FAC SIMILE CORSO DI BIOLOGIA APPLICATA A.A. 2009/2010 TITOLO DEL SEMINARIO__________________________________________ _________ DOCENTE____________________________________________.

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1 FAC SIMILE CORSO DI BIOLOGIA APPLICATA A.A. 2009/2010 TITOLO DEL SEMINARIO__________________________________________ _________ DOCENTE____________________________________________ _____________________ NOME, COGNOME E MATRICOLA DELLO STUDENTE__________________________ _____________________________________________________ ______________________ SCHEMA DELL ELABORATO: Carattere, Times New Roman 12; interlinea 1,5; lunghezza massima 800 parole. INTRODUZIONE, BASE DI PARTENZA SCIENTIFICA OBIETTIVI DEL LAVORO SPERIMENTALE RISULTATI CONCLUSIONI RISPOSTA AD UNA DOMANDA SPECIFICA FATTA IN AULA DAL DOCENTE (lunghezza compresa nelle 800 parole) FARE UNA DOMANDA AL DOCENTE (lunghezza compresa nelle 800 parole)

2 CRITERI GENERALI ADOTTATI PER LA VALUTAZIONE DEI COMPITI BUONO: 1) testo equilibrato nei contenuti e scorrevole alla lettura (scritto in modo chiaro e sintetico con concetti bene organizzati) 2) descritto (più o meno bene) almeno un esperimento. SUFFICIENTE: risponde solo a uno dei due requisiti, oppure solo parzialmente a entrambi i requisiti INSUFFICIENTE: non risponde a nessuno dei requisiti 1 e 2 eccede platealmente i limiti richiesti fuori tema (scopiazzato da oscuri siti internet ??) contiene baggianate di varia natura

3 CARATTERISTICHE VALUTATE POSITIVAMENTE -logica, semplicità, chiarezza espositiva -corrispondenza del contenuto a quanto trattato nel seminario -capacità di descrivere un esperimento CARATTERISTICHE VALUTATE NEGATIVAMENTE -contenuto non corrispondente a quanto trattato nel seminario -esposizione confusa, non strutturata -mancanza di capacità di sintesi (eccessiva lunghezza elaborato) -incapacità di esprimersi correttamente in italiano (grammatica, punteggiatura, sintassi) -non aver descritto neanche un esperimento

4 Il premio Nobel 2009 per la medicina è andato a Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider e Jack W. Szostak, tre ricercatori statunitensi Il modo in cui i cromosomi sono protetti dai telomeri e l'azione della telomerasi, è questa la scoperta del 1985 che li ha portati al premio Nobel. Premio Nobel 2009 per la medicina agli scopritori dei telomeri ELIZABETH H. BLACKBURN, CAROL W. GREIDER E JACK W. SZOSTAK NEL 1985 ALL'UNIVERSIT À DI BERKLEY HANNO SCOPERTO COME LA TELOMERASI È IMPLICATA NEI PROCESSI D'INVECCHIAMENTO CELLULARE

5 I telomeri sono delle strutture formate da DNA e proteine presenti alle estremità dei cromosomi lineari costituiti da ripetizioni in tandem della sequenza TTAGGG

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7 t-loop d-loop Sono caratterizzati da un filamento 3'-protrudente che si ripiega allindietro ed invade la regione a doppia elica dei telomeri formando quello che viene chiamato T-loop. (T-loop) protegge le estremita cromosomiche da nucleasi e da attività cellulari che possono essere dannose per la sua integrità, come dallattacco di proteine coinvolte nella riparazione. d-loop

8 La stabilità del T-LOOP è determinata Dalla LUNGHEZZA DELLE SEQUENZE TELOMERICHE Da: de Lange T. Protection of mammalian telomeres Oncogene. 2002, 21:532-40.

9 Dalle PROTEINE TELOMERICHE Dalle PROTEINE DELLA RIPARAZIONE presenti al telomero

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11 THE END REPLICATION PROBLEM

12 Telomerasi La telomerasi, la trascrittasi inversa che aggiunge ripetizioni TTAGGG alle sequenze telomeriche, è il maggior regolatore della lunghezza telomerica nelle cellule di mammifero (collins & mitchell 2002). Consiste di due componenti principali: (Chan srwl & Blackburn eh telomeres and telomerase. Phil. Trans. R. Lond. B 359, 109-21 2004). (Greider, C. W. & Blackburn, E. H. 1989 A telomeric sequence in the RNA of Tetrahymena telomerase required for telomere repeat synthesis. Nature 337, 331–337.) Il 90% dei tumori presentano attivazione della telomerasi Nelluomo lattività telomerasica è stata riscontrata nelle cellule della linea germinale ed in cellule embrionali ma non nella maggior parte dei tessuti adulti TERT (Telomerase Reverse Transcriptase) - una subunità con attività di trascrittasi inversa conosciuta come trascrittasi inversa telomerasica TERC (Telomerase RNA component) - una molecola di RNA conosciuta come il componente ad RNA della telomerasi che serve da copia per la sintesi di nuove ripetizioni telomeriche.

13 LA TELOMERASI La telomerasi permette di risolvere il problema della replicazione delle estremit à cromosomiche aggiungendo ripetizioni telomeriche ad ogni ciclo di sintesi del DNA

14 STABILITA TELOMERICA = STABILITA CROMOSOMICA

15 TELOMERI E SENESCENZA

16 TELOMERI E TUMORE E stato dimostrato che la telomerasi è espressa nella grande maggioranza dei tumori. Quindi lo sblocco della telomerasi non è sufficiente, ma sembra essere necessaria per lo sviluppo e la proliferazione del tumore.

17 APOPTOSI E TELOMERI: APOPTOSI E TELOMERI: E noto che laccorciamento telomerico può indurre apoptosi. Dati in letteratura dimostrano come alterazioni della struttura telomerica possano essere responsabili di riarrangiamenti cromosomici e dell'attivazione di checkpoints del danno con conseguente difetto nella proliferazione cellulare e aumento dell'apoptosi (de Lange, 2002). La perdita per apoptosi di cellule progenitrici in risposta a stimoli responsabili dellaccorciamento telomerico è stato chiaramente dimostrato in modelli animali (Wong et al., 2003).

18 I telomeri agiscono come sentinelle del danno genomico impedendo la proliferazione delle cellule aberrate Da: von Zglinicki T. Oxidative stress shortens telomeres.Trends Biochem Sci. 2002 Jul;27(7):339-44. von Zglinicki T.

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20 STRESS OSSIDATIVO Da: von Zglinicki T. Oxidative stress shortens telomeres.Trends Biochem Sci. 2002 Jul;27(7):339-44. von Zglinicki T. Rosso: basso stress ossidativo Blu: alto stress ossidativo Verde:culture standard

21 a)Senescenza replicativa b)Il cambiamento di condizioni ambientali può favorire laccorciamento telomerico c)Laccorciamento telomerico varia in base allequilibrio tra stress ossidativo e difese antiossidanti Da: von Zglinicki T. Oxidative stress shortens telomeres.Trends Biochem Sci. 2002 Jul;27(7):339-44. von Zglinicki T.

22 Q-FISH: Q-FISH: quantificazione delle lunghezze telomeriche con il programma ISIS - Metasystem GmbH - T/C = Fluorescenza telomero Fluorescenza centromero del cromosoma 2

23 Johanne M. Murray & Antony M. Carr. Nature Reviews Molecular Cell Biology 9, 177-182 2008. La telomerasi è attiva nella maggior parte dei tumori, e questo conferisce alle cellule tumorali una capacità proliferativa illimitata Nelle cellule tumorali telomerasi- negative, l homologous recombination (HR) è usato per incrementare le lunghezze telomeriche attraverso l Alternative Lengthening of Telomeres (ALT) pathway. In particolare, nelle cellule ALT, i telomeri si associano con la promyelocytic leukaemia protein (PML) formando gli ALT associated Promyelocytic leukaemia bodies (APBs). Alternative Lengthening of Telomeres (ALT)

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27 X rays 6 h, 4Gy X rays 24 h, 4Gy Cntr High-LET protons 24 h, 4Gy PML TelomeresCombined High-LET protons 6 h, 4Gy * * A) B) C)

28 Fibroblasti umani primari HFFF2 0 5 10 15 20 25 30 35 40 040404 Doses (Gy) Telomere length (T/C%) X-rays 3 MeV protons 1 day 4 days 15 days

29 Low LET radiations DNA DAMAGE Telomere lenghtening Immediate activation of telomerase or ALT mechanisms High LET radiations Telomere lenghtening Delayed activation of telomerase or ALT mechanisms More complex DNA DAMAGE Telomere shortening