MECCANISMI MOLECOLARI DELLA DEPRESSIONE

Presentazione sul tema: "MECCANISMI MOLECOLARI DELLA DEPRESSIONE"— Transcript della presentazione:

1 MECCANISMI MOLECOLARI DELLA DEPRESSIONE
Prof. Nicoletta Brunello Dip. Scienze Farmaceutiche Università di Modena e Reggio Emilia

2 Profilo clinico della depressione
La definizione dei limiti tra normalità e patologia di una condizione depressiva ai fini di un intervento terapeutico apre innanzitutto il problema dell’inquadramento clinico. Il problema diagnostico è ulteriormente complicato dall’uso molteplice che viene fatto del termine depressione (sintomo, sindrome, particolare modello di malattia) e dai molti aggettivi utilizzati per descriverla. Attualmente il termine depressione è diventato estremamente confusivo, a dispetto della sua illusoria chiarezza e semplicità. Questa confusione semantica crea problemi di comunicazione fra psichiatri di diversa estrazione culturale e difficoltà di comunicazione e di riproducibilità dei risultati provenienti dalla ricerca scientifica. E’ un’esperienza comune il dolore causato da un avvenimento avverso o dall’accorgersi della discrepanza tra la vita com’è e come potrebbe essere; meno comune, ma abbastanza frequente come problema psichiatrico, il dolore che non si attenua con il passare del tempo, che sembra esagerato in rapporto al presunto evento scatenante, o inappropriato o non collegato ad alcuna causa evidente. Quando la gente parla di depressione ha spesso in mente la prima condizione, meglio definibile come “demoralizzazione o tristezza”; invece gli psichiatri quando si rivolgono alla gente parlando della frequenza enorme e crescente della depressione devono chiarire che non stanno parlando della pura e semplice demoralizzazione, che interessa la totalità degli esseri umani in qualche fase della loro esistenza, ma di una condizione patologica cui va incontro, nell’arco della sua vita, tra il 7 ed il 15% degli uomini e tra il 13 ed il 28% delle donne. Si tratta comunque di una condizione frequente, ma non ubiquitaria, l’unica che può rispondere al trattamento con farmaci antidepressivi mentre l’infelicità che è parte integrante dell’esistenza umana non può essere curata farmacologicamente. Alternativamente a ciò, il termine depressione può essere utilizzato nella connotazione della sindrome depressiva ove certamente il nucleo portante del quadro clinico resta l’umore deflesso nell’accezione precedentemente delineata. Ad esso si accompagna una costellazione di sintomi che investono l’area emotivo-affettiva (sentimenti di colpa, inadeguatezza e/o rovina), quella neurovegetativa (alterazione del ritmo sonno-veglia, dell’alimentazione, del peso corporeo), l’attività psicomotoria (rallentamento/agitazione, senso di vuoto mentale, difficoltà nell’espressione verbale e alterazione della mimica) ed infine la cognitività (alterazione dell’attenzione, della capacità di concentrazione della memoria). Il quadro psicopatologico che nell’insieme si profila è caratterizzato da una globale perdita che si manifesta in ogni ambito della vita del soggetto, ed è osservabile oggettivamente. Tale quadro può comparire secondariamente a molti e diversi stimoli (eventi di vita, malattie mediche, assunzione di farmaci o sostanze ad attività psicotropa) oppure costituire una fase della malattia dell’umore, terzo concetto a cui il termine depressione può essere riferito.

3 Sintomi controllati dai sistemi monoaminergici
Ansia Irritabilità Attenzione Impulsività Ideazione suicidaria Umore, Emotività Funzioni Cognitive Sonno, Appetito Funzioni sessuali Aggressività Attività psicomotoria Euforia Motivazione Energia Noradrenalina Dopamina Serotonina

4 Neurobiologia della depressione
La depressione è una malattia eterogenea derivante da una disfunzione di diversi sistemi neurotrasmettitoriali o metabolici in presenza di concomitanti eventi psicosociali. La maggior parte delle teorie biologiche sulla depressione si focalizza su anomalie in uno o più sistemi neurochimici cerebrali. Sono state condotte considerevoli ricerche al fine di chiarire i ruoli dei vari neurotrasmettitori del SNC, tra cui la noradrenalina (NA), la serotonina (5HT) e la dopamina (DA). Ciascuno di questi neurotrasmettitori è stato localizzato nei tratti e nei nuclei cerebrali coinvolti nella regolazione del sonno, della ricompensa, dell’appetito e dell’espressione delle emozioni. Studi clinici e di base hanno portato ad una serie di ipotesi riguardanti il meccanismo d’azione dei farmaci antidepressivi e la patofisiologia della depressione che puntano su alterazioni nei livelli di queste amine e dei loro recettori. Nonostante questi modelli abbiano guidato la ricerca negli ultimi trent’anni, non hanno tuttavia ancora permesso di arrivare a definire chiaramente il meccanismo d’azione degli antidepressivi e la patofisiologia della depressione. Anche gli studi più recenti non sono riusciti ad identificare un’azione comune del trattamento antidepressivo sui livelli delle monoamine o sui loro recettori. Ciò non deve sorprendere dal momento che i vari tipi di trattamento antidepressivo producono effetti diversi sul sistema serotoninergico e noradrenergico ed è inoltre possibile che i farmaci antidepressivi esercitino il loro effetto terapeutico attraverso più di un meccanismo. I primi studi avevano indicato che composti come la reserpina, che depletano il contenuto di catecolamine a livello centrale e periferico, potevano indurre la comparsa di una sintomatologia depressiva in una percentuale di pazienti. Questa osservazione ha portato alla formulazione dell'ipotesi aminergica della depressione in base alla quale si ritiene che la patologia depressiva sia caratterizzata da una alterazione dei sistemi monoaminergici coinvolti nell'elaborazione affettiva e nelle risposte vegetative e comportamentali conseguenti a stimolazioni ambientali o interne. Tale ipotesi trova una parziale conferma nei cosiddetti studi di deplezione in cui è stato osservato che la riduzione del contenuto di 5HT cerebrale ottenuta mediante un’alimentazione priva di triptofano produce sintomi depressivi in pazienti con storia pregressa di depressione, ma non in volontari sani, e annulla la risposta antidepressiva a farmaci che potenziano il sistema serotoninergico. Inoltre la deplezione di NA a seguito del trattamento con alfa-metil-p-tirosina, inibitore della tirosina idrossilasi, annulla la risposta terapeutica alla desmetilimipramina, farmaco che potenzia la trasmissione noradrenergica.

5 Siti di azione degli antidepressivi
Triptofano Tirosina NASSA 2 IMAO MAO IMAO MAO 5-HT NA SSRI SNRI TCA SNRI TCA NRI 5-HT NA NASSA 5-HT 5-HT NA NA NA TCA 5-HT2 1 5-HT4 ß Gs G Gs G AC PLC AC PLC IP3 PIP2 IP3 PIP2 ATP ATP cAMP DAG IP2 cAMP DAG IP2 IP IP I I + + Ca2+ + + Ca2+ PKA PKC PKA PKC MAO MAO

6 I farmaci antidepressivi: gli IMAO e i TCA
In base al meccanismo d'azione è possibile individuare diverse classi di farmaci antidepressivi: inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO), antidepressivi triciclici (TCA), detti anche tipici o della prima generazione, antidepressivi non triciclici, detti anche atipici o della seconda generazione. I farmaci antidepressivi di maggior impiego clinico inducono un aumento nella disponibilità sinaptica di NA e/o 5-HT sia bloccandone la ricaptazione neuronale, sia riducendo il catabolismo attraverso l'inibizione delle MAO, sia rimuovendo il tono inibitorio sul rilascio o sull'attività neuronale. I primi farmaci antidepressivi ad essere stati introdotti in terapia sono stati gli inibitori delle MAO. Il loro meccanismo d’azione consiste nel blocco dell’attività delle MAO, enzimi che catalizzano la deaminazione ossidativa dei neurotrasmettitori monoaminergici. In conseguenza di tale blocco si verifica un accumulo di neurotrasmettitori disponibili ad essere rilasciati nello spazio sinaptico. L’uso degli IMAO si è progressivamente ridotto a causa dei loro effetti collaterali (epatotossicità, ipertensione e pericolose interazioni con farmaci e alimenti) dovuti alla irreversibilità dell’attività inibitoria. Alla fine degli anni ’60 si è assistito ad un rinnovato interesse per gli IMAO, infatti studi approfonditi condotti sulle MAO hanno dimostrato l’esistenza di almeno due isoforme, le MAO-A e MAO-B, che agiscono selettivamente sui diversi neurotrasmettitori. Lo sviluppo di inibitori reversibili e specifici delle MAO-A, come la moclobemide, ha permesso di migliorare l’efficacia terapeutica di questi composti e di ridurre i gravi effetti collaterali che accompagnavano l’uso dei primi inibitori. Agli inizi degli anni ’60 veniva introdotta in terapia un’altra classe di farmaci, quella degli antidepressivi triciclici così definiti in base alla loro struttura chimica contenente tre anelli. Il meccanismo d’azione con cui agiscono acutamente i triciclici consiste in un blocco della ricaptazione neuronale delle amine biogene NA, 5-HT e DA, con un conseguente aumento della loro concentrazione nello spazio sinaptico. Oltre alla attività inibitoria sulla ricaptazione delle monoamine i TCA possiedono tre caratteristiche, quella di bloccare i recettori istaminergici H1, i recettori colinergici muscarinici e i recettori 1-adrenergici. Mentre si ritiene che il blocco della ricaptazione della NA e della 5-HT sia correlato alla azione terapeutica di questi farmaci, le altre proprietà farmacologiche sono alla base degli effetti collaterali. L’attività anticolinergica causa problemi alla vista, secchezza delle fauci, stipsi e ritenzione urinaria; l’azione antiistaminergica provoca sedazione ed aumento di peso mentre il blocco dei recettori -1 adrenergici è responsabile dell’ipotensione ortostatica; inoltre ad alte dosi i TCA sono cardiotossici e talvolta letali in sovradosaggio. La frequenza e gli effetti collaterali degli antidepressivi della prima generazione, con la conseguente scarsa compliance del paziente, ha portato allo sviluppo di antidepressivi detti di seconda generazione.

7 Antidepressivi triciclici
Vertigine Ipotensione ortostatica Problemi eiaculatori Aumento ponderale Sonnolenza Vertigini Sedazione Secchezza delle fauci, stipsi ritenzione urinaria visione offuscata, tachicardia, disturbi cognitivi, deliri Stabilizzazione della membrana Disturbi del ritmo cardiaco Effetti complessi: tremore, riduzione soglia convulsiva, (mioclono, epilessia) viraggio maniacale EFFETTO ANTIDEPRESSIVO TCA NRI SRI H1 M1 -1

8 I farmaci antidepressivi: gli SSRI
Negli ultimi 20 anni sono entrati in terapia numerosi farmaci, strutturalmente e biochimicamente molto diversi, che rappresentano la più efficace e moderna risposta alla depressione. L'importanza e la centralità del sistema serotoninergico nella modulazione fisiologica della trasmissione neuronale hanno sostenuto la ricerca verso farmaci sempre più selettivi e specifici per i neuroni serotoninergici. A circa 20 anni di distanza dall’introduzione dei TCA e dallo sviluppo dei loro derivati è stato introdotto un nuovo gruppo di antidepressivi, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), con la stessa efficacia dei TCA, ma con minori effetti secondari e collaterali di quest’ultimi. Queste molecole sono sprovviste dell’attività bloccante sui recettori colinergici, istaminergici H-1 e 1-adrenergici e quindi non presentano gli effetti collaterali dei TCA dovuti alla loro affinità per questi recettori. Gli effetti collaterali caratteristici di questa classe di farmaci consistono nei disturbi della sfera gastrointestinale (nausea, vomito, gastralgia) e in disfunzioni sessuali (riduzione della libido, impotenza, anorgasmia) e sono la conseguenza dell’aumentata attività serotoninergica a livello dei recettori 5HT2 e 5HT3. Gli SSRI bloccano il reuptake della 5HT con diversa potenza e, soprattutto, con differente selettività. Recentemente sono emerse altre differenze nel profilo farmacodinamico e farmacocinetico di queste molecole. Il citalopram è il più selettivo tra gli SSRI, non interagisce con altri trasportatori, possiede una debole affinità per i recettori H-1 dell’istamina, base neurochimica del leggero effetto sedativo, non inibisce l’attività del CYP 450 e pertanto non dà luogo a pericolose interazioni con altri farmaci. La sertralina blocca anche il trasportatore della DA e questo effetto spiegherebbe le sue proprietà disinibenti e attivanti rilevabili a livello cognitivo soprattutto nei pazienti anziani, ma potrebbe portare ad una eccessiva stimolazione del paziente, con manifestazioni d’ansia. La paroxetina inibisce anche l’uptake della NA, inibisce la nitrossido sintasi, effetto che può portare a disfunzioni erettili, e risulta essere la molecola con maggiore azione anticolinergica soprattutto per un’azione a livello dei recettori muscarinici M3. Tale effetto, oltre alla potente inibizione del CYP 2D6, richiede una particolare attenzione nel paziente anziano con problemi cognitivi e nelle polifarmacoterapie con altri farmaci metabolizzati dallo stesso isoenzima. La fluvoxamina, fra gli SSRI, risulta sicuramente la molecola con caratteristiche maggiormente sedative; è un potente inibitore delle isoforme 1A2 e 3A4 del CYP450 e pertanto può dar luogo ad interazioni con altri farmaci che seguono la stessa via metabolica. La fluoxetina inibisce anche l’uptake della NA e questo effetto associato ad una specifica azione a livello dei recettori 5HT2c rende conto dell’azione attivante, contestualmente ad una riduzione nell’assunzione del cibo e ad una riduzione della fame soggettiva, con conseguente perdita di peso. Sertralina e fluvoxamina interagiscono inoltre con il recettore sigma, azione che ne suggerisce l’uso, in associazione ai farmaci antipsicotici, per i sintomi negativi della schizofrenia.

9 Profilo farmacodinamico e farmacocinetico degli SSRI
sertralina DRI sigma SRI citalopram SRI H-1 paroxetina SRI CYP2D6 NOS NRI M-ACh fluoxetina SRI CYP2D6 CYP3A4 NRI 5HT2 fluvoxamina SRI sigma CYP3A4 CYP1A2

10 I farmaci antidepressivi: SNRI, NRI, NaSSA
Agli SSRI, più recentemente, si sono aggiunti farmaci caratterizzati da un meccanismo d'azione molteplice in grado di influenzare più di un sistema neurotrasmettitoriale: la venlafaxina, inibitore della ricaptazione della 5-HT e della NA (SNRI) la mirtazapina, antagonista selettivo degli auto- e eterorecettori alfa-2 noradrenergici presinaptici e di alcuni recettori serotonergici (NaSSA); il nefazodone, inibitore della ricaptazione della 5-HT e antagonista di alcuni sottotipi di recettori serotonergici e la reboxetina, inibitore selettivo della ricaptazione della NA. Attualmente sono pertanto disponibili diversi farmaci antidepressivi che permettono un trattamento adeguato dei disturbi dell'umore; occorre però ricordare che alcune categorie di antidepressivi comportano scarsa maneggevolezza, se non reali pericoli, nei pazienti anziani: la cardiotossicità dei triciclici ne controindica l'impiego nella patologia cerebrovascolare; i farmaci ad azione serotoninergica richiedono cautela in corso di patologie gastriche in atto; tutti i farmaci ad azione anticolinergica comportano rischi di aggravamento dei disturbi cognitivi, ecc. In tal senso, negli ultimi anni, gli studi psicofarmacologici si sono orientati sulla ricerca di molecole che potessero dimostrare una adeguata efficacia, contestualmente alla sicurezza di impiego.

11 Dinamica temporale degli effetti degli antidepressivi
2 4 6 8 Settimane di trattamento con antidepressivi Effetti terapeutici settimane Effetti sinaptici ore - giorni Effetti collaterali ore - giorni

12 Dall’ipotesi aminergica all’ipotesi neurotrofica della depressione
Numerose evidenze suggeriscono che la teoria monoaminergica della depressione é troppo semplicistica per spiegare una sindrome così complessa che include cambiamenti a livello di umore, sonno, attività sessuale, appetito, temperatura corporea, attività locomotoria, funzioni cognitive e altro ancora. Va infatti sottolineata la discrepanza fra la rapida modificazione dei livelli sinaptici di amine biogene dopo somministrazione di farmaci antidepressivi e l'effetto terapeutico di questi ultimi che si osserva dopo almeno 3-4 settimane di continua somministrazione. Al fine di superare tale discrepanza, più recentemente gli studi si sono focalizzati sugli effetti molecolari prodotti dal trattamento cronico con farmaci antidepressivi. Questi studi hanno portato a nuove scoperte fra cui le più importanti sono sicuramente la diminuita espressione della tirosina idrossilasi e dei recettori -adrenergici e serotoninergici, un’alterata attività funzionale di specifiche subunità delle proteine G e dell’adenilato ciclasi, effetti osservati dopo somministrazione ripetuta di tali farmaci. Questi risultati dimostrano che i farmaci antidepressivi interferiscono non solamente con la produzione e il rilascio di catecolamine, ma anche con i meccanismi di trasduzione del segnale di quei neurotrasmettitori che sono stati implicati nella patogenesi e nel trattamento della depressione. E’ quindi possibile ipotizzare che l’intervallo terapeutico necessario affinché i farmaci antidepressivi siano efficaci sia determinato dalla necessità per queste molecole di indurre cambiamenti adattativi nei meccanismi di trasduzione del segnale. Nel corso degli anni è diventato sempre più chiaro che il meccanismo d’azione degli antidepressivi è notevolmente più vario e complesso di quanto creduto inizialmente. Infatti, mentre l’azione primaria dei farmaci sui trasportatori o sui recettori si verifica rapidamente, l’efficacia terapeutica si manifesta solo a partire dalle tre-quattro settimane circa di trattamento. Questa discrepanza ha suggerito che l’effetto terapeutico dei farmaci non sia dovuto principalmente alla loro azione primaria, ma piuttosto ad una serie di fenomeni che si manifestano successivamente e che sono attivati dalla azione primaria. Uno di questi fenomeni è rappresentato dal cambiamento nell’efficacia dei recettori che avviene durante il trattamento prolungato, chiamato “up-regulation” (sensitizzazione) o “down regulation” (desensitizzazione) a seconda che l’efficacia aumenti o diminuisca. I recettori che vanno incontro ad una down-regulation (riduzione di sensibilità e numero) in risposta al trattamento prolungato con gli antidepressivi sono i recettori  e 1 nella sinapsi noradrenergica e i recettori 5-HT2A/2C nella sinapsi serotoninergica.

13 Ruolo dei recettori 5HT1A nella trasmissione serotoninergica
Risposte cellulari 5HT-2 5HT4 Nuclei del raphe Aree di proiezione 5HT 5HT1B/D 5HT1A MAO CaMKII Ca2+ * PKC PKA cAMP 1P3 + DAG PLC AC G – + Fosfoproteine SSRI - Funzioni cellulari

14 Ruolo dei recettori 5HT1A nel meccanismo d’azione dei farmaci antidepressivi
Tutti i farmaci antidepressivi potenziano la neurotrasmissione nelle vie serotoninergiche che originano nei nuclei mesencefalici del rafe e proiettano a varie aree corticali e del sistema limbico (corteccia frontale, ipotalamo, ippocampo). Gli SSRI potenziano la neurotrasmissione serotoninergica non solo bloccando la ricaptazione della serotonina, ma anche attraverso una progressiva desensibilizzazione dei recettori 5HT-1A presinaptici. Tali recettori, localizzati sul soma e sui dendriti dei neuroni serotoninergici, svolgono un ruolo inibitorio sul “firing” degli stessi neuroni. Il trattamento con SSRI determina un aumento della concentrazione di serotonina non solo a livello delle terminazioni , ma anche a livello dei corpi cellulari localizzati nei nuclei del rafe. Ad una iniziale attivazione dei recettori 5HT-1A, che riduce l’attività dei neuroni serotoninergici, segue una progressiva desensibilizzazione dei recettori somatodendritici e la conseguente disinibizione della trasmissione serotoninergica. La ritardata comparsa dell'effetto terapeutico degli SSRI potrebbe derivare proprio dal tempo necessario all'instaurarsi della desensibilizzazione dei recettori 5HT-1A somatodendritici. Un altro effetto della somministrazione prolungata degli SSRI è la desensibilizzazione di autorecettori presenti sui terminali di neuroni serotoninergici Questi recettori (5HT-1B nel ratto, 5HT-1D nell'uomo) svolgono normalmente la funzione di inibire il rilascio di serotonina, limitando così la quantità di neurotrasmettitore liberato in presenza di una stimolazione sostenuta. Dopo il trattamento con SSRI la loro desensibilizzazione provoca una facilitazione del rilascio, che contribuisce all'aumento dell'efficacia della trasmissione serotoninergica. Tali evidenze derivano da studi preclinici sugli animali, ma cominciano ad accumularsi prove che anche nei pazienti in trattamento con antidepressivi si verifica una modificazione dei recettori serotoninergici e che essa possa essere direttamente correlata alla risposta terapeutica. La comprensione del meccanismo attraverso cui le azioni iniziali del farmaco portano ad azioni durature può chiarire i normali processi che regolano la neurotrasmissione e può spiegare perché alcuni pazienti non rispondono agli antidepressivi, essendo possibile che in tali pazienti le iniziali azioni farmacologiche non vengano tradotte nelle necessarie azioni farmacologiche a lungo termine.

15 Effetti degli antidepressivi dopo somministrazione cronica
Regolazione espressione dei recettori Recettore Regolazione dei meccanismi di trasduzione a livello citoplasmatico effettore Protein chinasi Controllo dell’espressione genica nucleo

16 Effetto del trattamento cronico con farmaci antidepressivi
Le alterazioni osservate dopo trattamento con antidepressivi indicano inequivocabilmente un effetto regolatorio sui sistemi serotoninergici e adrenergici, che comprendono, oltre alle azioni sui recettori, anche un aumento della quantità del secondo messaggero cAMP, pur in presenza di un ridotto numero di recettori beta-adrenergici, e la conseguente attivazione di sistemi enzimatici che possono regolare la funzione cellulare attraverso la fosforilazione di specifiche proteine. Grazie anche all’affinarsi delle tecniche di indagine neurochimica, è stato osservato che un trattamento prolungato con farmaci antidepressivi è in grado di potenziare il processo della fosforilazione proteica mediata dalla proteino-kinasi cAMP dipendente di tipo II (PKA). Una delle proteine fosforilate dalla PK cAMP-dipendente è il fattore di trascrizione CREB (cAMP response element-binding protein) che media molte azioni intracellulari del cAMP a livello dell’espressione genica. Il fattore di trascrizione nucleare CREB è stato proposto come target postrecettoriale candidato a mediare le risposte adattative che si verificherebbero in seguito a trattamento prolungato con diverse classi di farmaci antidepressivi. Questo anche sulla base del fatto che CREB risulta essere regolato sia da 5-HT che da NA, neurotrasmettitori sicuramente coinvolti nella fisiopatologia e terapia della depressione. Studi preclinici dimostrano che l’induzione dell’espressione dei geni che codificano per CREB nell’ippocampo è specificatamente indotta dalla somministrazione cronica di diverse classi di antidepressivi, ma non da sostanze psicotrope non antidepressive (es. cocaina, morfina e aloperidolo). Studi clinici infine hanno dimostrato che pazienti depressi presentano una ridotta concentrazione di CREB a livello della corteccia temporale rispetto al gruppo di controllo, mentre pazienti depressi in corso di trattamento presentano valori comparabili a quelli del gruppo di controllo. Tra i geni che sarebbero coinvolti nella risposta clinica al trattamento antidepressivo sembrano giocare un ruolo importante quelli che codificano per il fattore trofico BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) e per il suo recettore tirosino-chinasico trkB. La somministrazione cronica di diversi tipi di farmaci antidepressivi aumenta l'espressione di BDNF e TrkB a livello dell’ippocampo. Diverse osservazioni suggeriscono che l’aumentata espressione del BDNF e TrkB sia la conseguenza della up-regulation della via del cAMP e del fattore CREB.

17 Altri danni neuronali:
Normale Stress Antidepressivi Glucocorticoidi Serotonina e NA BDNF BDNF Glucocorticoidi Atrofia/morte neuronale Normale sopravvivenza e crescita Aumentata sopravvivenza e crescita Altri danni neuronali: Ipossia - Ischemia Ipoglicemia Neurotossine Virus Fattori Genetici

18 Ipotesi neurotrofica della depressione
E’ stato osservato che una situazione di stress produce una drammatica riduzione dei livelli di BDNF e conseguente atrofia o addirittura morte di neuroni in particolari aree cerebrali come l’ippocampo; inoltre è stato osservato che in alcuni pazienti depressi si verifica una piccola diminuzione nel volume dell’area ippocampale. Una ridotta espressione del BDNF potrebbe contribuire all’atrofia dei neuroni ippocampali in risposta allo stress. La depressione, e in particolare nei casi associati allo stress, potrebbe derivare dall’atrofia o dalla morte di cellule dell’ippocampo e questo potrebbe essere una conseguenza, almeno in parte, della ridotta disponibilità di BDNF. É noto che anche livelli elevati di glucocorticoidi giocano un ruolo molto importante nel danno indotto dallo stress nei neuroni dell’area CA3. Il trattamento con farmaci antidepressivi potrebbe revertire questa atrofia potenziando l’espressione e la funzione del BDNF; infatti è stato dimostrato che un trattamento a lungo termine con antidepressivi blocca la riduzione del BDNF prodotta dallo stress. Anche la normalizzazione dei livelli di glucocorticoidi prodotta da un trattamento con farmaci antidepressivi potrebbe rappresentare in alcuni individui un meccanismo aggiuntivo per prevenire un ulteriore danno neuronale. Studi preliminari hanno suggerito che un trattamento con farmaci antidepressivi produce un diretto effetto neuroprotettivo o neurotrofico sui neuroni dell’ippocampo. L’osservazione che gli antidepressivi inducono nell’ippocampo, un’area del cervello importante per il controllo delle funzioni cognitive e delle emozioni, un aumento della sintesi di fattori neurotrofici, proteine che migliorano la funzionalità dei neuroni ha portato alla formulazione di una “ipotesi neurotrofica” relativa al modo di azione degli antidepressivi. Questa ipotesi rappresenta il superamento di quella aminergica e di quella recettoriale e sostiene che la base neurochimica della depressione, pur esistendo una compromissione della funzionalità dei sistemi monoaminergici, potrebbe essere un’alterazione nella cascata degli eventi molecolari che modulano l’espressione genica di proteine fondamentali per l’omeostasi neuronale.

19 ipotesi monoaminergica
Conclusioni Esiste una compromissione della funzionalità dei sistemi monoaminergici associata ai disturbi dell’umore Le monoamine non condizionerebbero direttamente il tono dell’umore, ma potrebbero modulare altri sistemi coinvolti nel recupero dalla depressione ipotesi monoaminergica ipotesi recettoriale alterazione nella cascata degli eventi molecolari che modulano l’espressione genica