Leucocitosi e leucopenie Principali cause di leucocitosi neutrofila Valori normali dei leucociti Principali cause di leucocitosi neutrofila Uomini.

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3 Leucocitosi e leucopenie

4 Principali cause di leucocitosi neutrofila
Valori normali dei leucociti Principali cause di leucocitosi neutrofila Uomini adulti Fisiologiche Attività fisica, stress Adrenalina, terapia con steroidi Infezioni Batteriche, specialmente piogeni alcune malattie fungine parassitarie e virali Infiammazioni Ustioni Necrosi (traumi, infarti miocardio e polmonari) Malattie del collageno, miositi, vasculiti Alterazioni Chetoacidosi Metaboliche Uremia Gotta Altre Molti tipi di tumore Emorragia o emolisi acute Idiopatiche Totale (per ul) Neutrofili 60% Eosinofili 3% Basofili 0,6% Monociti 4% Linfociti 33%

5 Cause di neutropenia Anomalie del compartimento midollare
Danni al midollo osseo Difetti della maturazione * Agenti citotossici e non citotossici * Acquisiti * Radiazioni carenza di acido folico e di vitamina B12 * Sostanze chimiche * Patologie maligne e selezione clonale benzene, DDT, dinitrofenolo, arsenico, bismuto neutropenie congenite ossido nitrico sindromi mielodisplastiche * Neutropenie congenite ed ereditarie emoglobinuria parossistica notturna * Neutropenie immuno-mediate (patologie reumatiche) citotossicità mediata da cellule T citossicità anticorpo mediata (cellule T e anticorpi) * Infezioni virali (v. epatite, parvovirus, AIDS) batteriche (M. tuberculosis, * Patologie infiltrative del midollo osseo neoplasie (polmoni, mammella, prostata, stomaco, linfomi. leucemie linfoidi), fibrosi danni da radiazioni

6 Cause di neutropenia Anomalie del compartimento periferico
Aumento del pool marginato dei neutrofili * Ereditario * Acquisito Sequestro intravascolare * Leucoagglutinazione complemento-mediata (polmoni) * Ipersplenismo Anomalie del compartimento extravascolare Aumentato utilizzo * Gravi infezioni : fungine, batteriche, virali, ricchetzie, fibrosi * Anafilassi

7 Velocità di eritrosedimentazione

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12 Risposta della Proteina C Reattiva (PCR) in corso di malattia
Condizioni patologiche associate ad un elevato incremento serico di PCR Infezioni (Allergie in corso di infezioni) Febbre Reumatica Eritema nodoso lepromatoso Malattie Infiammatorie Artrite reumatoide Artrite cronica giovanile Spondilite anchilosante Polimialgia reumatica Vasculite sistemica Sindrome di Beheet Malattia di Reiter Artrite psoriasica Morbo di Crohn Febbre familiare mediterranea Neoplasie maligne Linfoma di Hodgkin Carcinomi, sarcomi Necrosi Infarto del miocardio Trauma Traumi chirurgici Ustioni Fratture

13 Risposta della Proteina C Reattiva (PCR) in corso di malattia
Condizioni patologiche associate ad un modesto incremento serico di PCR Lupus Eritematoso sistemico Scleroderma Dermatomiosite Sindrome di Sjogren Colite ulcerosa Lucemie Applicazioni cliniche della ricerca della PCR serica Screening di patologie organiche Monitoraggio della gravità e del grado di attività di malattia Infezioni Flogosi Neoplasie Necrosi Monitoraggio di infezioni ricorrenti

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15 Proteine di fase acuta nel plasma umano
Incremento X X <2 X No incremento Decremento PCR* α1-I proteinasi ceruloplasmina α2-macrglobulina inter-α-antitripsina Amiloide A α1-glicoprot. acida C3 complemento Emopessina Transferrina α1-antichimotripsina α1-antiplasmina Amiloide P α1-lipoproteina Fibrinogeno C1-Inibitore Protrombina Prealbumina Aptoglobina Albumina PCR = Proteina C reattiva

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20 Altre modificazioni indotte dalle proteine di fase acuta
Modificazioni neuroendocrine Febbre, sonnolenza, anoressia Aumento della secrezione dell’ HRC, della corticotropina e del cortisolo Aumento della secrezione di arginina vasopressina Diminuzione della produzione di ILGF-I Aumento della secrezione di catecolamine dal surrene Modificazioni dell’ emopoiesi e delle cellule ematiche Anemie delle malattie croniche Leucocitosi Trombocitosi Modificazioni metaboliche Perdita della massa muscolare e bilancio azotato negativo Diminuzione della gluconeogenesi Osteoporosi Attivazione della lipogenesi epatica Attivazione della lipolisi nel tessuto adiposo Diminuzione dell’ attività della lipasi lipoproteica nel muscolo e nel tessuto adiposo Cachessia

21 Altre modificazioni indotte dalle proteine di fase acuta
Modificazioni delle attività epatiche Aumento delle : metallotionine, sintasi inducibile dell’ ossido nitrico, eme-ossigenasi, Mg-superossido dismutasi e dell’ inibitore tessutale delle metalloproteinasi-1 Diminuzione dell’ attività della carbossichinasi fosfoenolpiruvato Modificazioni dei costituenti plasmatici non proteici Diminuzione della concentrazione plasmatica di Zn, Fe, e aumento di quella del Cu Aumento della concentrazione plasmatica del retinolo e del glutatione

22 Proteine di fase acuta più note e più studiate
Gruppo I Gruppo II Gruppo III 50% di aumento aumento di circa 2-4 X aumento fino a 1000 X Ceruloplasmina α1-glicoproteina acida Proteina C Reattiva (PCR) Fattori del complemento α1-inibitore proteinasi Amiloide A serica (SAA) C3, C (α1-antitripsina) Aptoglobina Fibrinogeno

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27 RISPOSTA DELLA “FASE ACUTA”
Modificazioni della concentrazione di alcune proteine plasmatiche (proteine della fase acuta) Modificazioni biochimiche, fisiologiche, endocrine, comportamentali, nutrizionali (fenomeni della fase acuta)

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32 , C4

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41 Biological function of selected Acute Phase Proteins
Host defense Inhibitors of proteinases Antioxidants

42 Principali forme di amiloidosi
Distribuzione dei depositi Patologia associata Precursore proteico e proteina fibrillare Amiloidosi sistemica Mielomi, gammopatie monoclonali Catene leggere delle IG (fibrille AL) Patologie infiammatorie croniche SAA (amiloide A serica) Febbre familiare mediterranea SAA ( amiloide A serica Polineuropatia amiloidotica familiare Prealbumina plasmatica o transtiretina (fibrille di prealbumina) Amiloidosi sistemica senile Prealbumina plasmatica o transtiretina (fibrille di prealbumina) Amiloidosi associata a emodialisi Alti livelli plasmatici di β2-microglobulina Angiopatia amiloidotica cerebrale Cistatina C (ACys) Amiloidosi localizzata Malattia di Alzheimer, sindrome Proteina APP (peptide β-amiloide) di Down Encefalopatia spongiforme Proteina prionica (AprP) Insulinomi Polipeptide amiloidogenico isole di Langerhans (AIAPP) Tumori della tiroide a cellule C (Pro)calcitonina (ACal)

43 Febbre, ipertermia

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51 Alterazioni nutrizionali nel digiuno prolungato e nella cachessia
Peso corporeo ridotto ridotto Massa cellulare corporea ridotta fortemente ridotta Pannicolo adiposo fortemente ridotto ridotto Assunzione calorica ridotta ridotta Metabolismo basale ridotto aumentato Sintesi proteica ridotta ridotta* Proteolisi ridotta fortemente aumentata Insulinemia ridotta fortemente aumentata Cortisolo nel siero non modificato aumentato * Particolarmente nel tessuto muscolare

52 Alterazioni metaboliche nel portatore di tumore
Proteine aumento della escrezione di azoto nelle urine aumentato turnover proteico riduzione della sintesi delle proteine del muscolo scheletrico aumento della degradazione delle proteine del muscolo scheletrico aumento delle proteine della fase acuta nel fegato riduzione degli aminoacidi a catena ramificata nel plasma Lipidi aumento della lipolisi riduzione della lipogenesi iperlipidemia riduzione dell’attività della lipasi lipoproteica nel siero aumento del turnover degli acidi grassi liberi blocco della sintesi de novo degli acidi grassi Carboidrati intolleranza al glucosio iperinsulinemia resistenza all’insulina aumento della gluconeogenesi aumento del turnover del glucosio

53 Termoregolazione Normale
Temperatura corporea normale: 36,7 ± 0,6°C

54 Termogenesi: SNC, fegato, cuore, visceri addominali, reni, muscoli

55 Tendenza a mantenere costante la temperatura del core al variare della temperatura ambientale
Distribuzione temperatura corporea e gradienti termici Esposizione al freddo Esposizione al caldo

56 Produzione di calore Grado di attività metabolica basale cellulare
Attività muscolare isometrica (brivido) o meno (movimento) Incremento del metabolismo causato da tiroxina, ormone della crescita, testosterone Incremento del metabolismo causato dall’effetto di adrenalina, noradrenalina e attivazione del sistema ortosimpatico (vasocostrizione) Incremento del metabolismo in conseguenza di un aumento della temperatura a livello cellulare

57 Perdita di calore Velocità di conduzione del calore dalla sede di produzione alla pelle Scambio controcorrente tra vene e arterie Vasodilatazione e vasocostrizione Sistema termoisolante del corpo Sudorazione Tachipnea

58 Circolazione cutanea arteriole capillari arteria Plesso venoso
Shunt A-V Plesso venoso Temperatura ambiente Flusso ematico Arteria brachiale Caldo arterioso Freddo venoso calore Arterie radiali

59 Perdita di calore Velocità di trasferimento del calore dalla pelle all’ambiente circostante Sudorazione Perspiratio insensibilis Raggi infrarossi Conduzione diretta Capacità calorica Da molecola a molecola Processo autolimitato Per spostamento di molecole Wind chill Abbigliamento (zona privata) Fluidi a maggior conducibilità

60 Regolazione ipotalamica della temperatura
Stress ambientale Temperatura del core Temperatura della cute Meccanismi effettori Vasomotorii Metabolici Sudomotorii Feedback negativo Meccanismi interni temperatura-sensibili Punto di settaggio Integrazione ipotalamica

61 Rilevazione della temperatura:
Neuroni termosensibili Ipotalamo preottico e nuclei anteriori (temperatura sanguigna regionale) Midollo spinale Recettori periferici Cute Visceri Integrazione e confronto col punto di regolazione (set-point) Ipotalamo posteriore

62 Meccanismi effettori di regolazione
Riduzione della temperatura Vasodilatazione (inibizione centri ortosimpatici dell’ipotalamo posteriore, vasocostrittori) Sudorazione (livello critico: 37°C) Diminuzione della produzione di calore (termogenesi chimica) Regolazione comportamentale Aumento della temperatura Vasocostrizione (attivazione centri ortosimpatici ipotalamo anteriore) Piloerezione Brivido (centro motorio del brivido -ipotalamo posteriore-; aumento tono della muscolatura scheletrica) Secrezione di tiroxina (TRH> TSH> T4> metab) Incremento ortosimpatico della termogenesi (disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa)

63 Febbre La febbre è un innalzamento della temperatura corporea conseguente ad un’elevazione del punto di regolazione del termostato ipotalamico. Il rialzo della temperatura corporea durante un attacco febbrile supera le normali variazioni circadiane. Utilità della febbre Uccisione dei batteri Aumento movimento leucocitario IL-1 e TNF sono più efficaci

64 Malattie febbrili Infezioni (es.: da Gram negativi), setticemie
Infestazioni Malattie infiammatorie asettiche (es.: gotta) Necrosi ischemiche (es.: infarti) Malattie immunitarie (es.: artrite reumatoide) Tumori (es.: leucemie acute, m. Hodgkin) Crisi emolitiche Grandi traumi (es.: crush injury)

65 Meccanismo di induzione della febbre
Pirogeni endogeni Pirogeni esogeni

66 Fase della sudorazione
Episodio febbrile Vasocostrizione brividi Vasodilatazione sudorazione Fase del freddo Ascesa Fase del caldo Fastigio Fase della sudorazione Defervescenza

67 Ascesa Sensazione di freddo Pallore (vasocostrizione) Brividi
Diminuzione della perdita e aumento della produzione di calore Aumento della pressione sanguigna Tachicardia Modificazioni comportamentali

68 Fastigio Vasocostrizione periferica  pallore
Sensazione del pz. di essere caldo e asciutto Continua stimolazione del metabolismo per mantenere alta la temperatura Proteolisi muscolare  perdita di azoto  aumentata diuresi + astenia  Ormoni anti-insulinici  iperglicemia  Ossidazione grassi del sottocutaneo  tendenza alla chetosi  alito acetonico

69 Defervescenza Calo della temperatura Sensazione di caldo del pz.
Rapido= crisi Lento= lisi Sensazione di caldo del pz. Sudorazione Vasodilatazione Alterazioni comportamentali Rimozione di indumenti e delle coperte

70 Tipi di febbre Febbre continua: la temperatura si mantiene costantemente sopra la norma (es.: febbre tifoide) Febbre remittente: ci sono notevoli oscillazioni giornaliere senza però mai scendere fino al livello normale Febbre settica: con oscillazioni marcate e brusche Febbre intermittente: alternanza di periodi di febbre e apiressia (es.: malaria  quotidiana, terzana o quartana) Febbre ricorrente: periodi febbrili di alcuni giorni intervallati da periodi di apiressia (es.: brucellosi) Febbre ondulante: passaggio graduale tra i periodi di piressia a quelli di apiressia

71 Distinzione tra febbre e ipertermia
Risposta agli antipiretici (febbre ) Eventi precedenti all’elevazione della temperatura (esposizione al caldo; trattamento con farmaci interferenti con la termoregolazione) Aspetti obiettivi di ipertermia (rigidità muscolare e/o creatinfosfochinasi)

72 Ipertermie non febbrili
Aumento della temperatura corporea per: a. alterazioni dei meccanismi centrali della termoregolazione b. incremento della temperatura che eccede la capacità di disperdere calore.

73 Anomalia ereditaria del RS del muscolo scheletrico che causa un
Tumore dei surreni Produzione di catecolamine Anomalia ereditaria del RS del muscolo scheletrico che causa un rapido aumento del Ca2+ intracellulare: metabolismo Rigidità Rabdomiolisi Spesso è fatale Ambienti con temperatura e umidità elevate Perdita coibentazione Perdita liquidi Infezioni ricorrenti Perdita persistente gh. sudoripare Medicazioni occlusive

74 Cause di ipertermia Termogenesi aumentata Ostacolata termodispersione
Notevole esercizio muscolare Tireotossicosi (es.: Basedow-Graves) Feocromocitoma Ipertermia maligna da anestetici inalatori (es.: alotano) Ostacolata termodispersione Colpo di calore (correlato o meno ad attività fisica) Tossici e farmaci (es.: atropina) Disfunzioni del SN autonomo Disidratazione Grandi ustioni Disturbi ipotalamici Encefaliti o processi infiammatori del cervello Tumori del SNC o traumi o insulti vascolari Effetto centrale di farmaci (es.: fenotiazine) = sdr. maligna da neurolettici

75 Principali forme di amiloidosi
Distribuzione dei depositi Patologia associata Precursore proteico e proteina fibrillare Amiloidosi sistemica Mielomi, gammopatie monoclonali Catene leggere delle IG (fibrille AL) Patologie infiammatorie croniche SAA (amiloide A serica) Febbre familiare mediterranea SAA ( amiloide A serica Polineuropatia amiloidotica familiare Prealbumina plasmatica o transtiretina (fibrille di prealbumina) Amiloidosi sistemica senile Prealbumina plasmatica o transtiretina (fibrille di prealbumina) Amiloidosi associata a emodialisi Alti livelli plasmatici di β2-microglobulina Angiopatia amiloidotica cerebrale Cistatina C (ACys) Amiloidosi localizzata Malattia di Alzheimer, sindrome Proteina APP (peptide β-amiloide) di Down Encefalopatia spongiforme Proteina prionica (AprP) Insulinomi Polipeptide amiloidogenico isole di Langerhans (AIAPP) Tumori della tiroide a cellule C (Pro)calcitonina (ACal)

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