GLOMERULONEFRITE CON DEPOSITI PREVALENTI DI IgA (gn di Berger)

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1 GLOMERULONEFRITE CON DEPOSITI PREVALENTI DI IgA (gn di Berger)
E' identificata da depositi mesangiali di IgA, diffusi e prevalenti rispetto a quelli di IgG e di C3. Una prevalenza di depositi di IgA può anche essere osservata (forme secondarie) nella sindrome di Schœnlein-Henoch e in corso di cirrosi epatica, specie alcolica, morbo celiaco, LES, talune neoplasie e infezioni. E' più frequente nel maschio, prima dei 40 anni. In Italia, Francia, Spagna e Germania rappresenta il 20% - 35% delle gn primitive biopsiate; in Inghilterra, USA la prevalenza è minore (4-5%), probabilmente anche in relazione a una diversa politica bioptica. GBP

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EZIOLOGIA E PATOGENESI - La patogenesi della malattia non è del tutto conosciuta. Essa comunque appare intimamente collegata al ruolo delle immunoglobuline A, frequentemente aumentate nel siero, particolarmente quelle della classe IgA1 in forma polimerica. Delle IgA è stato documentata un'aumentata produzione a livello mucoso (aumento delle IgA escretorie) e soprattutto midollare (aumento dei B linfociti produttori di IgA1). Una loro abnorme glicosilazione determina alterazioni strutturali che facilitano l'aggregazione, l'adesione alla matrice extracellulare e la formazione di anticorpi anti IgA di tipo IgG o IgM.

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Le cellule mesangiali giocano un ruolo importante: il legame ai loro recettori Fc sarebbe favorito dalla ridotta glicosilazione e dalla carica anionica delle IgA polimeriche. I rapporti tra episodi infettivi delle vie aeree superiori o gastroenterici e riacutizzazioni della nefropatia hanno fatto ipotizzare l'intervento di antigeni batterici o virali.

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- La patogenesi della malattia non è del tutto conosciuta. Si ritiene che un'iperreattività del sistema immune ad antigeni alimentari e infettivi favorisca un'abnorme produzione di IgA dapprima a livello mucoso e poi midollare, con una ridotta glicosilazione che favorisce la formazione di aggregati e/o di immunocomplessi che saturano le capacità di smaltimento del sistema monocito-macrofagico e si depositano nelle strutture glomerulari. La stimolazione alla produzione locale di citochine, chemochine e fattori di crescita determinano le lesioni renali e la loro progressione.

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ANATOMIA PATOLOGICA -Il reperto più frequente è un allargamento del mesangio per aumento della matrice, presenza di depositi e ipercellularità. La proliferazione delle cellule mesangiali può essere modesta. Le lesioni mesangiali sono in genere diffuse pur avendo spesso un'accentuazione focale e segmentaria. I depositi di IgA sono predominanti su quelli delle altre immunoglobuline. La loro sede più tipica, e spesso esclusiva, è mesangiale, sia nei glomeruli lesi, sia in quelli eventualmente indenni alla MO. Le IgG sono presenti solo in parte dei casi e la loro positività è di minore intensità. Sono costanti depositi di C3.

6                                                                    Fig 1A. IgA nephropathy with minimal increase in mesangial matrix and cells (normal is less than or equal to 3 cells/mesangial area). The diagnosis must rely on additional immunofluorescence and electron microscopic studies ([A] periodic acid-Schiff, original magnification x200; [B] Jones' silver stain, original magnification x400). View Figure 1B.

7                                                                    Fig 2. Moderate diffuse mesangial expansion with increased matrix and cellularity in IgA nephropathy (Jones' silver stain, original magnification x100).

8                                                                                                                                       Fig 3A. IgA nephropathy with moderate mesangial expansion with increased matrix and cells ([A] periodic acid-Schiff; [B] Jones' silver stain; original magnification for each x200).

9                                                                                                                                       Fig 5A. IgA nephropathy may have superimposed segmental sclerosis in addition to variable mesangial increase. (A) A small peripheral sclerotic lesion with adhesion is present; (B) more advanced segmental sclerosis is shown ([A] Jones' silver stain; [B] periodic acid-Schiff; original magnification for each x200).

10                                                                    Fig 6. The diagnosis of IgA nephropathy rests on the finding of dominant or codominant IgA mesangial deposits, as shown here. Staining may also be present for IgG and IgM, but not in greater intensity than for IgA. C3 is also often present in the mesangial areas, usually equal to or less than IgA staining (anti-IgA immunofluorescence, original magnification x200).

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QUADRO CLINICO E LABORATORISTICO - Nel 50% degli adulti con diagnosi bioptica, e in percentuali ancora maggiori nei bambini, l'esordio clinico della gn di Berger è con una macroematuria, talora accompagnata da malessere, mialgie, artralgie e dolori addominali. La macroematuria può essere isolata; è spesso recidivante; può essere contemporanea o seguire a distanza di uno o pochi giorni una flogosi delle vie aeree superiori, un episodio gastroenteritico o cistopielitico, un'infezione batterica o virale di altro tipo, una vaccinazione o uno sforzo fisico intenso. Nelle prime casistiche studiate, la macroematuria recidivante era così frequente da essere considerata caratteristica; è stato tuttavia successivamente riconosciuto che una microematuria, isolata o associata a una proteinuria modesta (<1 g/24 ore) è la presentazione più frequente di questa mlattia. Non sono rari anche periodi di scarsa attività urinaria, con proteinuria in traccia e una microematuria molto modesta, e in queste circostanze la diagnosi può essere molto difficile. Una sindrome nefrosica è descritta nel 10-20% dei casi biopsiati. Al primo accertamento, la funzione renale è in genere ancora normale, e un terzo dei casi ha un'ipertensione arteriosa. Un andamento rapidamente progressivo non è eccezionale. Le frazioni del complemento C3 e C4 sono normali. In circa il 50% dei pazienti le IgA sieriche sono aumentate.

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DIAGNOSI - E', per definizione, bioptica. EVOLUZIONE E PROGNOSI - - Il 25-50% dei casi con anomalie urinarie persistenti sviluppa un'uremia entro 20 anni dall'esordio clinico. A dieci anni la sopravvivenza renale attuariale è di circa l’ %. Nel 5-10% dei casi l'evoluzione si conclude in meno di 5 anni. Sono segni prognostici sfavorevoli una proteinuria intensa (> 2 g/die), un cattivo controllo dell'ipertensione arteriosa, l'estensione della sclerosi glomerulare e delle lesioni interstiziali e la riduzione dei valori di clearance al momento della biopsia. Una remissione persistente delle alterazioni urinarie è riportata nel 7-15% dei pazienti

13 INDIRIZZI DI TERAPIA DELLA GN DI BERGER - A lungo si è ritenuto che il solo trattamento utile fosse quello sintomatico. Peraltro, in casi con proteinuria > 1g/24 ore, è stato dimostrato un effetto positivo sulla "sopravvivenza renale" di una terapia steroidea; nelle forme rapidamente progressive può essere utile una terapia aggressiva, con steroidi e immunodepressori. L'impiego di ACE inibitori e di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, eventualmente associati, può ridurre la proteinuria e rallentare l’evoluzione della malattia, con un effetto sinergico a quello degli steroidi. Il controllo dell’ipertensione arteriosa, farmacologico e con dieta iposodica, deve essere molto attento (valori target:< 130/80 mm Hg). E’ stato proposto l'impiego di fish oil, ma le conclusioni sono contrastanti. E' stata prospettata una possibile utilità da parte di inibitori della HMG-CoA reduttasi. In presenza di un'insufficienza renale moderata (grado 3 delle linee guida K - DOQI) dovrebbe essere sistematicamente prescritta una dieta iposodica, a contenuto proteico controllato.