LEVOLUZIONE E OGGI 19 Settembre 2013 Ospedale SS Antonio e Margherita, Tortona Dabigatran: istruzioni.

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1 LEVOLUZIONE E OGGI 19 Settembre 2013 Ospedale SS Antonio e Margherita, Tortona www.docvadis.it/agostisergio agostisergio@virgilio.it Dabigatran: istruzioni pratiche dusoi Dott. Sergio Agosti Cardiologo, Ospedale Novi Ligure (AL)

2 Come comportarsi di fronte ad indicazione a PRADAXA…..

3 A quali pazienti somministrare Dabigatran

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5 RE-LY® – Criteri di inclusione 1. FA non valvolare documentata e 2. Almeno un fattore di rischio aggiuntivo per lictus: a. Storia di ictus pregresso, TIA, o embolia sistemica b. LVEF <40% c. Insufficienza cardiaca sintomatica, NYHA di Classe II o superiore d. Età 75 anni e. Età 65 anni e uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi: diabete mellito, coronaropatia o ipertensione Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-810. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per luso in clinica per la prevenzione dellictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

6 Piano Terapeutico

7 Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti? 1.Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli 2.Pz con PT INR non adeguatamente controllato 3.Pazienti con elevato rischio ischemico 4.Politrattati per rischio interferenze 5.Nuovi pazienti che non vogliono intraprendere TAO 6.Pz in FA con pregressa emorragia cerebrale

8 TTR: ANALISI DI SOTTOGRUPPO TIME TO PRIMARY OUTCOME TTR = time in therapeutic range; cTTR = centre mean TTR. Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada. Wallentin L, et al. Lancet 2010;376:975-983. Cumulative hazard ratio 0.01 0.03 0.04 0.05 0.06 0 0.02 00.51.01.52.02.5 1497145014111144649274Dabigatran 110 mg 1509146914271164699283Dabigatran 150 mg 1504144513951094640242Warfarin Number at risk cTTR <57.1% 0.01 0.03 0.04 0.05 0.06 0 0.02 00.51.01.52.02.5 1524147714401169783379 1526149314531192801394 1514147614381175752351 cTTR 57.1–65.5% Cumulative hazard ratio 0.01 0.03 0.04 0.05 0.06 0 0.02 0 Follow-up (yrs) 0.51.01.52.02.5 1474145614201142760370Dabigatran 110 mg 14841419 1153761369Dabigatran 150 mg 1487145814361150755359Warfarin Number at risk cTTR 65.5–72.6% 0.01 0.03 0.04 0.05 0.06 0 0.02 00.51.01.52.02.5 1482144414051108730347 1514148714371135750367 1509147614401166737366 Follow-up (yrs) cTTR >72.6% Warfarin Dabigatran 150 mg Dabigatran 110 mg

9 TTR: ANALISI DI SOTTOGRUPPO TIME TO MAJOR BLEEDING Warfarin Dabigatran 150 mg Dabigatran 110 mg Cumulative hazard ratio 00.51.01.52.02.5 Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarin Number at risk cTTR <57.1% 0 0.02 0.06 0.08 0.10 0.12 0.04 1497 1509 1504 1443 1448 1430 1398 1399 1371 1135 1065 647 680 614 274 276 231 00.51.01.52.02.5 cTTR 57.1–65.5% 0 0.02 0.06 0.08 0.10 0.12 0.04 1524 1526 1514 1465 1467 1460 1416 1403 1139 1160 1140 753 774 729 362 377 333 Cumulative hazard ratio 0 Follow-up (yrs) 0.51.01.52.02.5 Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarin Number at risk cTTR 65.5–72.6% 0 0.02 0.06 0.08 0.10 0.12 0.04 1474144513921108736364 1484141513721105715343 1487144513981121725344 00.51.01.52.02.5 Follow-up (yrs) cTTR >72.6% 0 0.02 0.06 0.08 0.10 0.12 0.04 1482143813851087706336 1514145513991109716350 1509145214111129714354 TTR = time in therapeutic range; cTTR = centre mean TTR; HR = hazard ratio; CI = confidence interval. Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada. Wallentin L, et al. Lancet 2010;376:975-983.

10 Come gestire lo switch

11 Stop warfarin Attendere che INR scenda <2 Start dabigatran INR = international normalized ratio Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718 Warfarin Dabigatran LMWH dabigatran Start dabigatran 0- 2 ore prima della prevista somministrazione di LMWH Start dabigatran al momento della sospensione Infusione continua dabigatran

12 Dabigatran Warfarin NB Poiché Dabigatran può determinare un INR elevato, il test di INR non deve essere effettuato finchè non siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di Dabigatran Funzione renale (ClCr) Start Warfarin 3 gg prima della sospensione di dabigatran Start Warfarin 2 gg prima della sospensione di dabigatran ClCr > 50 ml/minClCr 30-50 ml/min

13 Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti? 1.Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli 2.Pz con PT INR non adeguatamente controllato 3.Pazienti con elevato rischio ischemico 4.Politrattati per rischio interferenze 5.Nuovi pazienti che non vogliono intraprendere TAO 6.Pz in FA con pregressa emorragia cerebrale

14 Tasso di ictus o embolia sistemica 182 / 6,015134 / 6,076199 / 6,022 Tasso annuale (%) 0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 D110 mg BIDD150 mg BIDWarfarin 1,531,111,69 RRR 34% RR 0,66 (IC al 95%: 0,53–0,82) p<0,001 (superiorità) RR 0,91 (IC al 95%: 0,74–1,11) p<0,001 (non-inferiorità). Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

15 CHADS 2 : ANALISI DI SOTTOGRUPPO STROKE AND SYSTEMIC EMBOLISM BID = twice daily; D = dabigatran; P values for interaction. Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada. Oldgren J, et al. ACC 2010; abstr 0903-04. Annual rate (%) CHADS 2 score D 110 mg BID D 150 mg BID Warfarin 0–11.060.651.05 21.430.841.38 3–62.121.882.68 P=0.82 0.51.01.5 Dabigatran better Warfarin better 0 2.0 D 150 mg BID vs. warfarin P=0.44 0.51.01.5 Dabigatran better Warfarin better 0 2.0 D 110 mg BID vs. warfarin

16 Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti? 1.Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli 2.Pz con PT INR non adeguatamente controllato 3.Pazienti con elevato rischio ischemico 4.Politrattati per rischio interferenze 5.Nuovi pazienti che non vogliono intraprendere TAO 6.Pz in FA con pregressa emorragia cerebrale

17 Interazioni Warfarin-farmaci CYP 450

18 Cellule intestinali P-gp Lume Gastrointestinale Circolzione sanguigna Metab Dabigatran etexilato J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53 Dabigatran

19 Metab Livelli plasmatici di Dabigatran J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53 Dabigatran etexilato Lume Gastrointestinale Circolzione sanguigna P-gp Cellule intestinali

20 Dabigatran etexilate e glicoproteine-P DDI = drug–drug interaction; P-gp = P-glycoprotein Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details. Dec 2011 Verapamil (forte P-gp inibitore) Amiodarone (forte P-gp inibitore) Chinidina (forte P-gp inibitore) Claritromicina (forte P-gp inibitore) UTILIZZO CON CAUTELA

21 KETONAZOLO ev CICLOSPORINA TACROLIMUS DRONEDARONE CONTROINDICAZIONE Dabigatran etexilato

22 Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti? 1.Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli 2.Pz con PT INR non adeguatamente controllato 3.Pazienti con elevato rischio ischemico 4.Politrattati per rischio interferenze 5.Nuovi pazienti che non vogliono intraprendere TAO 6.Pz in FA con pregressa emorragia cerebrale

23 Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti? 1.Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli 2.Pz con PT INR non adeguatamente controllato 3.Pazienti con elevato rischio ischemico 4.Politrattati per rischio interferenze 5.Nuovi pazienti che non vogliono intraprendere TAO 6.Pz in FA con pregressa emorragia cerebrale

24 Ictus emorragico 6.0156.0766.022 Numero di eventi 0 10 20 30 40 50 14 0,12% 12 0,10% 45 0,38% RRR 69% RR 0,26 (IC al 95%: 0,14–0,49) p<0,001 (superiorità) Warfarin RRR 74% D110 mg BIDD150 mg BID RR 0,31 (IC al 95%: 0,17–0,56) p<0,001 (superiorità) Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

25 Proteine vitamina K dipendenti proteina Matrix GLA (o MGP) Emorragie cerebrali Ictus emorragico

26 Cosa dobbiamo fare di fronte ad un candidato a Dabigatran

27 1.Colloquio informativo 2.Controlli clinici 3. Gestione degli eventi intercorrenti Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)

28 Stressare limportanza della doppia somministrazione/die, durante i pasti

29 29 Evento avverso (%) Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin Dispepsia*11.811.35.8 Dispnea9.39.59.7 Vertigini8.18.39.4 Edemi periferici7.9 7.8 Affaticabilità6.6 6.2 Tosse5.7 6.0 Dolore toracico5.26.25.9 Artralgia4.55.55.7 Mal di schiena5.35.25.6 Rinofaringite5.65.45.6 Diarrea6.36.55.7 Infezione delle vie urinarie4.54.85.6 Infezione delle vie aeree superiori4.84.75.2 Eventi avversi rilevati in > 5% dei pazienti in qualunque gruppo di trattamento; *verificatisi più comunemente con dabigatran, P < 0.001; BID = due volte al giorno Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51 RE-LY ® : eventi avversi più comuni

30 Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718 How to manage dyspepsia Allinizio della terapia spiegare al paziente la possibilità di avere dispepsia per ridurre il rischio di interruzione I sintomi sono spesso lievi; si presentano precocemente allinizio della terapia; spesso sono transitori Raccomandare di assume il farmaco a stomaco pieno o con un bel bicchiere dacqua Prendere in considerazione i PPI Come gestire la dispepsia

31 Stangier J.: Clin Pharmacokinet 2008:47:285-295 Dabigatran etexilato

32 RE-LY® – Sicurezza

33 Cosa fare in caso di dimenticanza

34 The 6-hour rule Time since missed doseRecommendation <6 hoursThe patient should take the missed dose >6 hoursThe patient should wait until their next scheduled dose

35 Conoscere la funzione renale del paziente (clearance creatinina)

36 Funzione renale prima di iniziare la terapia Dabigatran etexilato 80% di Dabigatran escreto per via renale

37 La funzionalità renale deve essere valutata calcolando la Clearance della Creatinina* prima di iniziare il trattamento - Per escludere i pazienti con insufficienza renale severa (CrCl <30 mL/min) - Dabigatran 110 mg BID dovrebbe essere considerato in pazienti con insufficienza renale moderata (CrCl 30–50 mL/min) associata ad un elevato rischio di sanguinamento *Stimata con la formula di Cockcroft–Gault http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf Dabigatran: valutazione della funzionalità renale del paziente prima di iniziare il trattamento

38 Peso (Kg) x (140 – età) Formula di Cockcroft e Gault Creatininemia (mg/dl) x 72 X 0.85 (donne) GFR (ml/min): Funzione renale normale > 90 ml/min Insufficienza renale lieve 60 – 89 ml/min Insufficienza renale moderato 30 - 59 ml/min Insufficienza renale grave 15 – 29 ml/min Insufficienza renale terminale < 15 ml/min

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40 Decidere la dose giusta

41 BID = twice daily; CrCl = creatinine clearance; NYHA = New York Heart Association Adapted from: Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718 >50 mL/min Age <75 years Patient has risk factors for stroke Estimated CrCl Contraindicated in the EU (<75 mg BID dose in USA if CrCL 30 – 50 mL/min) <30 mL/min 30–50 mL/min 150 mg BID 110 mg BID High bleeding risk 150 mg BID 110 mg BID Age 75–80 years 110 mg BID High bleeding risk Age >80 years Recommended dose Dose can be considered Risk factors include: Previous stroke, transient ischaemic attack, or systemic embolism Left ventricular ejection fraction 40 Symptomatic heart failure NYHA class 2 Age 75 years Age 65 years and with one of the following: diabetes mellitus, coronary artery disease, or hypertension Verapamil

42 1.Colloquio informativo 2.Controlli clinici 3.Gestione degli eventi intercorrenti Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)

43 Controlli clinici: QUANTI?

44 Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in AF Patients Collection of data on dabigatran in countries/regions and globally Increase knowledge on AF patients, treatment patterns, and outcome events in a real-world setting Involvement of up to 2200 physicians worldwide: GPs, cardiologists, neurologists, internists, geriatricians, etc – hospital based or private practice up to 56 000 patients 2200 sites up to 50 countries

45 Controlli clinici: COSA CHIEDERE? Terapia concomitante Diatesi emorragica Compliance (BID)

46 Ci sono esami o controlli ematochimici da richiedere Controlli clinici:

47 NO Monitoraggio - SI Misurazione Dabigatran etexilato

48 80% di Dabigatran escreto per via renale Funzione renale almeno una volta allanno

49 1.Colloquio informativo 2.Controlli clinici 3. Gestione degli eventi intercorrenti Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)

50 Cardioversione

51 CARDIOVERSIONE ELETTRICA : STROKE OR SYSTEMIC EMBOLISM BID = twice daily. Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada. Koti MJ, et al. ACC 2010; abstr 1078-124. n: 672664 Dabigatran 150 mg BID Warfarin 0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 Stroke/systemic embolism (%) P=0.71 P=0.40 647 Dabigatran 110 mg BID 0.80.60.3

52 CARDIOVERSIONE ELETTRICA: STROKE OR SYSTEMIC EMBOLISM WITH/WITHOUT TEE BID = twice daily. Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada. Koti MJ, et al. ACC 2010; abstr 1078-124. 0.15 Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin TEE Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin 0 0.15 0.62 0.30 0.45 Stroke/systemic embolism (%) 0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 NO TEE

53 Quale gestione in ambito chirurgico

54 Dabigatran: chirurgia elettiva A seguito dellintervento, il trattamento con Dabigatran può essere ripreso non appena si sia ristabilita unemostasi normale Per la sua rapida insorgenza dazione e di cessazione, nella maggior parte degli interventi non è necessaria una bridging therapy *Le tipologie di chirurgia associata ad alto rischio di sanguinamento includono ma non sono limitate a: chirurgia cardiaca, neurochirurgia, chirurgia addominale, chirurgia relativa ad una organo maggiore Quando sospendere Dabigatran: Funzionalità renale (CrCl in mL/min) Rischio standard di sanguinamento Elevato rischio di sanguinamento* 8024h prima2 giorni prima 50 to <801–2 giorni prima2–3 giorni prima 30 to <502–3 giorni prima (>48h)4 giorni prima

55 In caso di chirurgia durgenza, dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso. Lintervento deve essere rimandato almeno per 12 ore dopo lultima dose assunta Se non è possibile rimandare, deve essere valutato il maggior rischio di sanguinamento rispetto allurgenza dellintervento stesso Dabigatran: chirurgia durgenza

56 Cosa fare in caso di complicanza emorragica

57 Pazienti con emorragia Emorragia lieve Emorragia moderata o severa Emorragia grave con pericolo di vita Posticipare la successiva somministrazione o interrompere il trattamento Trattamento sintomatico Compressione meccanica Emostasi chirurgica Reintegrazione dei liquidi e supporto emodinamico Trasfusione di emoderivati Assunzione orale di carbone*(se dabigatran etexilato è stato assunto <2h prima) Emodialisi Considerare rFVlla o PCC* Filtrazione su carbone* *Raccomandazione basata solo su dati non clinici, non cè esperienza su volontari o pazienti. PCC = concentrato di complessi di protrombina (non-attivata o attivata ); rFVIIa = Fattore VII attivato ricombinante Van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010; 103: 1116–1127 E lantidoto…? Algoritmo per la gestione dei sanguinamenti

58 Esiste un antidoto?

59 Anticorpo monoclonale contro il Dabigatran (DABI-FAB) Ha conformazione simile alla trombina Elevatissima affinità (350 vv vs trombina) Non interagisce con lattività coagulativa spontanea Ha dimostrato una reversibilità potente ed immediata (1 minuto) dellanticoagulazione da Dabigatran, in vivo sui ratti Blood. 2013 May 2;121(18):3554-62.

60 Sanguinamenti intracranici

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70 GRAZIE PER LATTENZIONE

71 Pazienti con ictus ischemico acuto Può essere considerato lutilizzo di agenti fibrinolitici per il trattamento dellictus ischemico acuto se il paziente presenta un dTT, un ECT o un aPTT al di sotto del limite superiore dei valori normali. Dopo un ictus ischemico acuto, i pazienti possono ragionevolmente assumere Dabigatran seguendo una tempistica che varia in rapporto alla gravità dellictus. 1 1. Huisman MV et al. Thromb Haemost 2012;107 (5):838-47 Severità dellictusRipresa di Dabigatran TIA Non appena la diagnostica per immagini abbia escluso unemorragia cerebrale Ictus lieve 3 – 5 giorni dopo linsorgenza dei sintomi Ictus moderato 5 – 7 giorni dopo lesordio di ictus Ictus severo2 settimane dopo lesordio di ictus

72 Se i pazienti sono candidati alla trombolisi, i test aPTT, TT ed ECT sono raccomandati nel caso di elevato rischio di sanguinamento ACT può essere utilizzato, sebbene elevati valori non sono stati testati su questo setting PCI: Dabigatran dovrebbe essere interrotto prima della procedura PCI e sostituito da anticoagulanti alternativi Lutilizzo concomitante di antiaggreganti non influenza lefficacia e la sicurezza di dabigatran; pertanto può rappresentare unalternativa più sicura di warfarin nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che richiedono terapia antiaggregante Se i pazienti sono candidati alla trombolisi, i test aPTT, TT ed ECT sono raccomandati nel caso di elevato rischio di sanguinamento ACT può essere utilizzato, sebbene elevati valori non sono stati testati su questo setting PCI: Dabigatran dovrebbe essere interrotto prima della procedura PCI e sostituito da anticoagulanti alternativi Lutilizzo concomitante di antiaggreganti non influenza lefficacia e la sicurezza di dabigatran; pertanto può rappresentare unalternativa più sicura di warfarin nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che richiedono terapia antiaggregante Pazienti con sindrome coronarica acuta Huisman MV et al. Thromb Haemost 2012;107 (5):838-47; Dans AL et al. Circulation. 2013;127:634-640

73 Emergenza e sovradosaggio (Test della coagulazione) Di norma Dabigatran etexilato non richiede un monitoraggio di routine dei parametri della coagulazione. In casi di sospetto sovradosaggio o di pazienti trattati con Dabigatran etexilato che giungono al Pronto Soccorso, può essere consigliabile verificare il loro livello di coagulazione.

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