I farmaci antivirali devono inibire un infezione in atto

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1 I farmaci antivirali devono inibire un infezione in atto
Un farmaco antivirale deve essere altamente specifico ed efficace. - deve interferire con la replicazione del virus senza provocare danni alla cellula ospite I farmaci antivirali devono inibire un infezione in atto

2 Successi dei farmaci antivirali: Acyclovir
Uno dei farmaci antivirali più famosi utile nelle infezioni da herpesvirus (HSV-1e 2, e VZV) Acyclovir è un analogo di nucleoside non presenta 3’-OH Blocca la replicazione virale

3 MECCANISMO D’AZIONE DI ACYCLOVIR
Acyclovir è una prodrug E’ converito dalla timidina chinasi (TK) virale, e successivamente dalle chinasi cellulari. Questo processo porta alla produzione della forma trifosfato di acyclovir che viene incorporata nella molecola di DNA nascente e causa la terminazione della sintesi di DNA da parte della polimerasi virale. From DeClercq Nature Reviews Drug Discovery 1, 13 (2002)

4 La timidina chinasi (TK) è un enzima presente anche nella cellula,
perchè acyclovir è un farmaco antivirale ? La TK virale ha una specificità di substrato più ampia della TK cellulare (la TK cellulare non riconosce la molecola di acyclovir) forme modificate di acyclovir per facilitare l’assorbimento orale Valacyclovir (Valtrex)

5 Terapia dell’infezione da HIV - AZT
il primo farmaco anti-HIV un analogo nucleosidico ( terminazione di catena) AZT è convertita nella forma trifosfato esclusivamente da enzimi cellulari compete con il pool cellulare di timidina inibisce la trascrittasi inversa (RT) tossica inibitori non-nucleosidici della RT di HIV From DeClercq Nature Reviews Drug Discovery 1, 13 (2002)

6 Terapia dell’infezione da HIV - inibitori di Proteasi
la proteasi di HIV è importante per la maturazione del virus ( inibizione del assemblaggio di HIV) Il primo farmaco derivato da studi di disegno dei farmaci (cristallizzazione della proteasi e studi di peptidomimica) From Flint el at Principles of Virology ASM Press

7 Terapia dell’infezione da HIV - inibitori della penetrazione
inibitori dell’adsorbimento virale ( co-recettori) bloccano CCR5 SCH-C, si lega stabilmente ad una regione idrofobica del corecettore CCR5 inibendo l’adsorbimento del virus (ed il legame delle chemochine) in trials clinici inibitori della fusione virale bloccano gp41 T-20, un piccolo peptide (36mer), si lega al peptide di fusione inibendo la penetrazione del virus

8 Amantadina Inibisce la spoliazione del virus dell’Influenza A
meccanismo d’azione: inibitore dei canali ionici M2 Amantadina Inibisce la spoliazione del virus dell’Influenza A Somministrazione entro ore dall’infezione per 10 giorni ad alte dosi Problemi terapeutici 1) L’amantadina non ha effetto contro i virus dell’influenza B (i virus dell’Influenza B presentano canali ionici con proprietà molto differenti) 2) emersione di mutanti virali 3) tossicità per il sistema nervoso centrale

9 Nuovi farmaci contro il virus influenzale
analoghi di acido sialico, sostituzione al 4’ OH con un gruppo aminico o guanidinico (Relenza e Tamiflu) un esempio di disegno razionale di farmaco meccanismo d’azione: il bersaglio è il sito attivo della proteina Neuraminidasi (NA) virale - regione molto conservata inibendo il rilascio dei virus dell’influenza A e B Somministrazione Devono essere assunti molto precocemente Problemi terapeutici emersione di mutanti virali

10 Farmaci WIN inibiscono la penetrazione dei picornavirus
meccanismo d’azione: interagiscono con il sito di riconoscimento della VAP al recettore cellulare Efficaci in vitro, ma non in vivo (non sono utilizzati nella terapia umana) From Flint el at Principles of Virology ASM Press

11 Ribavirina l’ultima risorsa ! - analogo di nucleoside
meccanismo d’azione: simile ad altri analoghi nucleosidici inibisce la replicazione di virus a RNA e DNA Problemi terapeutici tossico non molto efficace La terapia con Ribavirina è stata approvata per il trattamento di: RSV (virus respiratorio sinciziale, Paramyxoviridae) HCV (virus dell’epatite C, Flaviviridae) in combinazione con IFNa. SARS-CoV (virus della SARS, Coronaviridae) in combinazione con anti-infiammatori.

12 Resistenza ai farmaci antivirali
Questo è un problema, specialmente con i virus a RNA. I virus resistenti derivano da mutazioni spontanee (che avvengono anche in assenza di farmaco) e sono selezionati positivamente. La resistenza può essere dovuta a mutazioni differenti. es: virus HSV-1 acyclovir-resistenti possono derivare da : mutanti TK incapaci di fosforilare l’acyclovir o mutanti Pol incapaci di incorporare la forma fosforilata del farmaco nel DNA La comparsa di mutanti resistenti può essere limitata da: somministrazione del farmaco a dosi in grado di inibire completamente la replicazione del virus. somministrazione contemporanea di più farmaci contro differenti bersagli ( HIV)