduzione dell'ictus. L'occorrenza dell'ictus fatale e non fatale sia dello studio Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL), studio di 16 settimane con atorvastatina 80 mg o placebo dopo ACS, sia del Cholesterol and Recurrent Events (CARE) e del Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID), studi di pravastatina 40 mg o placebo in pazienti con malattia aorto-coronarica stabile, è riportata sullo stesso asse. La riduzione assoluta dell'ictus raggiunta durante le 16 settimane di MIRACL è simile a quella raggiunta dopo circa 5anni di trattamento randomizzato negli ultimi due studi. Adapted from Schwartz GG et al. Am J. Cardiol ; 96(Suppl.): 45F-53F

25 Studio Florida Fluvastatin On Risck Diminishment after Acute Miocardial Infarction trial(2002)
540 pazienti randomizzati a Fluvastatina contro placebo Primi 10 giorni da un IMA. End point compositi Ischemia all’ECGD a 12 mesi Eventi cliinici maggiori ( morte , ricorrenza di IMA e rivascolarizzazione) Non rilevati effetti su ischemia ed eventi clinici Una post Hoc analisi ha rilevato una riduzione di end point primari nei pazienti che avevano un importante ischemia all’inizio del trial. La riduzione delle LDL era nettamente minore rispetto rispetto allo stesso braccio negli altri trial

26 TRIAL CLINICI IN STATINE IN SCA

27 Tempo dall'evento coronarico (mesi)
Lo studio PROVE IT ha messo a confronto la riduzione dei lipidi intensiva con quella moderata in pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) PROVE IT (N=4162) Lo studio PROVE IT ha messo a confronto i benefici clinici di un abbassamento intensivo dei lipidi ottenuto con atorvastatina 80 mg con quello moderato dovuto a pravastatina 40 mg1 I pazienti eligibili dovevano essere stati ricoverati per AMI o UA entro 10 giorni dalla randomizzazione1 Reference: 1. Cannon CP, McCabe CH, Belder R, et al. Design of the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE IT) —TIMI 22 trial. Am J Cardiol. 2002;89: 1 2 3 4 5 6 Tempo dell'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) PROVE IT=Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344: ; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: ; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285: ; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:

28 PROVE IT: disegno dello studio
Caratteristiche pazienti Uomini e donne 18 anni Ricoverati con AMI o UA ad alto rischio TC 240 mg/dL Condizioni stabili, arruolati dopo PCI, se pianificato Atorvastatina 80 mg (n=2099) 4162 pazienti 10 giorni Pravastatina 40 mg (n=2063) Lo studio PROVE IT (realizzato con il contributo di Bristol-Myers Squibb e Sankyo) ha messo a confronto l'efficacia di una terapia intensiva a dose massiccia di atorvastatina (80 mg) con una terapia a dose standard di pravastatina (40 mg) nel ridurre l'incidenza di morte e di eventi coronarici maggiori in pazienti ricoverati per SCA (AMI con o senza sopraslivellamento del tratto ST o rischio elevato di UA) nel corso dei 10 giorni precedenti l'inizio dello studio. I pazienti per essere arruolati dovevano avere i livelli di TC 240 mg/dL ed essere in condizioni stabili dopo rivascolarizzazione percutanea, se pianificata. Il colesterolo LDL mediano alla baseline era di 106 mg/dL. I pazienti eligibili sono stati assegnati in maniera casuale a ricevere o una dose alta di atorvastatina (80 mg) o una dose standard di pravastatina (40 mg), e sono stati seguiti per un periodo che va dai 18 ai 36 mesi successivi. La misura di efficacia principale è stata l'intervallo di tempo dalla randomizzazione al primo evento cardiaco maggiore – morte per qualsiasi causa, IM, UA documentato che richiede riospedalizzazione, rivascolarizzazione e ictus1 Reference: 1. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350: 18-36 mesi Endpoint principale di efficacia Composto di morte per qualsiasi causa, MI, UA documentato con ricovero, rivascolarizzazione, e ictus Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:

29 PROVE IT: benefici precoci e consistenti di Atorvastatina rispetto a Pravastatina
Occorrenza di endpoint principali combinati (morte, IM, UA con ricovero, rivascolarizzazione, ictus) Morte o eventi cardiovascolari maggiori (%) 16% RRR in endpoint combinato P=.005 5 10 15 20 25 30 Pravastatina (40 mg) n=2063 Atorvastatina (80 mg) n=2099 All'endpoint dello studio, i pazienti che avevano ricevuto atorvastatina 80 mg hanno fatto osservare una riduzione della mortalità o di eventi CV del 16% rispetto a quanti avevano ricevuto pravastatina 40 mg1 Il beneficio di atorvastatina è emerso durante i primi 30 giorni ed è rimasto invariato durante tutto lo studio1 Reference: 1. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350: 24 30 27 21 9 6 3 18 15 12 Follow-up (mesi) Adattato da Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:

30 Studio PROVE IT-TIMI (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) Caratteristiche basali dei pazienti (2) Pravastatin Atorvastatin CARDS was planned to be a 4-year minimum, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The study investigated whether treatment with atorvastatin 10 mg/day compared with placebo would reduce the incidence of major cardiovascular events or revascularization procedures in type 2 diabetic patients without established CHD. Enrollment took place at 132 sites in the UK and Ireland. Study participants were patients with type 2 diabetes and no history of CHD or myocardial infarction. Eligible patients were also required to have: at least one CHD risk factor in addition to diabetes (i.e. smoking, hypertension, low HDL-C levels, family history of premature CHD, age) LDL-C levels ≤160 mg/dL triglyceride levels ≤600 mg/dL. After a 6-week placebo-baseline period, 2838 patients were randomized to receive either atorvastatin 10 mg/day or placebo. Randomization was completed in June Follow-up was initially planned to be end point driven, completing after the occurrence of 304 primary end points (intended to take approximately 4 years). However, as a result of a significant benefit demonstrated by atorvastatin, the independent steering committee of CARDS stopped the trial 2 years earlier than planned. N Engl J Med. April 2004;350

31 Valori LDL.C dall’arruolamento al termine dello studio
Media LDL-C 95 (79, 113) 62 (50, 79) 120 100 Pravastatin 40mg 21% 80 LDL-C (mg/dL) 60 Atorvastatin 80mg 49%  40 P<0.001 20 <24h Rand. 30 gg 4 Mesi. 8 Mesi. 16 Mesi. finale

32 PROVE IT sottoanalisi: la terapia intensiva con Atorvastatina produce benefici nel breve e nel lungo termine in pazienti con SCA Occorrenza di endpoint triplo combinato (morte, IM, o riospedalizzazione per SCA ricorrente) Randomizzazione a 30 giorni Mese 6 fino a fine dello studio 5 28% RRR endpoint triplo combinato 6 12 18 24 P=.003 Mesi successivi alla randomizzazione Patients (%) 2 4 8 10 n=1752 n=1812 28% RRR endpoint triplo combinato 4 n=2063 P=.046 Pazienti (%) 3 n=2099 2 Ray et al hanno condotto un'analisi post hoc per valutare gli effetti precoci (30 giorni dalla randomizzazione) e tardivi (6-24 mesi) di una terapia intensiva (atorvastatina 80 mg) e di una moderata (pravastatina 40 mg) sull'endpoint triplo combinato di morte, MI, o riospedalizzazione per MI ricorrente1 L'endpoint combinato si è verificato nel 3.0% dei pazienti nel gruppo atorvastatina 80 mg vs 4.2% dei pazienti nel gruppo pravastatina 40 mg, con una RRR del 28% (P=.046). La curva di Kaplan-Meier ha iniziato a divergere approssimativamente dopo 15 giorni e il beneficio di una terapia intensiva con statina è iniziata ad essere significativa dopo 30 giorni1 Nei pazienti stabili (6 mesi dopo ACS), il trattamento con atorvastatina 80 mg è sfociato in un 28% di RRR all'endpoint triplo combinato in confronto a pravastatina 40 mg; 9.6% vs 13.1% (P=.003). I pazienti con LDL-C <125 mg/dL hanno avuto un significativo 24% di RRR nell'endpoint triplo combinato (P=.04)1 Quindi, la terapia intensiva precoce è efficace in pazienti che hanno avuto da poco un evento coronarico acuto. Anche i pazienti stabili hanno evidenziato, lungo un periodo di 24 mesi di follow up, una riduzione degli eventi clinici con una dose alta di atorvastatina. Gli autori suggeriscono che, in pazienti con SCA, la terapia intensiva a base di statina dovrebbe essere iniziata in ospedale e continuata a lungo termine 1 Reference: 1. Ray KK, Cannon CP, McCabe CH, et al, for the PROVE IT-TIMI 22 Investigators. Early and late benefits of high-dose atorvastatin in patients with acute coronary syndromes. Results from the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy—Thrombolysis In Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) Trial. J Am Coll Cardiol ;46: 1 5 10 15 20 25 30 Giorni successivi alla randomizzazione Atorvastatina 80 mg Pravastatina 40 mg Adattato da Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:

33 Tempo all'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi)
Lo studio Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) esamina gli effetti della somministrazione di Pravastatina nelle prime 24 ore di SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) PROVE IT (N=4162) PACT (N=3408) Lo studio Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) ha esaminato gli effetti della somministrazione di pravastatina nelle prime 24 ore dall'esordio dei sintomi in pazienti con UA, NSTEMI, o STEMI1 Reference: 1. Thompson PL, Meredith I, Amerena J, et al. Effect of pravastatin compared with placebo initiated within 24 hours of onset of acute myocardial infarction or unstable angina: the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial. Am Heart J. 2004;148:e2. 1 2 3 4 5 6 Tempo all'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344: ; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: ; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285: ; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: ; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;1:148:e2.

34 PACT: disegno dello studio
Caratteristiche pazienti Uomini e donne con UA, NSTEMI, o STEMI Esclusi se in terapia con statina prima dell'evento, con rivascolarizzazione coronarica o trapianto cardiaco pianificato Pravastatina 20 mg or 40 mg (n=1710) 3408 pazienti 24 ore Placebo (n=1698) 4 settimane La popolazione dello studio PACT include pazienti con UA, NSTEMI, o STEMI. I pazienti che prendevano statine prima dell'evento indice o che avevano pianificato una rivascolarizzazione o un trapianto cardiaco sono stati esclusi dallo studio 1 I pazienti sono stati assegnati casualmente a 4 settimane di trattamento con pravastatina 20 mg o 40 mg (n=1710) o a placebo (n=1698) nelle prime 24 ore di esordio dei sintomi1 L'endpoint principale dello studio PACT era la combinazione di morte per qualsiasi causa, AMI (altro rispetto all'evento indice), e riammissione in ospedale per angina pectoris instabile (UAP) durante il primo mese dopo la randomizzazione1 Reference: 1. Thompson PL, Meredith I, Amerena J, et al. Effect of pravastatin compared with placebo initiated within 24 hours of onset of acute myocardial infarction or unstable angina: the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial. Am Heart J. 2004;148:e2. Endpoint principale di efficacia Composto da morte per qualsiasi causa, AMI, e riammissione in ospedale con angina pectoris instabile (UAP) durante il primo mese dopo la randomizzazione Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2.

35 Occorrenza dell'endpoint principale combinato (morte, STEMI, NSTEMI)
PACT:CONCLUSIONI: si conclude che 20 to 40 mg di pravastatina può essere sicuramente somministrata durante 24 ore dall’insorgenza dei sintomi in un evento coronarico acuto, con un favorevole ma non significativo trend in outcome a 30 giorni confrontato con il placebo. Occorrenza dell'endpoint principale combinato (morte, STEMI, NSTEMI) Tasso totale(%) Placebo n=1698 6.4% RRR in endpoint combinato P=.48 Pravastatina (40 mg) n=1710 L'endpoint principale combinato si è verificato in 199 (11.6%) pazienti del gruppo pravastatina e 211 (12.4%) del gruppo placebo. A 30 giorni, si è osservata una riduzione del rischio relativa nell'endpoint principale combinato del 6.4% in favore di pravastatina. Questa differenza non è significativa (P=.48)1 Sebbene pravastatina possa essere somministrata in sicurezza ai pazienti nelle prime 24 ore dal momento dell'esordio dei sintomi di AMI o UAP, la terapia di 30 giorni con pravastatina non è associata a una riduzione significativa del tasso degli eventi compresi nell'endpoint principale rispetto a placebo1 Reference: 1. Thompson PL, Meredith I, Amerena J, et al. Effect of pravastatin compared with placebo initiated within 24 hours of onset of acute myocardial infarction or unstable angina: the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial. Am Heart J. 2004;148:e2. Tempo dalla randomizzazione (giorni) Adattato da Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2

36 Tempo all'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi)
La fase Z dello studio A to Z ha messo a confronto il trattamento moderato e intensivo con Simvastatina in pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) PROVE IT (N=4162) PACT (N=3408) Phase Z of A to Z (N=4497) Nello studio Phase Z of the Aggrastat to Zocor (A to Z), i pazienti con NSTEMI o STEMI, le cui condizioni fossero state stabili per almeno 12 ore consecutive nel corso dei 5 giorni successivi all'esordio dei sintomi, sono stati assegnati casualmente a trattamento moderato o intensivo con simvastatina1 Reference: 1. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes. JAMA. 2004;292: 1 2 3 4 5 6 Tempo all'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) A to Z=Aggrastat to Zocor. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344: ; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: ; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285: ; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: ; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;1:148:e2; de Lemos JA et al. JAMA.2004;292:

37 Fase Z dello studio A to Z: disegno dello studio
Caratteristiche pazienti 4497 pazienti Uomini e donne anni ACS, MI TC 250 mg/dL Rispondenti ai criteri stabilità Almeno 1 fattore di alto rischio per CVD + aumento biomarker cardiaci Simvastatina 80 mg Simvastatina 40 mg (n=2265) Placebo (n=2232) Simvastatina 20 mg 1 mese 4 mesi 24 mesi Lo fase A dello studio A to Z è un trial open-label di non inferiorità che mette a confronto enoxaparina ed eparina non frazionata in pazienti con NSTEMI che erano trattati con tirofiban e aspirina1 Questa slide mostra il disegno della fase Z dello studio A to Z. La fase Z è uno studio in doppio cieco disegnato per mettere a confronto l'inizio precoce di una terapia intensiva a base di statina con un inizio ritardato di una terapia meno intensiva in pazienti SCA1 I pazienti eligibili per lo studio avevano avuto NSTEMI o STEMI, livelli TC 250 mg/dL, ed erano stati stabilizzati durante la fase A del trial per almeno 12 ore consecutive durante i 5 giorni successivi all'esordio dei sintomi. In più, i pazienti avevano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio elevato: età superiore ai 70 anni, diabete mellito, storia precedente di malattia aorto-coronarica (CAD), malattia arteriosa periferica o ictus, angina ricorrente o evidenze di ischemia del miocardio, o livelli serici elevati di CKMB o troponina. La mediana dei livelli LDL-C alla baseline era di 111 mg/dL nel gruppo placebo e 112 mg/dL nel gruppo simvastatina1 Durante la randomizzazione, i pazienti sono stati assegnati casualmente a ricevere simvastatina 40 mg per 1 mese seguita da 80 mg per il periodo successivo o placebo per 4 mesi seguito da simvastatina 20 mg per il periodo successivo. Il follow-up è stato di 6-24 mesi e l'endpoint principale è la combinazione di morte CV, IM non fatale, riammissione per ASC, e ictus1 Reference: 1. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes. JAMA. 2004;292: Endpoint principale di efficacia Composto di morte CV, MI non fatale, riammissione per ACS, e ictus de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:

38 Tempo dalla randomizzazione (mesi)
A to Z:non ci sono differenze evidenti durante i primi 4 mesi tra i gruppi per gli end point primari (HR, 1.01; 95% CI, ; P =.89),ma dai 4 mesi alla fine dello studio l’end point primario è significativamente ridotto nel gruppo simvastatina da sola (HR, 0.75; 95% CI, ; P =.02). Occorrenza dell'endpoint principale combinato (morte cardiovascolare, IM non fatale, riammissione per SCA, e ictus) 20 Placebo + simvastatina (20 mg) n=2232 Tasso totale (%) 11% RRR in endpoint combinato 15 Simvastatina (40 mg, 80 mg) n=2099 P=0.02 HR 0.75 10 5 Sebbene la terapia precoce di simvastatina ad alte dosi sia associata a una riduzione dell'11% nell'endpoint principale combinato rispetto al trattamento tardivo a bassa dose, la differenza fra i due regimi non è statisticamente significativa1 La curva di sopravvivenza di Kaplan-Meier per i due regimi non diverge fino a circa 4 mesi dall'inizio della terapia, suggerendo che l'inizio precoce della terapia intensiva con simvastatina non migliora gli esiti rispetto all'inizio tardivo di un regime moderato in pazienti che hanno SCA o IM e 1 fattore di rischio CV aggiuntivo1 Reference: 1. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes. JAMA. 2004;292: Tendenza favorevole 4 8 12 16 20 24 Tempo dalla randomizzazione (mesi) Adattato da de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:

39 Una post Hoc analisi fra I primi 4 mesi fino alla fine del trial riportano un 25% di riduzione nell’end point primario per simva 40/80 Hazard Ratio per l’End Point Primario entro i primi 4 mesi dalla randomizzazione e tra 4 e 24 mesi James A. de Lemos, MD et al. Early Intensive vs a Delayed Conservative Simvastatin Strategy in Patients With Acute Coronary Syndromes (Phase Z of the A to Z Trial). JAMA. 2004;292:

40 Terapia con statine, dopo impianto di stent coronarico
6 Statine (n=3585) No Statine (n=935) 5 4 p<0,02 Mortalità (%) 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Mesi post-dimissione Schomig et al, J Am Coll Cardiol 2002

41 Il trattamento con statine prima di PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTIONS non primaria
Incidenza della mionecrosi periprocedurale* Sopravvivenza libera da eventi clinici 100 90 80 70 60 1 2 3 4 5 6 statine no statine log rank P=.015 Tempo (mesi) Sopravvivenza libera da eventi clinici (%) Pazienti (%) L'intervento coronarico percutaneo (PCI) può causare un danno meccanico vascolare, principio di una serie di eventi che possono portare a una trombosi acuta o restenosi1 Questa slide mostra i risultati di uno studio condotto su 119 pazienti sottoposti a PCI non primaria che hanno ricevuto statine prima del PCI (n=63) o non hanno ricevuto statine (n=56)2 Messi a confronto con pazienti che non hanno ricevuto statine prima di sottoporsi a PCI, quelli che avevano ricevuto statine presentavano maggiori probabilità di avere una storia di MI o rivascolarizzazione, iperlipidemia, ipertensione, e uso di ACE inibitori2 La mionecrosi è stata definita in questo studio come l'aumento della creatininfosfochinasi MB (CKMB) o CK >3 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità nelle 24 ore dopo PCI in pazienti senza MI recente, o 25% di aumento del valore minimo in pazienti con un MI nelle 72 precedenti l'intervento. La mionecrosi è stata osservata in una percentuale significativamente inferiore di pazienti che prendevano statine rispetto a quanti non le prendevano (2% vs 10%; P=.04)2 I pazienti pretrattati con statine avevano un'incidenza significativamente più bassa di eventi clinici (definiti come MI non indice-correlati, morte per qualsiasi causa, rivascolarizzazione di vasi target, o riospedalizzazione per UA) in confronto a quelli che non erano stati pretrattati con statine (19% vs 31%; P=.015)2 Questi dati suggeriscono che il pretrattamento con statine può ridurre la mionecrosi postprocedurale e gli eventi clinici conseguenti2 References: 1. Lev EI, Marmur JD, Zdravkovic M, et al. Antithrombotic effect of tissue factor inhibition by inactivated factor VIIa: an ex vivo human study. Arterioscler Throm Vasc Biol. 2002;22: Chang SM, Yazbek N, Lakkis NM. Use of statins prior to percutaneous coronary intervention reduces myonecrosis and improves clinical outcome. Catheter Cardiovasc Interv ;62: Studio di 119 pazienti sottoposti a PCI non primaria che hanno ricevuto (n=63) o non ricevuto (n=56) statine prima dell'intervento. *La mionecrosi è definita come l'aumento della creatininfosfochinasi MB (CKMB) o CK >3 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità nelle 24 ore dopo PCI in pazienti senza MI recente, o 25% di aumento del valore minimo in pazienti con un MI nelle 72 precedenti l'intervento. †Eventi definiti come morte, MI non fatale non correlato a PCI, rivascolarizzazione di vasi target, e UA che richiede ricovero. Chang SM et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62:

42 ALTA DOSE di STATINE IN PTCA
FLARE trial Fluvastatin Angioplasty Restenosis (1999) 1054 pazienti ramdom a fluvastatina 40 mg due volte al di versus placebo starting 2-4 settimane prima di PTCA programmata Follw up angiografico a 26 settimane Risultati clinici a 40 settimane Non differenze nel “primary outcome”  restenosi angiografica 63% riduzione in Clinical Outcome morti e IM non fatali con riduzione di RR 0,37. LIPS Trial 2002 Alta dose di statina in angina stabile,Angina instabile e ischemia silente sottoposta a PTCA 1667 paz iniziano il giorno dopo PTCA Fluvastatina 80 mg o placebo Outcome composito di Morte cardiaca,IMA non fatale,Ripetizione di rivascolarizzazione PTCA o BPAC Follow up 3,9 anni  22% di riduzione di End point primari in braccio fluva. La riduzione rimane anche dopo che l’evento restenosi era stata esclusa dagli end point primari. Il beneficio era maggiore nei pazienti con elevati livelli di PCR hs

43 ARMYDA-ACS Trial

44 ARMYDA-ACS trial: Study design
580 pz esclusi per terpia con staine PTCA in urgenza EF <30% contraindicazioni a statine insuffucienza renale severa 20 pts esclusi per indicazione : - terapia medica (N=8) - Intervento di BPAC (N=12) 30 days Atorvastatina 80 mg 12 hrs prima della coro ulteriori 40 mg 2 hrs prima N=96 771 pz con NSTE-ACS con indicazione di angiografia precoce (<48 hours) Jan ’05 - Dec ‘06 Randomizzzazione (N=191) PCI atorvastatina N=86 End Point Principale: incidenza30 giorni ,morte, MI, rivascolariz vaso target Coronarografia atorvast PCI placebo N=85 Placebo 12 hrs pre- coro ulteriore dose 2 hrs prima N=95 1st campione emtico (pre-PCI) 2nd and 3rd campione ematico (8 and 24 hrs post-PCI) CK-MB, troponin-I, myoglobin, PCR

45 ARMYDA-ACS trial: Study end points
End point Primari : Incidenza di eventi cardiaci avversi maggiori (MACE: morte, MI, Target Vessel Revascolarisation ) dalla procedura fino a 30 giorni. Definitione di IMA: - Se normale il valore basale di CK-MB: incremento post-procedurale di CK-MB > 2 volte il valore iniziale UNL, in accordo consensus statement of the Joint ESC/ACC Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction for clinical trials on coronary intervention) - Se elevato il livello basale di CK-MB: un conseguente aumento >2 volte della CK-MB dal valore basale iniziale. End points Secondari : Ogni incremento post procedurale dei markers di danno miocardico (CK-MB, troponin-I, myoglobina) variazioni Post-PCI del valore basale di PCR nei due bracci .

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47

48 ARMYDA-ACS: CONCLUSIONI
ARMYDA-ACS trial indica che anche un pretrattamento breve con atorvastatina prima di un PCI può migliorare il risultato in pazienti con UA/NSTEMI Il beneficio è prevalentemente sostenuto da una riduzione dell IMA periprocedurale (70% di riduzione del rischio) ) Effetti Pleiotropi lipidi indipendenti della atorvastatina possono spiegare tale effetto. Questo reperto puo sostenere l’indicazione alla somminitrazione di alte dosi di statine “upstream” in pazienti con SCA trattate con precoce strategia invasiva

49 LE OPINIONI

50 Alta dose di statina in SCA: Un ipotesi intrigante
I benefici iniziali delle statine sono derivati largamente da effetti antinfiammatori dei farmaci. I benefici ritardati sono lipidi-dipendenti . S.Nissen Jama sett.2004

51 Via di sintesi dl Colesterolo e Isoprenoidi

52 Ipotesi di effetto (pleiotropico) delle statine sui lipidi e non
Patobiologia dei meccanismi lipidici e non nella SCA EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI (effetto precoce/rapido) EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI (effetto lento/ritardato) Disfunzione/attivazione endoteliale inibitorio Statine Fegato Sintesi colesterolo epatico Infiammazione/ attivazione immunologica Coagulazione attivazione pistrinica inibitorio inibitorio Statine inibitorio inibitorio Nelle slide che seguono analizzeremo in particolare le variazioni endoteliali e infiammatorie Rottura della placca/ occlusione trombotica trombo Nucleo lipidico Placca aterosclerotica ricca di lipidi Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:

53 SCA: Fattori di rischio consolidati ed emergenti
Aumentare dell'età Sesso maschile MI pregresso Scompenso cardiaco pregresso Diabete Ipertensione Pulsazioni aumentate alla presentazione Pressione sistolica bassa alla presentazione Creatinina serica iniziale elevata Livelli elevati iniziali dei biomarker cardiaci nel siero Depressione del segmento ST nell'elettrocardiogramma iniziale Nessuna PCI in ospedale Predittori di rischio emergenti: Proteina C-reattiva (CRP) Lipoproteine a bassa densità (LDL) ossidate Citochine e chemochine proinfiammatorie* (eg, IL-1, IL-6, TNF-, MCP-1) Molecole di adesione* (eg, ICAM-1, VCAM-1, selectina) Amiloide A* serico (SAA) Proteina chemioattrattante i miociti-1* (MCP-1) Fibrinogeno* Conta dei globuli bianchi* Sebbene la SCA comprenda un gruppo eterogeneo di pazienti con manifestazioni cliniche diverse, sono stati identificati alcuni fattori di rischio generali. I fattori di rischio meglio documentati per CAD sono predittivi anche della SCA e degli esiti della SCA. Età, genere maschile sono associati entrambi con una CAD severa e un rischio aumentato di esiti sfavorevoli della ACS.1 Eventi coronarici precedenti, come un MI, sono associati a un maggior rischio di eventi successivi. Una storia di scompenso cardiaco congestizio (CHF) è un altro fattore di rischio, come lo sono il diabete mellito e l’ipertensione. Altri fattori di rischio documentati per la ACS sono riassunti nella slide2 Recentemente, sono stati identificati un certo numero di fattori di stima del rischio coronarico, fra cui la proteina C reattiva (CRP), un marker del basso grado di infiammazione sistemica, è il maggiormente studiato. Altre molecole valutate come fattori potenziali di rischio sono i fattori di rischio pro-infiammatori come le lipoproteine a bassa densità ossidate, le citochine proinfiammatorie (p.e., interleuchina-1, interleuchina-6, fattore di necrosi tumorale-alfa, la preoteina chemioattrattante i miociti-1), molecole di adesione come la molecola di adesione intercellulare-1, la molecola di adesione cellulare vascolare-1, e le selectine, e reagenti alla fase acuta come l’amiloide serica A e il fibrinogeno.3,4 La conta dei globuli bianchi ha mostrato un'associazione con l’incidenza della CVD3 References: 1. Bertrand ME, Simoons ML, Fox KAA, et al. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2002;23: Eagle KA, Lim MJ, Dabbous OH, et al. A validated prediction model for all forms of acute coronary syndrome: estimating the risk of 6-month postdischarge death in an international registry. JAMA. 2004;291: Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice. A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation. 2003;107: de Lemos JA, Morrow DA, Sabatine MS, et al. Association between plasma levels of monocyte chemoattractant protein-1 and long-term clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes. Circulation ;107: *marker infiammatori per potenziale uso clinico. IL=interleuchina; TNF=fattore di necrosi tumorale; MCP=proteina chemioattrattante i miociti; ICAM=molecola di adesione intercellulare; VCAM=molecola di adesione cellulare vascolare. Eagle KA et al. JAMA. 2004;291: ; Bertrand ME et al. Eur Heart J. 2002;23: ; Pearson TA et al. Circulation. 2003;107: ; de Lemos JA et al. Circulation. 2003;107:

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55 Eventi avversi coronarici maggiori* a 1 anno
I livelli elevati di PCR rappresentano un predittore di rischio indipendente di eventi coronarici avversi maggiori e di morte in pazienti con SCA Eventi avversi coronarici maggiori* a 1 anno Sopravvivenza totale secondo i livelli di CRP al momento dell'accettazione CRP terzili 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Eventi avversi coronarici maggiori (%) nessuno 1 molteplici 1st 2nd/3rd Lesioni complesse 1.0 Sopravvivenza totale CRP <3 mg/L (n=412) .9 CRP 3-10 mg/L (n=362) .8 L’infiammazione gioca un ruolo importante nelle complicazioni dell’aterosclerosi; la misura di marker di infiammazione, come la CRP, può fornire informazioni prognostiche aggiuntive se considerata da sola oppure in combinazione con altri fattori di rischio1 Goldstein et al hanno valutato la relazione fra i livelli di CRP, il numero di lesioni complesse, e l’incidenza di eventi cardiaci maggiori in 283 pazienti con SCA. I livelli di CRP erano associati in maniera indipendente con il numero di lesioni complesse; mg/dL, 0.53 mg/dL, e mg/dL in pazienti con 0, 1, e lesioni multiple complesse, rispettivamente (P<.0001)2 In più, la CRP predice gli esiti in pazienti che hanno lesioni multiple complesse. I pazienti nel secondo e nel terzo terzile di CRP hanno mostrato un’incidenza di eventi cardiaci maggiori significativamente più alta che i pazienti nel terzile più basso (P=.004). I livelli di CRP sono quindi fortemente associati con il numero di placche vulnerabili ed eventi CV complessi2 Mueller et al hanno studiato la relazione fra i livelli di CRP e la mortalità a lungo e breve termine in uno studio prospettico di coorte di 1042 pazienti con SCA non-STEMI che erano stati sottoposti a un’angiografia coronarica e allo stent coronarico entro 24 ore dall’ammissione ospedaliera3 La mortalità intraospedaliera è stata significativamente più alta nei pazienti con livelli di CRP >10 mg/L all’ammissione che nei pazienti con CRP 10 mg/L (P=.004). Le curve di Kaplan- Meier mostrano una sopravvivenza significativamente maggiore a 4 anni nei pazienti con CRP 10 mg/L che in quelli con CRP >10 mg/L (P<.001); rispettivamente 78%, 88%, e 92% in pazienti con CRP >10 mg/L, da 3 a 10 mg/L, e <3 mg/L. Gli autori concludono che la CRP è un predittore importante e indipendente della mortalità a breve e a lungo termine in pazienti con SCA non-STEMI che sono stati sottoposti a rivascolarizzazione coronarica precoce3 References: 1. Abbate A, Biondi-Zoccai GGL, Brugaletta S, et al. C-reactive protein and other inflammatory biomarkers as predictors of outcome following acute coronary syndromes. Semin Vasc Med. 2003;3: Goldstein JA, Chandra HR, O’Neill WW. Relation of number of complex coronary lesions to serum C-reactive protein levels and major adverse cardiovascular events at one year. Am J Cardiol ;96: Mueller C, Buettner HJ, Hodgson JM, et al. Inflammation and long-term mortality after non─ST elevation acute coronary syndrome treated with a very early invasive strategy in 1042 consecutive patients. Circulation. 2002;105: CRP >10 mg/L (n=268) P<.0001 by log rank† .7 10 20 30 40 50 60 Sopravvivenza (mesi) *Morte, MI non fatale, e rivascolarizzazione di vasi target 1st terzile=CRP <0.25 mg/dL; 2nd/3rd terzili=CRP 0.25 mg/dL. †per pazienti con CRP >10 mg/L confrontati con pazienti con CRP 10 mg/dL. Adapted from Goldstein JA et al. Am J Cardiol. 2005;96:56-60; Mueller C et al. Circulation. 2002;105:

56 PROVE IT sottoanalisi:i pazienti che raggiungono bassi livelli di PCR hs e bassi livelli di LDL hanno i risultati migliori in termini di eventi clinici. 0.10 LDL-C >70 mg/dL, CRP >2 mg/L 0.08 LDL-C 70 mg/dL, CRP <2 mg/L LDL-C <70 mg/dL, CRP >2 mg/L 0.06 LDL-C <70 mg/dL, CRP <2 mg/L IM ricorrente o morte coronarica (%) 0.04 LDL-C <70 mg/dL, CRP <1mg/L I ricercatori dello studio PROVE IT hanno esaminato gli effetti di atorvastatina 80 mg e di pravastatina 40 mg e l’impatto della riduzione di LDL-C e CRP sul rischio di eventi CV ricorrenti in pazienti con ACS1 Per questa analisi, i pazienti sono stati stratificati a seconda del LDL-C (<70 mg/dL o ≥70 mg/dL) e CRP (<2 mg/L or ≥2 mg/L) per esaminare la relazione fra i livelli di LDL- C e di CRP e MI ricorrente o morte coronarica1 Meno del 3% delle variazioni nei livelli di CRP raggiunti è stata spiegato dalle variazioni raggiunte nei livelli di LDL-C. E' stata osservata una relazione lineare fra i livelli di LDL-C raggiunti dopo la terapia con statina e il rischio di MI ricorrenti o morte coronarica. Similmente, è stata osservata una relazione lineare fra i livelli di CRP raggiunti e il rischio di IM ricorrente o morte coronarica1 Questa slide mostra che, dei pazienti con livelli di LDL-C 70 mg/dL, quelli con livelli di CRP <2 mg/L avevano meno probabilità di avere Mi ricorrente o di morire per cause coronariche dei pazienti con CRP 2 mg/dL. I pazienti con LDL-C <70 mg/dL e CRP <2 mg/L erano a rischio inferiore di avere un evento ricorrente rispetto a quelli con LDL-C basso ma CRP 2 mg/L. I pazienti con LDL-C <70 mg/dL e CRP <1 mg/L avevano il rischio minore di eventi ricorrenti. In generale, i pazienti con livelli di CRP <2 mg/L avevano migliori esiti clinici di quelli che presentavano livelli più alti, indipendentemente dai livelli di LDL-C1 Reference: 1. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med. 2005;352:20-28. 0.02 0.00 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Follow-up (anni) Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28; Ridker PM et al. Presented at AHA Scientific Sessions; 2004.

57 Mortalità a 1 anno dopo AMI
La terapia con statina riduce significativamente la mortalità a 1 anno in pazienti con livelli alti di CRP Mortalità a 1 anno dopo AMI P-trend=.001 La ricerca Osaka Acute Coronary Insufficiency Study (OACIS) ha esaminato l’effetto della terapia a base di statina sul tasso di mortalità a un anno e anche l’associazione del trattamento con statina, i livelli di CRP, e la mortalità a 1 anno dei pazienti con AMI1 I partecipanti allo studio comprendevano 2908 pazienti non in terapia con statina e pazienti trattati con statine. Di questi, 222 ricevevano atorvastatina, 593 pravastatina, 225 simvastatina, 94 fluvastatina, 27 cerivastatina, e in 30 pazienti la statina era sconosciuta1 Nei pazienti che avevano livelli di CRP <2.9 mg/L non c’era relazione fra l’uso di statina e la mortalità a 1 anno. Nei pazienti con CRP 2.9 mg/L, la terapia con statina ha significativamente ridotto la mortalità a 1 anno da un hazard ratio (HR) di circa 7 a un HR di 1.951 Secondo i ricercatori nei pazienti con AMI e livelli elevati di CRP, la terapia con statina ha ridotto il rischio di mortalità a 1 anno circa allo stesso livello di quella dei pazienti con CRP basso1 Reference: 1. Kinjo K, Sato H, Sakata Y, et al, on behalf of the Osaka Acute Coronary Insufficiency Study (OACIS) Group. Relation of C-reactive protein and one-year survival after acute myocardial infarction with versus without statin therapy. Am J Cardiol. 2005;96: Adapted from Kinjo K et al. Am J Cardiol. 2005;96:

58 Studi CARE , AFCAPs/texCAPS , PRINCE trial
La riduzione della PCRhs è largamente indipendente dai cambiamenti dei lipidi in pazienti trattati con lovastatina e pravastatina Il beneficio della terapia si estende ai pazienti con basso colesterolo totale e LDL lo stato infiammatorio può essere misurato con la PCRhs

59 NUOVI TRIAL Miracle : riduzione di PCR indipendente dal livello di LDL iniziale nel gruppo atorvastina A to Z trial: Bassi livelli di PCR hs a 30 die e 4 mesi sono correlati con migliore sopravvivenza. Pazienti con PCRhs >3mg\l hanno un rischio tre volte superiore di morte Pazienti co PCRhd 1-3 mg\l hanno rischio di due volte superiore di morte Rispetto a pazienti con PCRhs < 1mg\dl Sub analisi del PROVE-IT: i pazienti che raggiungono bassi livelli di PCR hs e bassi livelli di LDL hanno i risultati migliori in termini di eventi clinici.

60 MIRACL sottoanalisi: riduzione dei livelli di CRP indipendente dai livelli di LDL-C sono stati osservati in pazienti trattati con Atorvastatina 12 11.5 11 10 8 CRP (mg/L) 6 4 -34%* 2.9 Nello studio MIRACL i pazienti con ACS sono stati assegnati casualmente a ricevere atorvastatina 80 mg o placebo fra le 24 e le 96 ore dall’ospedalizzazione. Confrontata con placebo, atorvastatina 80 mg ha ridotto significativamente (P=.048) la ricorrenza di eventi ischemici in pazienti con SCA del 16% durante le prime 16 settimane di terapia1 Confrontati con quelli alla baseline, i livelli di CRP sono diminuiti dell’83% nel gruppo atorvastatina e del 74% in quello placebo. All’endpoint dello studio, i livelli di CRP erano più bassi del 34% nei pazienti che avevano ricevuto atorvastatina 80 mg rispetto a quelli trattati con placebo2 References: 1. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA. 2001;285: Kinlay S, Schwartz GG, Olsson AG, et al. High-dose atorvastatin enhances the decline in inflammatory markers in patients with acute coronary syndromes in the MIRACL study. Circulation. 2003;108: 1.9 2 Baseline 16 settimane Placebo Atorvastatina 80 mg (n=1548) (n=1538) *P<.0001. Adapted from Kinlay S et al. Circulation. 2003;108:

61 Risultati dello studio: effetti sulla PCR
Studio PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) Risultati dello studio: effetti sulla PCR Basale 24 mesi 8 6 12 PCR (mg/L) 14 4 Pravastatina Atorvastatina 10 2 12,3 -83% -89% -38% 2,1 1,3 N Engl J Med April 2004; 350

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63 Anomalie Endoteliali nelle Sindromi Coronariche Acute

64 Modificazioni infiammatorie nelle SCA e effetto delle statine sui componenti dell’infiammazione
Cambiamenti con SCA Effetti statine Cambiamento nella placca cellule infiammatorie infiltranti la placca cellule infiammatoria attivate Effetti sistemici Attivazione monociti Attivazione neutrofili Attivazione Cellule T Produzione di Citochine produzione di citochine infiammatorie produzione di citochine anti-infiammatorie Markers di infiammazione non specifici Danni da ischemia Riperfusione

65 Modificazioni Infiammatorie nella Sindrome Coronarica Acuta

66 Anomalie endoteliali e della coagulazione implicate nelle SCA ed effetto delle statine sui markers endoteliali e di coagulazione Funzione endoteliale Funzione vasomotoria Biodisponibilità di O2 eNOS Attivazione endotelio Espressione di molecole di adesione Riparazione endoteliale N° di cellule progenitrici N° di cellule senescenti Coagulazione Fattore tissutale Trombomodulina PAI-1 vWF F Fattore VII Fattore Va Sani Mod.in SCA Effetti Statine

67 EFFETTO CRONICO DELLA SOMMINISTRAZIONE DI STATINE
PTEN posfatase an tensing homolog PI3-K posfatidil inositolo3kinasi PKB/ak proteinkinasi B NOS3 nitric oxide sintetase 3 activation PPARgamma:perixosome proliferatoractivatet receptorg-G protein RhoA

68 PROVE IT A to Z (n=4497) TNT (n=10001) IDEAL (n=8888)
Severe adverse event rates for intensive vs moderate statin therapy (n. 27,548 pts) Rhabdomyolysis CPK >10 xULN AST/ALT >3 xULN 0% 0.4% 0.1% High dose 1.37% 0.16% 0.05% 0.07% IDEAL (n=8888) 1.2% 0.18% 0.04% 0.06% TNT (n=10001) 0.84% 0.36% 0.13% A to Z (n=4497) 3.3% 1.1% PROVE IT (n=4162) Standard dose

69 Colesterolo LDL (mg/dL) raggiunto
Nessuna associazione significativa fra livelli di LDL-C raggiunti e eventi avversi con Atorvastatina 80 mg Colesterolo LDL (mg/dL) raggiunto Effetti collaterali epatici .98 2.6 3.2 3.0 ALT >3  ULN .83 1.6 2.4 2.0 Interruzione del farmaco a causa di LFT .45 0.3 CK >10  ULN .18 1.0 1.9 0.7 2.3 CK >3  ULN .64 0.6 0.4 Miosite 5.7 40 n=193 6.2 >40–60 n=631 .75 4.3 6.4 Mialgia Effetti collaterali muscolari P Trend >60–80 n=576 >80–100 n=256 Misure di sicurezza Effetti collaterali muscolari non sono stati frequenti e non è stata riscontrata alcuna associazione fra i livelli di LDL-C raggiunti e l’aumento della creatinina chinasi. Nessun caso di rabdomiolisi è stato riscontrato1 In maniera simile, gli effetti collaterali epatici sono stati rari e non è stata vista alcuna associazione significativa fra l’aumento degli enzimi epatici o interruzione della terapia dovuta a risultati negativi del test di funzionamento epatico e i livelli di LDL-C raggiunti1 In più, nonostante dati epidemiologici precedenti suggerissero un’associazione fra la mortalità per tutte le cause, difetti oftalmologici, emorragie intracraniche o trauma/suicidio, e livelli molto bassi di colesterolo, nessun aumento di questi effetti avversi è stato osservato1 In generale, questa sottoanalisi non identifica alcun elemento di preoccupazione circa la sicurezza del raggiungere livelli molto bassi di LDL-C con atorvastatina 80 mg1 Reference: 1. Wiviott SD, Cannon CP, Morrow DA, et al, for the PROVE IT-TIMI 22 Investigators. Can low-density lipoprotein be too low? The safety and efficacy of achieving very low low-density lipoprotein with intensive statin therapy. A PROVE IT-TIMI 22 substudy. J Am Coll Cardiol. 2005;46: Nessun caso di rabdomiolisi riportato CK=creatinina chinasi; ULN=limite superiore dell'intervallo di normalità; LFT=test di funzionalità epatica. Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:

70 19 TRIALS partecipanti

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73 EFFETTI PLEIOTROPICI DELLE STATINE