Omeostasi del ferro.

Presentazione sul tema: "Omeostasi del ferro."— Transcript della presentazione:

1 omeostasi del ferro

2 Forme chimiche del ferro
redox attivo Trasporto (transferrina), deposito (ferritine) Funzionale Fe/S clusters (es. aconitase) Eme (es. hemoglobin) Siti binucleari (es. Ribonucleotide reductase) Siti mononucleari (es. prostaglandin synthase)

3 Cammini biologici in cui è coinvolto il ferro
Respirazione (Trasposto O2 e catena respiratoria) Sintesi del DNA (Ribonucleotide riduttasi) Proliferazione cellulare (cyclin dependent kinases) Risposta all’ipossia (HIF) Infiammazione (ciclo ossigenasi, Adenilato ciclasi) Sintesi di ormoni(Triptofano ossigenasi) Sintesi NO (NO sintasi) Attività anti-ossidante (Catalasi, SOD, perossidasi)

4 Tossicità del Ferro Reazione di Fenton
Fe(II) + H2O2  Fe(III) + OH- + °OH (Reactive Oxygen Species) ROS + Fe (Cu)  OH° Per ridurre la produzione di OH° occorre Controllare la produzione di ROS Controllare la disponibilità di Fe (Cu)

5 Distribuzione del ferro nell’uomo
Ferro totale: 4-6 g Scambi : 1-2 mg/die Ferro-transferrina: 3 mg Assorbimento del ferro Avviene nel duodeno, circa 10% del totale, è influenzato da Quantità e biodisponibilita’ del ferro nella dieta Dai depositi organici di ferro Velocità di eritropoiesi Ipossia dei tessuti

6 Movimenti del ferro La transferrina cede il ferro a tutti i tessuti, ed in particolare ai precursori eritroidi  I depositi organici del ferro sono principalmente nel fegato, epatociti, nelle molecole di ferritina. L’assorbimento del ferro è regolato dal fegato (storage regulator) e dal midollo osseo (erithroid regulator)

7 Cellule specializzate nel rilascio del ferro: enterociti e macrofagi
Gli enterociti rilasciano 1-2 mg Fe/die, i macrofagi mg/die

8 Altre cellule specializzate
Precursori eritroidi Acquisiscono il ferro solo con transferrina ed il suo recettore Lo usano principalmente per la sintesi di Hb Non sembrano avere sistemi di secrezione epatocita Può acquisire il ferro da varie fonti. Può rilasciare il ferro tramite ferroportin, con l’assistenza della ceruloplasmina (CP) E’ la cellula più sensibile ai depositi organici del ferro.

9 Il ciclo della transferrina
La Fe-transferrina si lega al recettore (TfR) Il complesso è internalizzato negli endosomi Il ferro è rilasciato e trasportato nel citosol da DMT1 Esso è usato per la sintesi di enzimi e depositato nella ferritina

10 Regolazione cellulare del ferro: IRPs e IREs
Attività delle IRPs: le Iron Regulatory Proteins Struttura IRE: Iron Responsive Element

11 L’Aconitasi: una proteina con due funzioni
[Fe] bassa [Fe] alta IREBP < > Aconitasi Traduzione ferritina Repressa Attivata stabilita’ mRNA recettore transferrina Aumentata Diminuita

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14 Proteine del metabolismo cellulare del ferro
Esistono vie di ingresso alternative a TfR1 Sembra esistere solo una via di secrezione

15 Le Ferritine Sono le principali proteine di deposito del ferro, e legano circa il 20% del ferro corporeo Sono strettamente regolate dal ferro Sono composte da 24 subunità di due tipi: la subunità H che ha attività ferrossidasica, e la subunità L che assiste l’attività di incorporazione del ferro.

16 Ferritina Mitocondriale
La ferritina mitocondriale (MtF), è codificata da un gene senza introni sul cromosoma Il precursore è una proteina di 242 amino acidi che è processata nel mitocondrio nella forma matura che assembla in ferritina funzionale Ha proprietà di iron storage

17 Traffico del Ferro nel mitocondrio
Il Fe è incorporato nell’eme dalla Ferrochelatasi mitocondriale Il Fe è incorporato nei centri Fe/S da una complessa serie di passaggi mitocondriali Può essere depositato nella ferritina mitocondriale L’ingresso forse coinvolge i trasportatori mitoferrins L’uscita il trasportatore ABC7 (per Fe/S) ed altri

18 Regolazione sistemica del ferro
Un eccesso di ferro è dannoso, particolarmente per i parenchimi Carenza di ferro causa anemia. Non solo il carico totale di ferro deve essere regolato, ma anche la sua compartimentalizzazione.

19 L’emocromatosi ereditaria
Comune. Aumentato assorbimento del ferro i cui effetti si manifestano tardivamente (dopo 30) Determina accumulo di ferro nei parenchimi (Fegato, cuore, pancreas,..) e danno tissutale Se non curato porta a cirrosi epatica con forte rischio di tumore epatico, diabete, artropatie. Sintomi aspecifici e diagnosi non facile Cura: salassi Emocromatosi giovanile Rara. Si manifesta precocemente (<30). Più severa, con coinvolgimento cardiaco Terapia: salassi

20 Emocromatosi ereditaria
Associata all’HLA, quindi sul cromosoma 6 Disordine autosomico recessivo Il disordine genetico più diffuso nel Nord Europa (1 su ) Diagnosi: saturazione della transferrina (>45%) e biopsia epatica (Fe in epatociti)

21 Gene dell’Emocromatosi ereditaria-1
Identificato nel 1996 (Feder et al). Denominato HFE. Codifica per una proteina di membrana di 348 aa analoga a MHC classe I. Porta una mutazione Cys282Tyr nella maggior parte dei pazienti Esiste un’altra mutazione His63Asp Permette di fare una diagnosi genetica

22 Prevalenza di mutazioni di HFE: gradiente Nord-Sud

23 Hepcidin Regulates Cellular Iron Efflux by Binding to Ferroportin and Inducing Its Internalization
Nemeth et al, Science 2004 Hepcidin induces Fpn-GFP degradation in lysosomes and ablates cellular iron export.

24 Il regolatore sistemico del ferro: l’epcidina
Epcidina è secreta dal fegato Interagisce con ferroportin ed inibisce il rilascio del ferro È regolata da ferro e infiammazione